Tarmmikrobiota og -metabolitters rolle i regulering af immunresponset ved lægemiddelinduceret enteritis

Abstrakt

Lægemiddelinduceret enteritis er en inflammatorisk sygdom, der ændrer tarmens morfologi og funktion som følge af medicinskader. Med stigningen i stofmisbrug i de senere år stiger forekomsten af ​​lægemiddelassocieret enteritis følgelig og bliver en vigtig sygdom, der påvirker patienternes helbred og livskvalitet. Derfor er det blevet aktuelle forskningsfokus at belyse patogenesen af ​​lægemiddelinduceret enteritis og finde omkostningseffektive diagnostiske og terapeutiske værktøjer. Tarmmikrobiotaen og metabolitterne regulerer immunresponset og spiller en nøglerolle i opretholdelsen af ​​homeostase i tarmen. Talrige undersøgelser har fundet ud af, at mange lægemidler kan inducere tarmfloraforstyrrelser, som er tæt forbundet med udviklingen af ​​lægemiddelinduceret enteritis. Derfor analyserer dette papir rollen af ​​tarmmikrobiota og metabolitter i reguleringen af ​​immunresponset og giver grundlæggende forskningsretning og kliniske referencestrategier for lægemiddelinduceret enteritis under hensyntagen til de eksisterende applikationer og perspektiver.

Fordele ved cistanche tubulosa-styrke immunsystemet

Nøgleord: lægemiddelinduceret enteritis, tarmmikrobiota, mikrobiotametabolitter, medfødt immunitet, erhvervet immunitet

Introduktion

Lægemiddelinduceret enteritis er en morfologisk og funktionel ændring af tarmen efter eksponering for en eller anden farmakologisk forbindelse (Hamdeh et al. 2021b), kliniske manifestationer omfatter diarré, opkastning, forstoppelse, vægttab, slimhindeblødning eller anæmi og i alvorlige tilfælde forsnævring , perforering, chok og endda død (Brechmann et al. 2019). Tidligere blev truslen fra lægemiddelinduceret enteritis mod befolkningens sundhed ofte overset, men den får gradvist udbredt opmærksomhed, efterhånden som forekomsten stiger. Forekomsten af ​​antibiotika-associeret diarré er blevet rapporteret til at være 23 % hos børn (Guo et al. 2019) og 25 % hos voksne (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) identificerede, at 33 % af nyretransplanterede patienter havde lægemiddelinduceret enteritis, hovedsageligt mycophenolatmofetil (MMF) colitis. Hyppigheden af ​​ruptur af tyndtarmens slimhinde var så høj som 51 % hos dem, der tog langvarige ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) (Hara et al. 2018). I betragtning af den stadig mere udbredte brug af medicin er lægemiddelinduceret enteritis blevet et væsentligt forskningsområde. Over for lægemiddelassocieret enterocolitis udgør den uspecifikke kliniske præsentation og identifikation af det forårsagende lægemiddel en udfordring at diagnosticere. På trods af bekvemmeligheden ved afbrydelsestests, når symptomerne fortsætter, kan klinikere forsøge at eksperimentere med upopulære og dyre værktøjer såsom markører for inflammation og permeabilitetstest (Grattagliano et al. 2018). Til terapi er der ulemper ved de eksisterende kortikosteroider, biologiske lægemidler og kirurgiske behandlinger (Chen et al. 2021). Dybdegående forskning i de patogene mekanismer af lægemiddel-associeret enterocolitis vil hjælpe med at udvikle mere økonomiske, sikre og effektive diagnostiske og terapeutiske strategier, som har gjort betydelige fremskridt i de seneste år. Undersøgelser har vist, at interaktionen mellem tarmflora og medicin spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​lægemiddelinduceret enteritis. Tarmmikrobiotaen opretholder intestinal homeostase gennem dynamiske interaktioner med værtens medfødte og adaptive immunsystem. Lægemidler kan dog inducere immundysregulering ved at ændre sammensætningen og funktionen af ​​tarmfloraen, hvilket igen forårsager tarmbetændelse og vævsskade (Grattagliano et al. 2018, Maseda og Ricciotti 2020). Derfor har dette papir til formål at diskutere mekanismen for tarmmikrobiotaregulering af tarmens immunrespons i lægemiddelinduceret enteritis og den relaterede anvendelse af forskningsfremskridt for at give teoretisk støtte til yderligere forskning.

Cristianche tubulosa-Behandle forstoppelse

Tarmmikrobiota modulerer tarmens immunrespons

Tarmmikrobiotaen består af ~100 billioner mikroorganismer, herunder bakterier, vira, svampe og protozoer, som primært fungerer i næringsstofmetabolisme, stofsyntese og biologiske barrierer (Di Tommaso et al. 2021) og lever i gensidigt gavnlig symbiose med deres værter i immun, metabolisk, endokrin og neurologisk henseende (Riccio og Rossano 2020). Tarmens immunsystem er hovedsageligt sammensat af tarmfloraen, specialiserede epitelceller, mesenteriske lymfeknuder, medfødte og adaptive immunceller og associerede metabolitter (Vancamelbeke og Vermeire 2017).

Rigelig forskningsbevis tyder på, at tarmmikrobiota spiller en afgørende rolle i regulering af tarmens immunsystem (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Tarmmikrobiota og metabolitter i medfødt immunitet

Kortkædede fedtsyrer (SCFA'er)

SCFA'er er de mest udbredte afledte metabolitter i tarmens lumen, som produceres ved anaerob fermentering af tarmmikrobiotaen, herunder acetat, propionat, butyrat osv. (Yoo et al. 2020). I medfødt immunitet hæmmer SCFA'er ekspressionen af ​​inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), tumornekrosefaktor- (TNF-) og interleukin-6 (IL-6) i makrofager ved at aktivere G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). På den anden side inducerer SCFA'er frigivelsen af ​​prostaglandin E2 og IL-10 fra monocytter og undertrykker monocyt kemotaktisk protein-1 (MCP-1) ekspression, som tilsammen modvirker den inflammatoriske respons (Parada Venegas et al. 2019). Zhang et al. (2016) fandt, at butyrat forstærkede IL-6 og TNF-promotoracetylering gennem den hæmmende effekt på histon-deacetylaser (HDAC'er), hvorved RNA-polymerase II-binding til promotoren reduceredes og cytokinsyntese i mastceller hæmmedes. På en GPR43-afhængig måde fremmer SCFA'er ekspressionen af ​​regenereret ø-afledt protein III (RegIII) og -defensiner i museintestinale epitelceller (IEC'er) via det mekanistiske mål for rapamycin (mTOR) og signaltransducer og aktivator af transkription 3 (STAT3) signalveje, hvilket begrænser bakteriel invasion og opretholder slimhindehomeostase (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) viste, at butyrat aktiverer STAT3 på en IL-10-receptorafhængig måde, hvilket igen nedregulerer ekspressionen af ​​tight junction-proteinet claudin2 (CLDN2) og reducerer epitelpermeabilitet. Ved direkte at hæmme prolylhydroxylasen domPh.D. (Ph.D.), SCFA'er fremmer stabil ekspression af hypoxi-inducerbar faktor -1 (HIF-1 IEC IEC'er, til regulering af gener såsom CLDN1 og mucin 2 (MUC2) for at forbedre tarmbarrierefunktionen ( Wang et al. 2021a). Derudover regulerer SCFA'er også transkriptionen af ​​mucin-gener i bægerceller for at fremme produktionen af ​​slimlaget (Rooks og Garrett 2016).

cistanche urt-Behandle forstoppelse

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Tryptofan metabolitter

Som en essentiel aminosyre kan tryptofan omdannes af tarmfloraen til metabolitter som tryptamin og indol, som igen deltager i reguleringen af ​​kroppens funktioner (Gasaly et al. 2021). Ved at aktivere arylcarbonhydridreceptoren (AhR) reducerer tryptophanmetabolitter ikke kun mRNA-niveauer af TNF- og IL-8 i IEC'er og øger overfloden af ​​tight junction-proteiner (Liang et al. 2018), men driver også sekretion af IL-22 af gruppe 3 medfødte lymfoide celler (ILC3s), som tilsammen opretholder intestinal homeostase (Shinde og McGaha 2018). Undersøgelsen af ​​Alexeev et al. (2018) viste også, at indolpropionsyre (IPA) udøver antiinflammatoriske virkninger gennem intestinal epitheIL-10L- 10-signalering på en AhR-afhængig måde. IPA fremmer også integriteten af ​​tarmbarrieren ved at aktivere pregnane X-receptoren (PXR), nedregulere intestinal epitelial TNF-ekspression og forbedre tætte forbindelser (Venkatesh et al. 2014). Sekundære galdesyrer (SBA) Galdesyrer (BA) produceres ud fra kolesterol i leveren og modificeres af tarmmikrobiotaen til at producere SBA, såsom deoxycholsyre (DCA) og lithocholsyre (LCA), som igen spiller nøgleroller i fysiologisk regulering (Kiriyama og Nochi 2021). SBA fremmer makrofagpolarisering fra M1 til M2 type ved at aktivere GPR131 og reducerer ekspressionen af ​​proinflammatoriske gener såsom gamma interferon (IFN-) og IL-1 (Biagioli et al. 2017). Derudover kan SBA reducere IL-6-ekspression i makrofager på en farnesoid X-receptor (FXR)-afhængig måde (Kiriyama og Nochi 2021). DCA og LCA opretholder epitelbarriereintegritet ved at aktivere FXR for at øge ekspressionen af ​​antimikrobielle peptider i IEC (Ding et al. 2015) (fig. 1).

Tarmmikrobiota og metabolitter i erhvervet immunitet

SCFA'er

Ved erhvervet immunitet kan butyrat opregulere forkhead box p3 (Foxp3) ekspression og fremme regulatorisk T (Tcellcells differentiering ved at øge histon H3 acetylering i T celler (Sugihara og Kamada 2021). Gennem den hæmmende effekt på HDAC'er øger SCFA'er transformerende vækstfaktor 1 markant. (TGF 1) ekspression i IEC'er ved specificitetsprotein 1 (SP1) transkriptionsfaktor på en GPR43-afhængig måde, hvilket fremmer akkumulering og differentiering af Treg-celler i tarmen (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFA'er inducerede også ekspressionen af ​​IL-10 og aldehyddehydrogenase 1a1 (Aldh1a1) i intestinale makrofager og dendritiske celler (DC'er) gennem GPR109a og fremmede derved differentieringen af ​​T-celler til Treg-celler og inhiberer Th17-celleudvikling (Singh et al. 2014). Desuden fremmer valerianesyre for Th17-celler ikke kun øget IL-10-sekretion ved at mediere forøgelsen af ​​glykolyse, men udøver også HDAC-hæmmende aktivitet for at reducere IL-17 et udtryk, som hjælper med at opretholde intestinal homeostase (Luu et al. 2019). Butyrat aktiverer STAT3- og mTOR-veje medieret af PR43 og opregulerer B-lymfocyt-induceret modningsprotein 1 (Blimp-1)-ekspression i Th1-celler, hvilket igen fremmer IL-10-sekretion og hæmmer inflammatorisk drift i Th1-celler ( Sun et al. 2018). Kim et al. (2016) viste, at SCFA'er signifikant kan øge acetylcoenzym A-niveauer og mitokondriel masse i B-celler, derefter fremme palmitinsyresyntese og øge niveauer af cellulær metabolisme for at understøtte B-celleaktivering og antistofproduktion. Dette gøres delvist gennem mTOR-vejen. SCFA'er opregulerede også ekspressionen af ​​gener såsom Xbp1, Irf4 og Aicda for at fremme B-celledifferentiering (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) viste, at bindingen af ​​acetat til GPR43 i DC'er er afgørende for at drive immunglobulin A (IgA) produktion i B-celler. Luu et al. (2019) fandt, at valerat ikke blot signifikant hæmmede apoptosen af ​​regulatoriske B (Breg)-celler, men inducerede IL-10-sekretion fra Breg-celler til at udøve anti-inflammatoriske virkninger, hvis mekanisme menes at være relateret til forbedret glykolyse og aktivering af p38 mitogen-aktiveret proteinkinase (p38 MAPK).

Tryptofan metabolitter

Cervantes-Barragan et al. (2017) fandt ud af, at den symbiotiske bakterie Lactobacillus bruger tryptophan-metabolitter til at aktivere AhR i CD4+ T-celler, som igen nedregulerer transkriptionsfaktoren ThPOK, inducerer CD4+CD8 + dobbeltpositiv intraepitelial T celler for at opretholde tarmens homeostase. Tryptophan-metabolitter fremmer også IL-22-transkription i T-celler gennem aktivering af AhR, og opretholder slimhindeintegriteten (Gasaly et al. 2021). Derudover kan IPA fremme Type 1 regulatorisk T (celle-celledifferentiering, som igen udskiller høje niveauer af IL-10 (Aoki et al. 2018). Indol-3-mælkesyre fremkalder anti-inflammatoriske virkninger ved at hæmme polariseringen af ​​proinflammatoriske Th17-celler på en AhR-aktiverende måde (Wilck et al. 2017). I lighed med binding til AhR fremmer kynurenin T-celledifferentiering til CD25+FoxP3+ T-celler (Mezrich) et al. 2010). Desuden kan tryptofanmetabolitter inducere B-celledifferentiering på en GPR35-afhængig måde og derved fremme antistofsekretion (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

SBA

Hang et al. (2019) og Paik et al. demonstreret, at 3- oxoLCA og isoLCA hæmmede differentieringen af ​​proinflammatoriske Th17-celler ved at binde sig til den retinoid-relaterede orphan receptor-t(ROR t), hvilket igen reducerer IL-17a-produktion, hvilket dæmper tarmbetændelse ( Paik et al. 2022). Bindingen af ​​isoDCA til FXR i DC'er reducerer ikke kun de immunstimulerende egenskaber af DC'er, men øger cellecelleproduktion og balancerer derved immunresponset (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA forbedrer også Treg-celledifferentiering ved at generere mitokondrielle reaktive oxygenarter (Hang et al. 2019). I modsætning hertil, ved at studere genetisk defekte mus, Song et al. (2020) fandt, at SBA-vitamin D-receptoraksen er afgørende for regulering af homeostasen af ​​ROR + Tregs i tarmen, men er ikke forbundet med reguleringen af ​​Foxp3+ Tregs. Desuden hæmmer DCA NF-KB-aktivering i DC'er af GPR131, hvilket igen hæmmer ekspressionen af ​​proinflammatoriske gener, herunder IL-1, IL-6 og TNF- (Hu et al. 2021).

Figur 1. Tarmmikrobiota og metabolitter i medfødt immunitet. Krydstale mellem tarmfloraen og det medfødte immunsystem kan medieres af metabolitter af floraen samt IEC'er og immunceller. SCFA'er kan binde til GPCR'er for at regulere sekretionen af ​​antiinflammatoriske stoffer såsom -defensiner og inflammatoriske stoffer, herunder TNF- fra IEC'er og immunceller. Derudover modulerer SCFA'er IEC'er gennem flere signalveje for at fremme slimlagsproduktion. SBA regulerer ekspressionen af ​​immunstoffer, såsom antimikrobielle peptider, af makrofager og IEC'er gennem binding til GPR131 og FXR. Tryptophan-metabolitter modulerer sekretionen af ​​immunstoffer såsom IL-22 af IEC'er og ILC3'er gennem binding til PXR og AhR. IEC'er: Intestinale epitelceller; SCFA'er: Kortkædede fedtsyrer; GPCR'er: G-proteinkoblede receptorer; IL: Interleukin; TNF-: Tumornekrosefaktor-; SBA: Sekundære galdesyrer; FXR: Farnesoid X-receptor; ILC3s: 3 medfødte lymfoide celler; PXR: Pregnane X-receptor; AhR: Aryl-carbonhydridreceptor.

Komponenterne i floraen

Bortset fra metabolitter er komponenter i selve floraen også involveret i reguleringen af ​​tarmens immunitet. Bakteriel flagellin kan aktivere toll-like receptor 5 (TLR5), hvilket fører til differentiering af B-lymfocytter til at producere IgA for at neutralisere patogenaktivitet og forhindre infektion (Yoo et al. 2020). Lipopolysaccharid (LPS) fra Bacteroides vulgatus stimulerer IL-10-sekretion fra makrofager til anti-inflammatorisk aktivitet (Di Lorenzo et al. 2020). Desuden kan polysaccharid A (PSA) af Bacteroides fragilis inducere differentiering af humane T-celler til Tr1-celler, hvilket igen fremmer IL-10-ekspression for at opretholde intestinal homeostase (Arnolds et al. 2022). Exopolysaccharid (EPS) fra Bacillus subtilis hæmmer i vid udstrækning T-celleaktivering og regulerer dermed T-celle-medierede inflammatoriske responser (Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum cellevægskomponent peptidoglycan (PGN) inducerer TGF 1-ekspression i DC'er via den TLR2-medierede ERK-vej, hvilket fremmer produktionen af ​​Treg-celler i tarmen, og autokrin TGF-Smad3-signalering fremmer yderligere TGF-ekspression (Kashiwagi et al. 2015) (Fig. 2).

Figur 2. Tarmmikrobiota og metabolitter i erhvervet immunitet. Krydstale mellem tarmfloraen og det erhvervede immunsystem kan medieres af floraen og dens metabolitter samt immunceller. Komponenterne i floraen, såsom flagellin, kan regulere immunceller og fremme udskillelsen af ​​antistoffer, IL-10 og så videre gennem binding til TLR'er. Floraens metabolitter, ligesom SCFA'er, kan binde til GPCR'er for at aktivere forskellige signalveje, der fremmer udskillelsen af ​​immunstoffer såsom IL-10 og aktiverer immunceller. Tryptophan-metabolitter regulerer immunceller såsom B-celler og T-celler ved at binde sig til GPR35 og AhR, hvilket fremmer udskillelsen af ​​anti-inflammatoriske mediatorer og antistoffer såsom IL-10. SBA hæmmer sekretionen af ​​inflammatoriske mediatorer såsom IL-6 ved at binde til receptorer såsom FXR, fremme Treg-celledannelse og undertrykke Th17-celler. TLR: Toll-lignende receptor; IL: Interleukin; SCFA'er: Kortkædede fedtsyrer; GPCR'er: G-proteinkoblede receptorer; SBA: Sekundære galdesyrer; FXR: Farnesoid X-receptor; AhR: Aryl-carbonhydridreceptor.

Lægemiddelinduceret enteritis

Patofysiologien af ​​lægemiddel-induceret enteritis er ret kompleks og multifaktoriel, for eksempel direkte cytotoksicitet, ændringer i prostaglandinsyntese og intestinal immunaktivering (Hamdeh et al. 2021a). Med at gøre det klart, at stabiliteten af ​​tarmfloraen er essentiel for opretholdelsen af ​​tarmimmunhomeostase, har induktionen af ​​tarmfloraforstyrrelser med lægemidler vundet særlig interesse. Tarmmikrobiotaforstyrrelser er ændringer i tarmmikrobiotaens sammensætning og funktion, som har skadelige virkninger på værtens sundhed gennem ændringer i kvaliteten og mængden af ​​selve tarmmikrobiotaen, dens metaboliske aktivitet og lokal fordeling (Yoo et al. 2020), f.eks. som øget værtsfølsomhed over for forskellige immun-, inflammatoriske og allergiske sygdomme i tarmen og distale organer (Wang et al. 2019b). Dette er karakteriseret ved spredning af patogene bakterier, tab af symbionter og tab af diversitet (Levy et al. 2017). Forstyrrelser i tarmmikrobiotaen og den deraf følgende dysregulering af tarmens immunitet har været formodet at spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​lægemiddel-induceret enteritis. Dernæst vil de patogene mekanismer, hvorved de almindelige årsagsstoffer til lægemiddelinduceret enteritis forårsager forstyrrelse af tarmmikrobiotaen, hvilket fører til dysregulering af tarmens immunsystem og deraf følgende skade på tarmen, blive diskuteret separat.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Antibiotika

Som en af ​​de mest almindelige årsager til lægemiddelinduceret enteritis er opreguleringen af ​​antibiotikaresistensgener og fremkomsten af ​​resistente bakteriestammer forårsaget af antibiotika et stort folkesundhedsproblem for forskere (Grattagliano et al. 2018). Især den horisontale overførsel af resistensgener er mere almindelig i behandlingen af ​​bredspektrede antibiotika, der disponerer lægemiddelresistente patogene bakterier med høj tæthed til at kolonisere og vokse i tarmen (Andremont et al. 2021), hvilket forårsager immun dysregulering og fremmer tarmbetændelse. Som en af ​​de almindelige resistente patogener i antibiotika-associeret enteritis (Frieri et al. 2017) kan Clostridium difficile producere toksiner såsom TcdA og TcdB, forstyrre tætte forbindelser og inducere apoptose i IEC'er og fremme frigivelsen af ​​inflammatoriske mediatorer såsom TNF - , IL-1, IL-6 og IL-8 fra makrofager og monocytter og inducerer neutrofil infiltration (Chandrasekaran og Lacy 2017, Yoo et al. 2020), hvilket fører til udviklingen af komplikationer såsom diarré, pseudomembranøs colitis, giftig megacolon og endda død (Srisajjakul et al. 2022).

Udover alt det ovenstående kan antibiotika inducere inflammatorisk skade på tarmen ved at forårsage tab af normal flora-diversitet og dysbiose. Kim et al. (2021) viste, at vancomycin reducerede den relative forekomst af Bacteroidetes og Firmicutes og øgede den relative overflod af Proteobacteria og Fusobacteria. Dette vil føre til en reduktion i SCFA'er, især propionat, som igen reducerer den hæmmende effekt på HDAC'er, fremmer IL-17-sekretion af δ T-celler og driver den inflammatoriske proces (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) fandt, at ampicillin reducerer niveauet af IL-22-sekretion i muse-ILC'er ved at forstyrre mikrobiotaen og derefter reducerer RegIII-ekspression og nedsat tarmbarrierefunktion. En anden undersøgelse evaluerede tarmmikrobiotaen hos voksne med en 1-uges amoxicillin-clavulansyre-intervention og fandt en signifikant stigning i mængden af ​​Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), som fremmede forhøjede niveauer af LPS og butyrat, hvilket forårsagede øget IL-6 og IL-1 sekretion og IEC-skade (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), hvilket fører til diarré-lignende afføringsbegivenheder (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) viste, at in vitro involverede co-kultur af humane intestinale lamina propria mononukleære celler og iNKT-cellekloner fra patienter med inflammatorisk tarmsygdom med vancomycin-forbehandlet sterilt fækalt vand (FW) afslørede en Th1/Th17 skævhed i CD4 + T-cellepopulationer; på den anden side forårsagede metronidazol polariseringen af ​​iNKT-celler mod produktionen af ​​IL10. De konkluderede endelig, at forskellige antibiotikabehandlinger kunne påvirke tarmmikrobiotaens evne til at kontrollere tarmbetændelse ved at ændre strukturen af ​​det mikrobielle samfund og mikrobiotametabolitter. Metronidazol forårsager en reduktion af Bacteroidetes og sænker acetat- og butyratniveauerne, hvilket igen fører til reduceret ekspression af Muc2, tarm trefoil factor 3 (TFF3) og resistin-lignende molekyle (Relm ) i bægerceller, hvilket forårsager udtynding af det indre slimlag og forstyrrelse af tarmbarrierefunktionen (Wlodarska et al. 2011). Streptomycin kan øge slimhinden inflammatorisk spænding (Litvak et al. 2018) ved at reducere Firmicutes overflod og reducere fermenteringsproduktproduktionen for at hæmme peroxisomproliferator-aktiveret receptor- (PPAR-) signalering (Byndloss et al. 2017), afbryde tre-epitel og hypoxia. cellernes tal. Desuden fremmer øget epiteliltning udskillelsen af ​​immunmolekyler såsom reaktive oxygenarter eller nitrater, som udøver oxidativt stress på floraen og endda bruges af specifikke patogener til at kolonisere (Reese et al. 2018) og forværre udviklingen af ​​lægemiddel-induceret enteritis.

NSAID'er

Som et af de mest almindeligt anvendte lægemidler i kliniske tilfælde kan NSAID'er forårsage en række gastrointestinale bivirkninger, herunder blødning, ulceration og perforation (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). I de senere år har talrige undersøgelser vist, at tarmfloraen spiller en vigtig rolle i processen (Maseda og Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) viste, at diclofenac forværrer inflammation ved at fremme PGN og lipoteichoinsyrebinding til TLR-2 gennem modulering af gram-positive bakterier, som aktiverer MyD88-afhængig NF-KB-signalering og frigiver TNF- og IL{{ 9}}. Derudover reducerer diclofenac signifikant Lactobacillus og mindsker ekspressionen af ​​occludin, hvilket forringer tarmbarrierens beskyttende effekt (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indomethacin driver lægemiddelinduceret enterocolitis ved at inducere overvækst af gram-negative bakterier, fremme LPS-binding til TLR4 for at aktivere nod-like receptor protein 3 (NLRP3), hvilket fører til frigivelse af proinflammatoriske cytokiner såsom TNF- og IL{{19} } og inducering af neutrofil infiltration (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) fandt, at indomethacin kan forårsage en stigning i Bacteroides, Akkermansia og Parasutterella, og et fald i Turicibacter og Porphyromonadaceae, hvilket svækkede koloniseringsresistensen over for patogene bakterier såsom C. difficile, og derved forværrede ubalancen i tarmhomeostaserne. Ved at inducere faldet i Clostridiales kan indomethacin forårsage en reduceret sekretion af smørsyre, fækalt mucin og IgA-niveauer, hvilket igen forringer tarmbarrierefunktionen (Kawashima et al. 2020). Disse SCFA'er såsom eddikesyre og smørsyre blev sandsynligvis produceret i proceduren i Clostridiales orden som gode bakterier i tarmen, der nedbryder fordøjelsesresistente saccharider. Derudover kan indomethacin forårsage overdreven spredning af enterokokker, som udskiller - glucuronidase (GUS) og dermed fremmer processen med hepatisk modificerede indomethacinmetabolitter, øger lægemiddeleksponeringen i tarmslimhinden og forværrer inflammatorisk skade (Mayo et al. 2016, Wang et al. al. 2021b).

MMF

Som et immunsuppressivt lægemiddel anvendes MMF i vid udstrækning til knoglemarvs- og faste organtransplantationer og forskellige autoimmune sygdomme (Farooqi et al. 2020). Data tyder på, at patienter på MMF kan udvise forstoppelse (38%), diarré (45%) og colitis (9%) (Farooqi et al. 2020). Selvom de underliggende mekanismer ikke er blevet belyst, har undersøgelser fundet, at enterotoksiciteten af ​​MMF kræver, at tarmmikrobiotaen initierer og vedligeholder den (Flannigan et al. 2018). MMF forårsager et fald i mængden af ​​Bacteroidetes og Firmicutes (Jardou et al. 2021), hvilket igen reducerer produktionen af ​​SCFA'er, mindsker den hæmmende effekt på HDAC'er, øger ekspressionen af ​​IL-6 og IL{{8 }} i lokale makrofager og DC'er, fremmer inflammatoriske processer og vævsskade, hvilket forårsager komplikationer såsom vægttab, diarré og colitis (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Derudover kan MMF være involveret i genberigelse til LPS-biosyntese (Flannigan et al. 2018). Forøgede intestinale LPS-niveauer aktiverer ikke kun TLR4 for at øge NF-KB-signalvejsaktivering og fremme sekretionen af ​​TNF- og IL-1 (O'Mahony et al. 2022), men forstyrrer også tætte forbindelser eller øger intestinal epitelpermeabilitet , kompromitterende slimhindebarrierefunktion (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) fandt, at MMF selektivt fremmede berigelsen af ​​GUS-genudtrykkende bakterier i musetarmen (Zhang et al. 2021). I modsætning hertil regenererer GUS mycophenolsyre (MPA) ved at spalte MMF-metabolitten mycophenolsyreglucuronid (MPAG), hvorved halveringstiden for MPA forlænges og tarmeksponeringen af ​​MPA øges (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). MPA kan hæmme tarmvæskeabsorption afbryde epitelcellereplikation og kan endda forringe den overordnede tarmbarrierefunktion ved at forstyrre tight junction-funktionen og inducere massiv celleapoptose og derved inducere tarmbetændelse (Bentata 2020).

Protonpumpehæmmer (PPI)

Sikkerheden af ​​PPI'er, som almindeligvis anvendes til behandling af mavesyre-relaterede lidelser, er for nylig blevet sat spørgsmålstegn ved. På trods af at de bruges til at lindre gastrointestinale bivirkninger forårsaget af NSAID'er, har PPI'er vist sig at forværre NSAID-induceret tarmskade (Grattagliano et al. 2018). Det antages, at dette er relateret til et fald i produktionen af ​​indolmetabolitter på grund af den reducerede overflod af Lactobacillus johnsonii forårsaget af PPI, og derved reducere sekretionen af ​​IL-22 og antimikrobielle peptider (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al. 2021). Derudover har en undersøgelse af Yuji et al. fastslået, at kronisk brug af PPI'er kan fremme bakteriel overvækst i tyndtarmen (SIBO) (Naito et al. 2018). Den hæmmende effekt af PPI'er på mavesyresekretion fører til tab af mavesyreforsvarsbarrieren, hvilket tillader overvækst af blandt andre Streptococcus, Escherichia coli og Klebsiella. Dette fremmer igen forhøjede niveauer af bakterielle komponenter og metabolitter såsom PGN, flagellin og ammoniak (Bruno et al. 2019). PGN bruger nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne (NOD) til at aktivere NF-KB-, MAPK- og caspase--1-vejene, øge ekspressionen af ​​IL-1, TNF-, IL-6, IL -12p40 og IL-8 og fremmer immunrekruttering af celler såsom DC'er, neutrofiler og monocytter og driver den inflammatoriske proces (Potrykus et al. 2021). Øget flagellin overaktiverer TLR5 og inducerer ekspressionen af ​​proinflammatoriske mediatorer såsom MCP-1 og granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), som igen forårsager inflammatorisk skade (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Ovenstående effekter fører tilsammen til udvikling af symptomer som vægttab, diarré og malabsorption (Rizzatti et al. 2017).

Undersøgelsen fandt også, at patienter på langvarig PPI-brug havde øget risiko for infektion med patogene bakterier såsom C. difficile og diarré E. coli (Bruno et al. 2019), hvor tarmmikrobiotaen spiller en vigtig rolle (Imhann) et al. 2016). Det antages at være forbundet med et fald i SCFA'er og en stigning i LPS forårsaget af udvidelsen af ​​proteobakterier induceret af PPI, som igen forårsager sekretion af cytokiner såsom TNF- og IL-1, hvilket fører til dannelsen og vedligeholdelse af et inflammatorisk miljø (Rizzatti et al. 2017). Desuden forstyrrer spredningen af ​​aerotolerant anaerob epitelhypoxi og interfererer med HIF-signalering i samspil med TNF- og IL-1, hvilket fører til reduceret slimproduktion og barrieredysfunktion og forstyrrer intestinal homeostase (Yoon og Yoon 2018, Malkov et al. . 2021). Hertil kommer en undersøgelse af Wauters et al. (2021) fandt en sammenhæng mellem stigningen i Streptococcus forårsaget af langvarig PPI-behandling og eosinofil infiltration i duodenum, hvilket yderligere forårsagede dyspepsi og andre bivirkninger.

Andre stoffer

Bortset fra ovennævnte lægemidler kan mange andre lægemidler forårsage lægemiddelinduceret enteritis. Cyclophosphamid kan modulere ændringer i tarmmikrobiota, reducere niveauer af SCFA'er signifikant, fremme massiv produktion af reaktive oxygenarter af epitelceller (Yang et al. 2016) og nedregulere mRNA-niveauerne af CLDN1 og zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), hvilket kan forringe tarmbarrierefunktionen. Irinotecan-inducerede tarmmikrobiotasygdomme forårsagede nedsat produktion af BA'er og SCFA'er (Yue et al. 2021), hvilket reducerede CLDN1-ekspression (Wang et al. 2019c), hæmmede proliferation og differentiering af intestinale stamceller (Lee et al. 2018), og fik H2S-produktion til at forringe epitelbarrieren (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) viste, at 5-fluorouracil udløser tarmslimhindebetændelse ved at fremme ekspansionen og koloniseringen af ​​Enterobacteriaceae, hvilket øger LPS-niveauerne for at aktivere TLR4, opregulerer TNF-mRNA-ekspression og inducerer leukocytrekruttering (Zhao et al. 2022). Endvidere kan Enterobacteriaceae modulere cirkulerende basale kortikosteronniveauer for at forværre værtens respons på inflammatoriske stimuli (Menezes-Garcia et al. 2020). Ændringer i tarmmikrobiotaregulering af immunresponser forårsaget af almindeligt anvendte lægemidler er opsummeret som følger (tabel 1).

Tarmmikrobiotamodulation på tarmimmunitet anvendt på lægemiddelinduceret enteritis

Rollen af ​​tarmmikrobiota og tarmimmunitet i udviklingen af ​​lægemiddelinduceret enteritis er ubestridelig og giver nye ideer til diagnostiske værktøjer og terapeutiske tilgange til lægemiddelinduceret enteritis, som stadig er mangelfulde.

Diagnostisk potentiale

Som en ny biomarkør indeholder bakterielle ekstracellulære vesikler (BEV'er) patogen-associerede molekylære mønstre, såsom PGN og LPS (Stott et al. 2021), som kan være involveret i udviklingen af ​​flere sygdomme ved at påvirke værtens immunsignalering (Yang et al. . 2022). Baseret på metagenomiske og metabolomiske analyser har forskere fundet ud af, at status for tarmmikrobiotaen og niveauet af relateret metabolitudskillelse kan vurderes ved hjælp af BEV, og dermed indirekte evaluere organismens immunfunktion (Kim et al. 2020). En undersøgelse af Tulkens et al. (2020) fandt, at plasma BEV-densitet var højere hos patienter med enteritis sammenlignet med raske forsøgspersoner, hvilket afspejlede stærkere LPS-aktivitet og var forbundet med opreguleret ekspression af proinflammatoriske mediatorer såsom IL-6, IL-8 og MCP-1. BEV har således potentialet som et diagnostisk og vurderingsværktøj til lægemiddelinduceret enteritis.

Terapeutiske tilgange

Mikrobiotatransplantation kan bruges til at optimere sammensætningen og funktionen af ​​kolonier ved at overføre tarmmikrobiota fra raske donorer, genoprette homeostase af patientens tarmmikrobiota og derved lindre immunforstyrrelser og forbedre symptomer (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019). . Fækal mikrobiotatransplantation (FMT) kan lindre opreguleringen af ​​IL-1 og TNF-ekspression induceret af TLRs/MyD88/NF-KB signalveje for 5-fluorouracil og oxaliplatin og lindre symptomer såsom diarré (Chang et al. al. 2020). FMT kan også øge integriteten af ​​epitelbarrieren ved at genoprette niveauet af SCFA'er og fremme ekspressionen af ​​tight junctions (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) viste, at tyndtarmsmikrobiotatransplantation forårsagede en signifikant stigning i Lactobacillus spp. sammenlignet med ubehandlede mus, hvilket fører til et fald i IFN-, TNF- og IL-1 og en signifikant stigning i IL-4. Derfor forventes mikrobiotatransplantation at være en af ​​de sikre muligheder for en effektiv helbredelse af lægemiddelinduceret enteritis, i afventning af yderligere pålidelige beviser, der genereres. Probiotika er levende mikroorganismer, der udøver gavnlige virkninger på værten ved at modulere tarmfloraen og lindre tarmmikrobiotaforstyrrelser (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) viste, at Lactobacillus casei sorten rhamnosus ikke kun reverserede tarmmikrobiotaforstyrrelser, men også hæmmede NF-KB-aktivitet og derved svækkede lægemiddelinduceret opregulering af TNF- og IL-6. Lactobacillus casei og Lactobacillus paracasei hæmmer den overdrevne produktion af reaktive oxygenarter og proinflammatoriske cytokiner af makrofager, hvilket øger tarmens antimikrobielle aktivitet og øger den intestinale epitelbarriere (Monteros et al. 2021). Kombinationen af ​​Bifidobacterium longum og lactoferrin hæmmede tarmbetændelse ved at modulere TLRs/NF-KB-vejen (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Sammenfattende vil probiotika også være et hot spot i behandlingen af ​​lægemiddelinduceret enteritis.

Efterhånden som udforskningen skred frem, opdagede forskere, at urteekstrakter også kunne spille en rolle i lægemiddelinduceret enteritis ved at modulere tarmfloraen. Qu et al. (2021) fandt, at fermenteret ginseng reducerede ekspressionsniveauerne af TLR4 og NF-KB ved at genoprette tarmfloraen overflod for at lindre colitissymptomer hos rotter med antibiotika-associeret diarré. Schisandra chinensis polysaccharider inducerer en stigning i Blautia og Lachnospiraceae og et fald i Erysipelatoclostridium og Ruminococcus, hvilket fremmer sekretionen af ​​SCFA'er, som igen hæmmede NF-κB pathway-medieret sekretion af IL-8 og TNF-, symptomer på antibiotika-induceret enteritis (Qi et al. 2019). Totale flavonoider af Glycyrrhiza uralensis lindrede irinotecan-induceret vægttab og tyktarmsforkortelse ved at modulere tarmfloraen og nedregulere ekspressionsniveauerne af TNF-, IL-1 og IL-6 (Yue et al. 2021) . Derfor forventes anvendelsen af ​​urtemedicin at være den fremtidige retning for behandlingen af ​​lægemiddelinduceret enterocolitis. Selvom der blev brugt meget plads ovenfor på at beskrive fremkaldelsen af ​​tarmbetændelse af lægemidler, er det ubestrideligt, at nogle medikamenter kan være en del af behandlingsstrategien. Forskere har fundet ud af, at stachyose fremmer spredningen af ​​Lactobacillus og Akkermansia, hvilket igen forårsager faldet i IL-6, IL-10, IL-17a og TNF-, hvilket forbedrer tarmbetændelse ( Han et al. 2020b). Bindingen af ​​vitamin D til colon vitamin D-receptorer øger overfloden af ​​gavnlige bakterier og hæmmer bakteriestimuleret NF-κB aktivitet, hvilket reducerer tarmbetændelse (Battistini et al. 2020).

Kost kan også kontrollere tarmfloraen for at regulere tarmbetændelse. Middelhavsdiæten regulerer produktionen af ​​metabolitter såsom SCFA'er og SBA ved at øge mængden af ​​Faecalibacterium prausnitzii og Eubacterium, og fremmer derefter niveauet af anti-inflammatorisk faktor IL-10 stigning og niveauet af proinflammatoriske faktorer såsom C-reactive protein, IL-2 og IL-17 falder (Ghosh et al. 2020). Som konklusion har forskere brug for yderligere udforskning og generalisering for at give nye strategier til klinisk anvendelse (tabel 2).

Tabel 1. Forstyrrelser i tarmmikrobiota og tilsvarende ændringer i immunrespons forårsaget af almindeligt anvendte lægemidler.

Tabel 1. Fortsættes

Tabel 2. Terapeutiske tilgange til lægemiddelinduceret enteritis ved at modulere immunrespons gennem regulering af tarmmikrobiota

Konklusioner og perspektiver

Lægemidler bidrager til udviklingen af ​​enteritis ved at inducere forstyrrelser i tarmmikrobiota og metabolitter, hvilket forårsager sekretion af proinflammatoriske mediatorer, inflammatorisk celleinfiltration og beskadigelse af tarmbarrieren. Forskning fortsætter med at forbedre vores forståelse af sygdommen og giver nye diagnostiske og terapeutiske strategier. Ikke desto mindre er der stadig mange meget relevante, men uløste spørgsmål: mange mekanismer mangler at blive belyst i processen med immunforstyrrelser forårsaget af lægemiddelinduceret tarmflora og metabolitterforstyrrelser. I betragtning af forskellene i immunsystemet vil udvikling af humaniserede modeller til at erstatte dyremodeller med begrænset grundforskning bidrage til fremskridt på dette område (Yoo et al. 2020). Personlige specificitetsbaserede biomarkører af tarmflora kan hjælpe med at identificere individer i risikozonen og dermed vejlede klinisk medicinbrug. For eksempel kan typen og dosis af lægemidler bestemmes ud fra patientens tolerance over for lægemiddeleksponering snarere end en generel overholdelse af kliniske retningslinjer og gennemsnitsintervaller på tværs af befolkningen. Desuden kan vurdering af probiotisk modtagelighed også hjælpe med at skræddersy individualiserede behandlingsregimer og forbedre implantationseffektiviteten. Afslutningsvis lover forskning i tarmmikrobiota og metabolitter i tarmimmunitet stort i lægemiddelinduceret enteritis. De eksisterende undersøgelser opfylder dog stadig ikke de kliniske behov, og der er stadig behov for yderligere udforskning.

Referencer

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. TLR-7-aktivering øger IL-22-medieret koloniseringsresistens mod vancomycin-resistente enterococcus. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ et al. Mikrobiota-afledte indolmetabolitter fremmer human og murin intestinal homeostase gennem regulering af interleukin-10-receptorer. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Skån og reparer tarmmikrobiotaen fra antibiotika-induceret dysbiose: state-of-the-art. Drug Discovery Today 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Indol-3-pyrodruesyre, en arylcarbonhydridreceptoraktivator, undertrykker eksperimentel colitis hos mus. J Immunol 2018;201:3683-93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et al. Afbrydelse af gener, der koder for formodede zwitterioniske kapselpolysaccharider af forskellige intestinale Bacteroides, reducerer induktionen af ​​værtens antiinflammatoriske faktorer. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub forud for tryk. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. Tarmmikrobiomet ved solid organtransplantation. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et al. D-vitamin modulerer tarmmikrobiota ved inflammatoriske tarmsygdomme. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: de seneste moderne og potente immunsuppressive lægemidler i voksen nyretransplantation: hvad vi bør vide om dem? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Galdesyrereceptoren GPBAR1 regulerer M1/M2-fænotypen af ​​intestinale makrofager, og aktivering af GPBAR1 redder mus fra murin colitis. J Immunol 2017;199:718-33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Udløsere af histologisk mistænkt lægemiddelinduceret colitis. World J Gastroenterol 2019;25: 967-79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Protonpumpehæmmere og dysbiose: aktuel viden og aspekter, der skal afklares. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. Mikrobiota-aktiveret PPAR-gamma-signalering hæmmer dysbiotisk Enterobacteriaceae-udvidelse. Science 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Den bakterielle metabolisme af galdesyrer fremmer dannelsen af ​​perifere regulerende T-celler. Nature 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD et al. Lactobacillus reuteri inducerer tarm intraepiteliale CD4(+)CD8alphaalpha(+) T-celler. Science 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Toksinernes rolle i Clostridium difficile-infektion. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. Fækal mikrobiotatransplantation forhindrer tarmskade, opregulering af afgiftslignende receptorer og 5- fluorouracil/oxaliplatin-induceret toksicitet i kolorektal cancer. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et al. Lactobacillus casei-sorten rhamnosus probiotika dæmper forebyggende 5-fluorouracil/oxaliplatin-induceret tarmskade i en syngenisk kolorektal cancermodel. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et al. Berberine forbedrer ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler-inducerede tarmskader ved reparation af det enteriske nervesystem. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Eosinofil gastritis/gastroenteritis. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Effektiviteten af ​​komplementær medicin til ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel-inducerede tyndtarmskader: en narrativ gennemgang. Medicin (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Patofysiologi af NSAID-associerede tarmlæsioner hos rotter: luminale bakterier og slimhindebetændelse som mål for forebyggelse. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Parring af Bacteroides vulgatus LPS-struktur med dens immunmodulerende virkninger på humane cellulære modeller.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Tarmbarriere i menneskers sundhed og sygdom. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et al. Galdesyre nuklear receptor FXR og sygdomme i fordøjelsessystemet. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. Tarmmikrobiota-afledte kortkædede fedtsyrer regulerer IL-17-produktion af mus og humane intestinale gamma delta T-celler. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mycophenolat-induceret colitis: en case-rapport med en fokuseret gennemgang af litteraturen. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et al. En intakt mikrobiota er nødvendig for den gastrointestinale toksicitet af det immunsuppressive middel mycophenolatmofetil. J Heart Lung Transplant 2018;37: 1047-59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Rolle af proteinase-aktiverede receptorer 1 og 2 i ikke-steroid anti-inflammatorisk lægemiddel enteropati. Pharmacol Rep 2020a;72:1347-57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Beskyttende virkninger af kombinationen bifidobacterium longum plus lactoferrin mod NSAID-induceret enteropati. Ernæring 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibiotikaresistens. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Virkning af bakterielle metabolitter på tarmbarrierefunktion og værtsimmunitet: et fokus på bakteriel metabolisme og dets relevans for tarmbetændelse. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Butyrat-producerende bakterier suppleret in vitro til Crohns sygdom patient mikrobiota øgede butyrat produktion og forbedret intestinal epitelbarriere integritet. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Middelhavsdiætintervention ændrer tarmmikrobiomet hos ældre mennesker, hvilket reducerer skrøbelighed og forbedrer sundhedsstatus: NU-AGE 1-års diætintervention i fem europæiske lande. Gut 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Lægemiddelinduceret enterocolitis: forebyggelse og håndtering i primærpleje. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probiotika til forebyggelse af pædiatrisk antibiotika-associeret diarré. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Bakteriel flagellin potent immunmodulerende middel. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Lægemiddelinduceret colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759-79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Gennemgangsartikel: lægemiddelinduceret tyndtarmsskade. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Galdesyremetabolitter styrer TH17- og Treg-celledifferentiering. Nature 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et al. Dobbelt antitrombocytbehandling påvirker ikke forekomsten af ​​lavdosis aspirin-induceret tyndtarmslimhindeskade hos patienter efter perkutan koronar intervention for koronar stenose: en multicenter tværsnitsundersøgelse. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L, et al. Kortkædede fedtsyrer og deres sammenhæng med signalveje i inflammation, glukose og lipidmetabolisme. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et al. Stachyose modulerer tarmmikrobiota og lindrer dextransulfatnatrium-induceret akut colitis hos mus. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. Mekanismer for NLRP3-inflammasomaktivering og dets rolle i NSAID-induceret enteropati. Mucosal Immunol 2016;9:659-68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. Bidraget fra tarmbakteriemetabolitter i den humane immunsignalvej for ikke-smitsomme sygdomme. Gut Microbes 2021;13:1-22.

Hu J, Wang C, Huang X et al. Tarmmikrobiota-medierede sekundære galdesyrer regulerer dendritiske celler for at dæmpe autoimmun uveitis gennem TGR5-signalering. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. Protonpumpehæmmere påvirker tarmmikrobiomet. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Ændring af tarmmikrobiomet i mycophenolat-induceret enteropati: indvirkning på profilen af ​​kortkædede fedtsyrer i en musemodel. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.