Tarmmikrobiotas rolle i aldring og aldring relaterede neurodegenerative lidelser: Indsigt fra Drosophila Model Del 1

Abstrakt:

Aldring er karakteriseret ved en tidsafhængig svækkelse af fysiologisk funktion og øget modtagelighed for død. Det er den største risikofaktor for neurodegeneration.

Efterhånden som mennesker bliver ældre, falder deres organer og systemfunktion gradvist. Denne ældningsproces er uundgåelig og vil vise tydelige karakteristika fysisk og mentalt. Blandt dem er hukommelsen også påvirket.

Det er et naturligt fænomen, at hukommelsen gradvist aftager, efterhånden som mennesker bliver ældre. Denne hukommelsesnedgang kan have en vis indvirkning på dagligdagen, såsom at glemme nogle ting og være ude af stand til at huske ny information, men det betyder ikke, at alle ældre vil for alvor påvirke deres dagligdag. Blandt ældre afhænger graden og hastigheden af ​​hukommelsesfald i høj grad af deres livsstil og personlige vaner. For eksempel om de træner regelmæssigt, og om de har et fast arbejds- og hvileskema. Disse faktorer vil have en enorm indflydelse på hukommelsen. Derfor bør vi bevare en optimistisk holdning og forsøge at opretholde gode levevaner og regelmæssig arbejds- og hvileplan hver dag.

Samtidig kan ældre også forbedre deres hukommelse gennem forskellige metoder. Tag for eksempel en tur ofte, lav lidt motion og sportsaktiviteter osv. Disse aktiviteter kan stimulere blodcirkulationen, øge kroppens iltforsyning og forbedre hjernens ydeevne og hukommelse. Derudover kan du berige dit liv ved at læse mere, lytte til musik, rejse osv. og fremme hjernetænkning og fleksibilitet.

Der er mange raske ældre mennesker omkring os. Selvom deres hukommelse er faldet, kan de stadig se livet positivt og optimistisk i øjnene, deltage aktivt i forskellige aktiviteter og nyde den glæde og lykke, deres høje år har medført. Hukommelsestab betyder ikke degeneration af menneskers åndelige liv og fysiske sundhed. Tværtimod kan det inspirere folk til bedre at værne om hvert eneste øjeblik af livet. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen. Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer, som er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelig næring og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at øge hukommelsen

Neurodegenerative lidelser, herunder Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD), er hovedårsagerne til demens i den ældre befolkning. Tarmmikrobiota er et fællesskab af mikroorganismer koloniseret i mave-tarmkanalen (GI).

Ændringen af ​​tarmmikrobiota har vist sig at være forbundet med aldring og aldringsrelateret neurodegeneration. Drosophila er et kraftfuldt værktøj til at studere mikrobiota-medierede fysiologiske og patologiske funktioner.

Her opsummerer vi de seneste fremskridt ved hjælp af Drosophila som modelorganismer for at afklare de molekylære mekanismer og udvikle en terapeutisk metode, der målretter mikrobiota i aldring og aldringsrelaterede neurodegenerative lidelser.

Nøgleord: aldring; neurodegeneration; Drosophila; mikrobiota; Alzheimers sygdom; Parkinsons sygdom.

1. Introduktion

Aldring er karakteriseret ved en tidsafhængig svækkelse af fysiologisk funktion og øget modtagelighed for døden [1]. Det er den største risikofaktor for en overflod af menneskelige sygdomme, herunder cancer, metabolisk syndrom, kardiovaskulære lidelser og neurodegeneration.

Neurodegenerative lidelser, herunder Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD), er hovedårsagerne til demens hos ældre [2]. Gutmicrobiota er et fællesskab af mikroorganismer koloniseret i mave-tarmkanalen (GI), herunder bakterier, vira, protozoer og svampe [3]. Tarmmikrobiotaen bidrager til udvikling, metabolisk homeostase og fysiologi [4].

Dysbiose er defineret som en ubalance mellem mikrobielle samfund i mave-tarmkanalen og er forbundet med aldring og aldringsrelateret neurodegeneration [5]. Med en kort levetid og let genetisk manipulation er Drosophila anerkendt som et stærkt værktøj til at afklare de molekylære mekanismer for udvikling og sygdomme .

Mange pattedyrssygdomme, herunder hjertet og nyrerne, har tilsvarende dele i Drosophila, som er absentin C. elegans, en anden meget brugt modelorganisme i aldringsforskning.

Det har vist sig, at to tredjedele af menneskelige sygdomsassocierede gener og alle større signalveje er bevaret i Drosophila [6]. Insulin/IGF-1-lignende signalering og mekanistisk Target of Rapamycin(mTOR)-signalering, nøgleveje, der kontrollerer Drosophilas levetid, har vist sig at mediere ældningsprocessen hos pattedyr [7].

Drosophila mikrobielle samfund er sammensat af 5-20 forskellige mikrobielle arter, herunder Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus og Leuconostoc, som er meget mindre komplekse end pattedyr [8].

Desuden er bakteriefri (GF) eller gnotobiotisk Drosophila meget lettere at opnå og dyrke i store mængder. Resultater fra Drosophila undersøgelser af mikrobiota-vært interaktion har potentiale til at omsætte til pattedyr. For eksempel fremmer tarmmikrobiota ungvækst konservativt hos Drosophila og mus [9,10].

Monokoloniserede GF-fluer og mus med Lactobacillus plantarumWJL rekapitulerer de gavnlige virkninger af mikrobiota på postnatal vækst [10]. Disse fordele gør Drosophila til en ideel modelorganisme til at studere mikrobiota-medierede fysiologiske funktioner i aldring og molekylærpatologi af neurodegenerative lidelser.

2. Mikrobiota i aldrende Drosophila

2.1. Mikrobiota i menneskelig aldring

De mikrobielle organismer koloniserer i mave-tarmkanalen efter fødslen, og Bifidobacterium-slægten er dominerende for spædbørn [11]. Mangfoldigheden øges efter det første år. Den voksne mikrobiota er domineret af Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria og Actinobacteria [12].

Aldring reducerer biodiversiteten af ​​menneskets tarmmikrobiota og overfloden af ​​Bifidobakterier, Lactobacilli og kortkædede frie fedtsyrer (SCFA'er), såsom Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. og Ruminococcus spp. [13].

Undersøgelser udført i Kina og Italien hver for sig rapporterer, at mikrobiel samfundsrigdom bidrager til lang levetid [14,15].

Den fælles ændring af mikrobiota med aldring kan findes i Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia_Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae og Erysipelotrichaceae.

En undersøgelse af tre uafhængige kohorter omfattende over 9000 individer viser, at udtømningen af ​​kerneslægter, primært Bacteroides, er gavnlig for sund aldring [16].

Tarmmikrobiotaen hos langlevende mennesker (i alderen over 90 år) er også blevet undersøgt. Ved metagenomisk sekventering af afføringsprøver har raske langlevende mennesker en højere overflod af Bacteroidetes og flere funktionelle metaboliske veje [17].

I modsætning hertil indeholder den usunde langlevende gruppe en højere overflod af Streptococcus og mere funktionelle veje til bionedbrydning af xenobiotika. Disse rapporter fra menneskelige undersøgelser er ikke særlig konsistente på grund af forskelle i race, livsstil og kost. Det kræver yderligere undersøgelser ved hjælp af forskellige modelorganismer for at afklare mikrobiotas rolle i aldring.

2.2. Ændring af mikrobiota i Drosophila-aldring

Proteobakterier (Acetobacter og Komagataeibacter) og Firmicutes (Lactobacillus og Leuconostoc) udgør hovedparten af ​​tarmmikrobiotaen i Drosophila [18].

Den mavelignende kobbercelleregion (CCR) i den midterste mellemtarm styrer fordelingen og sammensætningen af ​​mikrobiota [19]. De mikrobielle arters overflod og rigdom stiger dramatisk med alderen.

Acetobacter persici og Lactobacillus brevis er dominerende arter hos unge fluer, mens Acetobacter malorum og Lactobacillus plantarum er dominerende hos gamle Drosophila [20]. Axeniske fluer kunne opnås ved embryoblegning og dyrkning på steril mad.

Anden og tredje generation af akseniske fluer lever meget længere end dem, der opdrættes konventionelt. Denne observation gengives i antibiotikabehandlede konventionelt dyrkede fluer.

Yderligere eksperimenter viser, at øget mikrobiel overflod er en stærkere bestemmende faktor for værtens levetid end mikrobiel sammensætning [20,21]. Når bakteriefri (GF) voksen Drosophila blev podet med en cocktail af bakteriearter, herunder Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis sp. ., og Leuconostoc pseudomesenteroides, ændrer aldring tarmmikrobiotasammensætningen som angivet ved -Diversity og PCoA assay [22].

Absolut kvantificering af det totale bakteriecelleantal ved qPCR viser, at bakteriemængden stiger med alderen. Kostrestriktioner (DR) i voksenalderen har en evolutionær konserveret anti-aldringseffekt [23].

Når Drosophila udsættes for et regime med 2-dagspisning og 5-dagsfaste i en måned, øges Drosophilas levetid betydeligt. Bakteriebelastningen falder, og tarmbarrierefunktionen forbedres på dag 40 efter intermitterende fastebehandling.

Virkningerne af mikrobielle organismer på Drosophila-aldring er ikke særlig konsekvente, hvilket kan forklares af flere årsager. Tidspunktet for Drosophila at blive koloniseret med mikrobielle organismer er vigtigt for deres virkninger på levetiden.

Der er en levetidsforøgende effekt for bakterier, når de afgives til axenic Drosophila i løbet af den første uge af voksenlivet [24]. Kontakt med bakterier senere i livet reducerer dog overlevelsestiden betydeligt [24].

Ernæringsmiljøet bør også overvejes, når man analyserer mikrobiotas rolle i aldring. Levetiden for Drosophila kan enten forlænges eller forkortes af mikrober, når de dyrkes under fejlernærede (lav gær) diæter eller rig (høj gær) diæt [25].

Axenic Drosophila kan opnås enten ved ægblegning eller antibiotisk behandling, hvilket kan forårsage toksiske virkninger og påvirke levetiden. Lee et al. rapporterer, at levetiden for akseniske fluer opnået ved den natriumhypochlorit-baserede blegemetode er meget kortere end konventionelt opdrættede fluer [20].

Dog lever 2. og 3. generation af øksefluer efter 1. generations blegning meget længere end konventionelt opdrættede fluer.

De skadelige virkninger kunne også observeres i antibiotika-behandlet axenic Drosophila. Den fortyndede antibiotikacocktail uden toksiske virkninger på axenisk Drosophila forlænger levetiden for konventionelt opdrættede fluer [20].

2.3. Mekanismer af mikrobiota i Drosophila aldring

Genontologi (GO) analyse identificerer ældningsrelaterede hovedkategorier af genekspression hos fluer er immunitet, lugt/fornemmelse, stressrespons, rytmisk adfærd og stofskifte.

Ændringen af ​​70 % af aldringsinducerede gener, især for stress-resistens (Hsp70, Hsp26 og Hsp27) og aktivering af medfødt immunitet (CecC, DptB og AttA), forsvinder i axenisk Drosophila dyrket på medier med antibiotika til multi- generationer [21]. Følgelig viser akseniske fluer mere modstandsdygtighed over for oxidativt stress, sult og udfordring over for Drosophila patogen Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

I modsætning hertil er processerne med rytmisk adfærd, kitin-baseret neglebåndsudvikling og sanseopfattelse af lugt stadig beriget i ældede, akseniske opvoksede fluer.

Ud over Toll-signalvejen reguleres Drosophila-immunresponset af immundefekt- (IMD)-vejen, som styrer ekspressionen af ​​adskillige antimikrobielle peptider (AMP'er). Aldring øger ekspressionen af ​​flere AMP'er, såsom diptericin, drosocin og attacin A, i Drosophila-tarmen og hele kroppen. Disse effekter kunne afskaffes ved at tilføje tilbage af A.

aceticat voksenlivet, hvilket tyder på, at mikrobiomændringer kunne drive IMD-hyperaktivering under aldring. Metaboliske veje, der deltager i ældningsprocessen, viser sig også at være påvirket af tarmmikrobiota.

Allantoin, et slutprodukt af purinmetabolisme, øges under aldring. Acetobacter persici i Drosophila-tarmen kunne aktivere IMD-vejen i renaltubuli og fremme allantoinproduktionen [26].

Metagenom-wide association (MGWA) identificerer cystein- og methioninmetabolisme, der bidrager til lang levetid i Drosophila [27]. Fluer inokuleret med Acetobacter labarum ektopisk udtrykkende cystathionin beta-syntase (CBS), som driver flux gennem transsulfuration og begrænser methioninindholdet, viser forbedret levetid.

Sammenlignet med levetid er helbredsspændvidden det tidsrum, et individ forbliver sundt uden neurodegeneration og andre aldringsrelaterede lidelser. Mikrobiota-afledte indoler udvider sundhedsspændvidden for forskellige organismer [28].

Bakteriefri Drosophila opvokset med K12 E. coli har forbedret levetiden, klatreevnen og modstandsdygtigheden over for varmestress, som er afskaffet efter mutationen af ​​indolsyntese essentiel gen tryptophanase (tnaA).

Arylcarbonhydridreceptoren (AHR) er den direkte receptor for indoler. K12 E. coli kunne ikke forbedre sundhedsspændet i AHR-mutante fluer, hvilket indikerer den kritiske rolle, AHR spiller i den molekylære mekanisme for indol i sund aldring.

Disse resultater fra Drosophila er bevaret i C. elegans og mus, hvilket yderligere beviser, at Drosophila er et stærkt værktøj i forskningen af ​​mikrobiota i aldring. Tarmen er den første barriere for mikrobiota, og deres tovejsinteraktion bidrager til aldringsprocessen. Ændring i mikrobiotaen aktiverer immungener og præcedesintestinal barrieredysfunktion hos ældre Drosophila [29].

Efter forstyrrelse af tarmbarrieren ændres mikrobiotasammensætningen dramatisk og inducerer systemisk immunaktivering. Laktat, produceret af L. plantarum i tarmmikrobiotaen, kunne oxideres til pyruvat og frigive NADH i enterocytten. NADPH oxidase Nox anvender NADH til at producere ROS og fremmer spredning af intestinale stamceller (ISC'er).

Efterfølgende tarmhyperplasi vil forkorte levetiden for gamle fluer. Værts immundysfunktion kan også føre til dysbiose, der igen fremmer aldring. Konstitutiv aktivering af tarmens immunsystem ved mutation af Pdm1/nubbin (nub), en POU transkriptionel regulator, øgede overfloden af ​​bakterier og rigdommen af ​​mikrobiotasammensætning [30].

De levetidsforkortende virkninger af nubmutation blev afskaffet efter antibiotikabehandling. Peptidoglycan-genkendelsesproteiner (PGRP'er) er medfødte immunitetsmolekyler, der er konserveret fra insekter til pattedyr.

Mutation af PGRP i Drosophila fører til overvækst af Lactobacillus plantarum og mælkesyreproduktion, som fremmer Nox-medieret ROS-produktion, tarmskade, intestinal stamcelleproliferation og dysplasi [29].

Aktivering af JAK/Stat-signalering i tarmen inducerer aldersrelateret metaplasi, kommensal dysbiose og tarmfunktionsnedgang, hvilket i sidste ende reducerer Drosophilas levetid [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com