Tarmmikrobiotas rolle i aldring og aldring relaterede neurodegenerative lidelser: Indsigt fra Drosophila Model Del 2
Aug 23, 2024
Den epigenetiske mekanisme bidrager også til mikrobiotas rolle i aldring [31]. Epigenetiske modifikationer indeholder DNA-methylering, histonmodifikation (acetylering og methylering) og ikke-kodende RNA'er.
I de senere år har flere og flere undersøgelser vist, at der er en tæt sammenhæng mellem epigenetiske mekanismer og hukommelse.
Epigenetiske mekanismer refererer til den genetiske mekanisme, hvorved genernes ekspressionstilstand overføres til afkomsceller gennem kemiske markører, såsom methylering og histonmodifikation, uden at ændre selve DNA-sekvensen. Studiet af epigenetiske mekanismer har lagt grundlaget for forståelsen af mange menneskelige sygdomme og forskellige adfærdsmanifestationer, hvoraf en er hukommelsen.
Hukommelse er en af de uundværlige evner i vores daglige liv, som vi opnår gennem læring og erfaringsopbygning. Hukommelsen om mennesker og dyr kan påvirkes af epigenetiske mekanismer. For eksempel involverer læring, hukommelse, association, følelsesmæssig respons og andre kognitive processer mange forskellige typer af kemiske modifikationsprocesser.
Epigenetiske mekanismer kan ændre neural aktivitet mellem hjerneregioner ved at regulere gentranskriptionsaktivitet og derved påvirke hukommelsesdannelse og lagring. Undersøgelser har vist, at nogle methylerings- og histonmodifikationsenzymer kan regulere ekspressionen af hukommelse og læringsrelaterede gener. Derfor vil dybdegående forskning i epigenetiske mekanismer hjælpe os med bedre at forstå dannelsen og bevarelsen af hukommelse.
Derudover forbedres den synaptiske forbindelse mellem neuroner betydeligt under processen med hukommelsesdannelse og -bevaring. Epigenetiske mekanismer kan fremme generering og stabilisering af hukommelsessynapser ved at regulere synaptisk funktion. Den lokale methyleringstilstand af neuroner kan også have en dyb indvirkning på det indre miljø, indlæring og udvikling af tidlige arter.
Sammenfattende spiller epigenetiske mekanismer en afgørende rolle i reguleringen af hukommelsesdannelse og -bevaring, hvilket vil bidrage til at give nye muligheder for behandling af hukommelsessygdomme og bedre fremme vores hukommelse for at opnå større potentiale. Det kan ses, at vi skal forbedre vores hukommelse, og Cistanche deserticola kan forbedre vores hukommelse markant, fordi Cistanche deserticola er en traditionel kinesisk medicin med mange unikke effekter, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Virkningen af Cistanche deserticola kommer fra de forskellige aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglykosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på mange måder.
Klik på kend 10 måder at forbedre hukommelsen på
Histon demethylase KDM5 er ansvarlig for histon H3K4me3 demethylering og regulerer genekspression af transkriptionelt aktive gener [32]. Helkrops- eller tarmspecifik afbrydelse af KDM5 beskadiger den intestinale epitelbarriere og reducerer antallet af arter i tarmmikrobiotaen.
KDM5-mutantfluer demonstrerer en meget kortere levetid [33]. KDM5-mutation i Drosophila øger niveauet af proteobakterier og reducerer niveauet af Firmicutes.
På ordreniveau er Sphingomonadales, Enterobacteriales og Xanthomonadales dominerende, mens Lactobacillales, Bacteroidales og Bifidobacteriales er mindre udbredte i KDM5 mutantfluer.
Antibiotisk behandling forstærker, mens probiotisk behandling med L. plantarum L168 redder disse fænotyper. RNA-sekventering afslører en kritisk rolle for KDM5 i aktiveringen af IMD-vejen og produktionen af downstream-faktorer, herunder diptericin A (DptA), attacin-B (AttB) og RE-isoformen af peptidoglycan-genkendelsesprotein LC (PGRP-LC-RE) [ 32].
Disse undersøgelser viser, at mikrobiota kan reguleres og arbejde sammen med epigenetiske mekanismer i ældningsprocessen.
2.4. Antialdringsterapi rettet mod mikrobiota i Drosophila
Parallelt med forskningen i molekylære mekanismer for mikrobiota i aldring, er forskere dedikeret til at identificere antialdringslægemidler rettet mod mikrobiota ved hjælp af Drosophila-modellen (tabel 1).
Carrageenanoligosaccharid (CAO), afledt af marine røde alger, forbedrede effektivt levetiden, bevægeligheden og frugtbarheden ved at øge mangfoldigheden af tarmmikrobiota og overfloden af Commensalibacter i Drosophila-han [34].
Agar oligosaccharid (AOS) er et marint præbiotikum, der fremmer levetid og sundhed. I Drosophilamodellen aktiverer AOS ikke kun tarmimmunrelaterede IMD-baner signifikant, men øger også levetiden og modstanden mod oxidativt stress [35].
AOS reducerer markant mangfoldigheden af mikrobiota i ældre Drosophila. Blandt de dominerende mikrober i tarmen stiger forekomsten af Gluconobacter fra 28,99% til 69,18%, mens Lactobacillus og Acetobacter er meget lavere.
Vandige furbelow-ekstrakter (brune alger, Saccorhiza polyschides) kan også øge artsrigdommen af mikrobiota og forlænge levetiden, især fedtfattige og tørkefoder [36].
Glucomannanhydrolysater (GMH) stammer fra roden af Amorphophallus konjac-planten. Det har vist sig, at GMH forlænger levetiden og øger overfloden snarere end diversiteten af Drosophila tarmmikrobiota [37].
Inulin er forgængelige kostfibre indeholdt i frugter, grøntsager og urter. Inulin forlænger kun levetiden hos hanfluer ved at påvirke tarmmikrobiotaen. Lactobacillaceae er dominantin hanfluer på standard diæt, mens Streptococccaceae er beriget hos hanner fodret medinulin [38].
Ud over saccharider er ursolsyre (UA), en naturlig triterpenoid, gavnlig for klatreevnen og levetiden hos mænd i Drosophila [39]. UA påvirkede bakteriesammensætningen og populationsfordelingen af mikrobiota. Actinobakterier er phyla, der viser signifikante forskelle i overflod efter UA-tilskud.
Forbedret levetid og bevægelse afskaffes, når Drosophila opdrættes under axeniske tilstande, hvilket bekræfter, at antialdringseffekterne af UA afhænger af tarmmikrobiota. De samme observationer findes også for lithocholsyre (LCA), den sekundære galdesyre, der genereres af tarmmikrobiota fra primære galdesyrer. Antibiotika hæmmer dets gavnlige virkninger på forlængelse af levetiden [40].
"Det, der ikke slår dig ihjel, gør dig stærkere." Lave doser af oxidationsbehandling på larvestadiet, herunder tert-butylhydroperoxid (tBH) og paraquat, øger Drosophilas levetid [41]. Mekanismeundersøgelse afslører, at de mindsker A.
eddikesyre, Komagataeibacterhaptics og Acetobacteraceae frem for Lactobacillus-arter i tarmen. G418, et antibiotikum, der retter sig mod A. aceti og beriger L. plantarum, fremmer også lang levetid.
De gavnlige virkninger kan overføres yderligere til næste generation. Yderligere forsøg viser, at A. eddikesyre aktiverer IMD-vejen og tarmdysfunktion under aldring, hvilket afskaffes ved tBDH-behandling.
Ud over kemisk behandling påvirker fysiske faktorer såsom synligt lys også. Behandling med 12 timers lys og 12 timers mørke med farvespecifik LED ved intensiteten 600 lx og 100 lx, grønt lys (550 ± 68 nm) i stedet for blåt lys (457 ± 30 nm) eller rødt lys (675 ± 75 nm) forlænger Drosophilas levetid [42].
Doxycyclin (DOX), et kemikalie, der hæmmer bakteriel belastning og mangfoldighed, afskaffede antialdringseffekterne af grønt lys. I fremtiden kan ikke-invasiv terapi baseret på fysisk stimulering udvikles fouragerings- og aldringsrelaterede lidelser.
Selvom forskningen i antialdringsintervention har udviklet sig hurtigt, skal det bemærkes, at adskillige undersøgelser kun viser ændring af diversitet og/eller overflod af mikrobiota parallelt med forlængelse af levetiden efter behandling [34-38].
Yderligere eksperimenter med brug af axenisk kultur, antibiotikabehandling og genindførelse af mikrobielle populationer bør udføres for at afklare, om antialdringseffekterne af disse terapeutiske metoder er afhængige af at målrette mikrobiota.
3. Tarmmikrobiota i Drosophila AD-model
3.1. Mikrobiota i menneskelig AD
Alzheimers sygdom (AD) er den mest udbredte årsag til demens i den ældre befolkning [43]. De patologiske træk ved AD inkluderer amyloid plak, hyperphosphorylering af tau-protein og neuronalt tab [44].
Tau er et mikrotubuli-associeret protein og kan være hyperphosphoryleret i AD-patienter, hvilket fører til dets aggregering i sammenfiltringer. Amyloid (A) er afledt af sekventiel behandling af APP af BACE og sekretaser.
Overproduktion eller utilstrækkelig clearance af A fører til dannelse af senil plak. Mutationer af APP og PS1/2 findes sædvanligvis i tidligt debuterende familiær Alzheimers sygdom (FAD). Men da de fleste AD-tilfælde er sporadiske og sent-debuterende, er ætiologien stadig uhåndgribelig.
Det er rapporteret, at 85% af demenspatienter har ændringer i tarmmikrobiota [45]. Diversiteten af tarmmikrobiota er reduceret signifikant hos AD-patienter [46].
Forekomsten af Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes og Bifidobacterium reduceres, mens belastningen af Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes stiger signifikant [46-49].
Blandt dem har EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus og Klebsiella pneumoni vist sig at være forbundet med inflammatoriske tilstande, mens Butyrivibrio og Eubacterium udøver anti-inflammationseffekter. Øget forekomst af Bacteroides er forbundet med mild kognitiv svækkelse (MCI) hos patienter [50] depatienter.
Adskillige Drosophila-modeller er blevet etableret for at klarlægge de underliggende mekanismer for AD, herunder elav-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP model, elav-Gal4; UASA 42 model og GMR-A 42 model, som letter forskningen i mikrobiotas bidrag til AD patogenese.
3.2. elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP Model
elav-Gal4-linjen udtrykker pan-neuronalt driverproteinet Gal4 under promotoren af elav-genet. Når de krydser med UAS-BACE/UAS-APP-linjen, flyver den resulterende F1 med genotypen leave-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP producerer A i hjernen og demonstrerer neurodegenerationsfænotyper.
Kefir er en naturlig probiotisk drik, der består af Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0.2%), Acetobacter fabarum (0.17%), Lactococcus lactis (0).{ {8}}04 %) og Rickettsiales (0,001 %) [51].
Kefir-behandlet AD som Drosophilade demonstrerer forbedret levetid og klatreevne sammenlignet med den vand- eller mælkebehandlede gruppe. Væske-væske opdeling adskiller Kefir-metabolitter i fire fraktioner med stigende polaritet: hexan (Hex), dichlormethan (DCM), ethylacetat (EtOAc) og n-butanol (But-OH).
Alle fraktionerne forbedrer klatreevnen og AD-lignende vakuolarlæsioner, mens EtOAc (0,5 mg/mL) og ButOH (0,5 mg/mL) fraktioner forlænger levetiden for AD-lignende Drosophila.
GC-MS-analyse identificerer 117 forbindelser, der deles af alle fraktioner, inklusive kortkædede fedtsyrer (SCFA'er), som er nedreguleret i AD Drosophil og mus. Den synbiotiske formulering kunne opnås ved en kombination af en probiotisk formulering (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) og Bifidobacteria longum spp.
infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) og med 0,5 % TFLA (polyphenol planteekstrakt fra det gastrointestinale tonic Triphala) pulver [52].
Synbiotisk behandling forbedrer neurodegeneration målt ved overlevelsesevne, motilitet, A-akkumulering og acetylcholinesterase (ACh) aktivitets flyvehoveder. Mekanismeundersøgelse afslører, at synbiotisk behandling nedsætter ekspressionen af Drosophila insulinlignende peptid (dip)2, dilp3 og INR og opregulerer nedstrøms transkriptionsfaktor dFOXO i insulinsignalering af ADfluer.
Opreguleringen af medfødt immunfaktor dual oxidase, IMD og IMD downstream-faktorer (cytokin-lignende immunmediator Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) afskaffes i AD-fluer ved synbiotisk fodring.
Synbiotisk behandling reducerer også niveauet af totale oxidanter og lipidperoxidation (LPO) og redder aktiviteten af ETC-komplekserne. De gavnlige virkninger af synbiotisk fodring afhænger af PPAR, som bevist af bisphenol A diglycidylether (BADGE), en PPAR-antagonistbehandling.
3.3. GMR-A 42 model
Når UAS-A 42-jomfruer krydses med glasmultimer reporter-Gal4 (GMR-Gal4)-hanner, vil afkommet vise en ru øje-fænotype som neurodegeneration. Det er meget udbredt i screeningsassays for AD-associerede mekanismer.
Øjenmisdannelse af GMR-A 42-fluer kunne vendes udbredt af Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 og Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), ledsaget af reduceret forekomst af Wolbachia og øget forekomst af Stenotrophomonas i [53micobroacta] og Acetmicobroacta] [53micobroacta] og Acet,5bio.
PICRUST-analyse, et værktøj til at konstruere forudsagte funktionelle metagenomer, viser, at Wolbachia er positivt korreleret med neurodegeneration, såsom Parkinsons, Huntingtons og Alzheimers sygdomme, mens Stenotrophomonas og Acetobacter har de modsatte virkninger.
For more information:1950477648nn@gmail.com
