De beskyttende virkninger af pachymsyre ved akut nyreskade
Mar 25, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
GUI-PING JIANG,YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG,XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO
Abstrakt
Akut nyreskade(AKI) er en almindelig klinisk sygdom. Ferroptosis, en ny type regulatorisk celledød, spiller en vigtig regulatorisk rolle i AKI(Akut nyreskade). Pachydermic syre(PA), et triterpenoid af lanostan-typen fra Poria cocos, er blevet rapporteret at være beskyttende mod AKI(Akut nyreskade). Imidlertid beskytter PA(Pachymsyre) i AKI(Akut nyreskade)er endnu ikke helt forstået. Denne undersøgelse havde til formål at undersøge effekten og molekylære mekanisme af PA(Pachymsyre) om ferroptose i renal iskæmi-reperfusionsskade in vio. I alt 30 mus blev intraperitonealt injiceret med 5,10 og 20 mg/kg PA(Pachymsyre) i 3 dage. En bilateral nyrepedikelklemme blev brugt i 40 minutter til at inducere nyreiskæmi-reperfusionsskade og etablere modellen. Resultaterne viste, at behandling med PA(Pachymsyre) nedsat serumkreatinin og blodurinstofnitrogen og forbedret nyrepatologisk skade. Transmissionselektronmikroskopi afslørede ingen karakteristiske ændringer i ferroptose i mitokondrierne i nyrevævet i højdosis PA(Pachymsyre) gruppe og kun mildt ødem. Endvidere behandling med PA(Pachymsyre) øgede glutathionekspression og nedsatte ekspressionsniveauerne af malondialdehyd og cyclooxygenase 2. Behandling med PA(Pachymsyre) øgede protein- og mRNA-ekspressionsniveauerne for de ferroptose-relaterede proteiner, glutathionperoxidase 4 (GPX4), opløst stof-bærerfamilie 7 (kationisk aminosyretransportør, y plus system) medlem 11 (SLC7All) og hæm-oxygenase 1 (HO{{6) }}) i nyren og øgede ekspressionsniveauerne af nuklear faktor erythroid-afledte 2 like 2 (NRF2) signalvejmedlemmer. Tilsammen tyder resultaterne af denne undersøgelse på, at PA(Pachymsyre) har en beskyttende virkning på iskæmi-reperfusion induceretakut nyreskadehos mus, som kan være forbundet med inhibering af ferroptose i nyrerne gennem direkte eller indirekte aktivering af NRF2 og opregulering af ekspressionen af de nedstrøms ferroptose-relaterede proteiner, GPX4, SLCTA11 og HO-1.
dr vita opc fda godkendttilnyre
KLIK HER FOR AT DEL Ⅰ
Diskussion
Tidligere undersøgelser har vist, at PA(Pachymsyre) forbedrer nyreskade i AKI(Akut nyreskade)og kronisk nyresygdom via antiinflammatorisk og antioxidativt stress(21,22). Men om PA(Pachymsyre) hæmmer ferroptose er endnu ikke blevet undersøgt. Så vidt vi ved, var denne undersøgelse den første til at undersøge effekten af PA(Pachymsyre) om ferroptose i IRI-AKI(Akut nyreskade)I det foreliggende studie blev bilateral nyrepedikelklemning i mus i 40 minutter efterfulgt af reperfusion i 24 timer brugt til at etablere IRI og inducere AKI(Akut nyreskade). Resultaterne viste, at Scr- og BUN-niveauer var signifikant forhøjede i modelgruppen, og nyretubuli var signifikant beskadiget, baseret på H&E-farvning og Paller-scoren. Således er IRI-AKI(Akut nyreskade)model blev bygget. Navnlig administration af PA(Pachymsyre) reducerede signifikant de IRI-forstærkede Scr- og BUN-serumniveauer og lindrede nyreskade på en dosisafhængig måde.
GPX4 spiller en vigtig rolle i ferroptose (30). Små molekyler, såsom elastin, RSL-3 og RSL-5(13), via forskellige signalveje, hæmmer direkte eller indirekte GPX4-aktivitet, hvilket reducerer cellens antioxidantkapacitet, hvilket forårsager overbelastning af reaktive oxygenarter og membraner. lipidperoxidationsreaktioner og i sidste ende beskadige cellemembranintegriteten og forårsage celleferroptose (13). Hos GPX4-knockout-mus fører GPX4-mangel til spontant akut nyresvigt og en øget hyppighed af tidlig dødelighed, hvorimod ferroptose af renale tubulære epitelceller er hovedårsagen til nyresvigt hos GPX4-knockout-mus (30). Således hæmmer øget GPX4-aktivitet effektivt ferroptose. Syntesen af GSH, en cofaktor, der er nødvendig for GPX4-funktionen, øger direkte GPX4-aktiviteten. GSH-syntese påvirkes af cystin. Transporten af cystin fra det ekstracellulære til det intracellulære rum er i høj grad afhængig af cystin/glutamat omvendt transportør (system xc-) på cellemembranen. Denne transportør er en heterodimer sammensat af to underenheder, SLC7Al1(xCT) og SLC3A2. Det transporterer hovedsageligt glutamat til det ekstracellulære rum og medierer indtrængen af cystein i cellen (28). Hæmning af aktiviteten af systemet xc-påvirker syntesen af GSH ved at hæmme absorptionen af cystin, hvilket fører til inaktivitet af GPX4, et fald i cellens antioxidantkapacitet, akkumulering af lipidereaktive oxygenarter og i sidste ende oxidativ skade og ferroptose (31) . Yang et al (32) bekræftede, at prostaglandin-endoperoxidsyntase 2(PTGS2), der koder for COX-2, er en egnet markør for den lipidperoxidation, der forekommer under GPX4-reguleret ferroptose. Således er PTGS2 opregulering blevet foreslået at være en nedstrøms markør for ferroptose. Forbedring af system xc-, fremme af absorptionen af cystin, forøgelse af produktionen af GSH og forøgelse af aktiviteten af GPX4 kan hæmme ferroptose og mindske nyreskade (32,33). Resultaterne af denne undersøgelse viste, at systemets xc-aktivitet faldt, GSH-syntese faldt, GPX4-aktivitet faldt, MDA- og Cox-2-ekspression steg, og ferroptose forekom i IRI-AKI(Akut nyreskade)mus. Desuden behandling med PA(Pachymsyre) øgede signifikant ekspressionsniveauerne af GSH, xCT og GPX4 og reducerede ekspressionsniveauerne af MDA og Cox-2, hvilket tyder på, at behandling med moderate og høje doser af PA(Pachymsyre) øger systemets xc-aktivitet, fremmer absorptionen af cystin, øger GSH-produktionen, øger GPX4-aktiviteten og hæmmer ferroptose.
NRF2, en stress-inducerbar transkriptionsfaktor, er dukket op som en nøgleregulator for både lipidperoxidation og ferroptose (23). Navnlig er en række af proteinerne og enzymerne (såsom GPX4, xCT og glutamat-cystein-ligase-katalytiske og modificerende underenheder) ansvarlige for at forhindre lipidperoxidation og dermed initiering af ferroptose, NRF2-målgener (23). NRF2 tjener en nøglerolle i reguleringen af jern/hæm-metabolisme (34). Efter aktivering af NRF2 opregulerer NRF2 jernmetabolisme-relaterede proteiner involveret i ferroptose, såsom ferritin (Ferritin let kæde og Ferritin tungt polypeptid 1), de intracellulære jernlagringsproteiner (35), jernchelatase og HO-1 (36). Adedoyin et al (37) rapporterede, at HO-1 i proksimale renale tubulære epitelceller kan modstå ferroptose induceret af Erastin i AKI(Akut nyreskade), således faldende AKI(Akut nyreskadey). Derudover regulerer NRF2 proteaser involveret i GSH-syntese og -metabolisme, såsom glutamin-cystein-ligase katalytiske og regulatoriske underenheder, glutathionsyntase og en underenhed af cystin/glutamat-transportøren xCT (38-40). GPX4 er et målregulerende gen af NRF2 (41). Li et al (42) viste, at forbehandling med Roxadustat (FG-4592) dæmper folinsyre-induceret nyreskade gennem anti-ferroptose via Akt/GSK-3/NRF2-vejen. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at administration af moderate og høje doser PA(Pachymsyre) fremmede direkte eller indirekte aktiveringen af NRF2-signalvejen, opregulerede ekspressionsniveauerne af de nedstrøms ferroptose-regulerede proteiner, GPX4, xCT og HO-1, øgede GSH-niveauer i nyrevæv og sænkede niveauerne af det ferroptose-associerede lipid peroxidationsprotein, COX-2 og lipidoxidationsindikatoren, MDA.
Tilsammen tyder resultaterne af denne undersøgelse på, at PA(Pachymsyre) kan forbedre nyrefunktionen og mindske nyreskade ved IRI-AKI(Akut nyreskade)mus. Denne beskyttende effekt kan være forbundet med inhiberingen af ferroptose i nyrerne gennem direkte eller indirekte aktivering af NRF2 og opregulering af de nedstrøms ferroptose-relaterede proteiner, GPX4, xCT og HO-1 (fig. 6). Denne undersøgelse er dog ikke uden begrænsninger. Effekten af PA(Pachymsyre) på ferroptose er ikke blevet grundigt undersøgt. Således bør prospektive undersøgelser bruge elastin, en selektiv hæmmer af system xc-, til at hæmme aktiviteten af xCT i mus og efterfølgende verificere, om hæmning af xCT inducerer ferroptose i musenyreceller, hvilket fører til AKI(Akut nyreskade)og om PA(Pachymsyre) hæmmer ferroptose hovedsageligt gennem xCT-GPX4-vejen. Yderligere mekanistiske undersøgelser skal udføres in vitro. Derudover bør PA bruges til at behandle renale tubulære epitelceller for at verificere effekten af PA(Pachymsyre) på ferroptose in vitro.
Figur 6. Skematisk diagram af foreslåede molekylære mekanismer for PA(Pachymsyre) regulerer ferroptose i IRI-AKI(Akut nyreskade).PA(Pachymsyre) kan forbedre nyrefunktionen og mindske nyreskade ved IRI-AKI(Akut nyreskade)mus ved at aktivere NRF2-signalvejen, GSH og nedstrøms ferroptose-relaterede proteiner (GPX4, xCT og HO-1) for at hæmme ferroptose i nyren. PA,pachydermic syre; IRI, iskæmi-reperfusionsskade; AKI(Akut nyreskade); NRF2, nuklear faktor erythroid afledt 2 som 2; GSH, glutathion; GPX4, glutathionperoxidase 4; HO‑1, hæm oxygenase 1; xCT, glutamat transporter system; Glu, glutaminsyre; Cys, cystein.
Referencer
1. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerda J og Chawla LS: Global epidemiologi og udfald af akut nyreskade. Nat Rev Nephrol 14: 607-625.2018.
2. Kaddourah A.Basu RK.Bagshaw SM og Goldstein SL: AWARE Efterforskere: Epidemiologi af akut nyreskade hos kritisk syge børn og unge voksne. N Engl J Med 376: 11-20.2017.
3. Chertow GM, Burdick, Honor M, Bonventre JV og Bates DW: Akut nyreskade, dødelighed, liggetid og omkostninger hos indlagte patienter. J Am Soc Nephrol 16:3365-3370,2005.
4. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, Abulfaraj M, Alqahtani F Koulouridis I og Jaber BL; Advisory Group for akut nyreskade fra American Society of Nephrology: Verdensforekomst af AKI(Akut nyreskade): En meta-analyse. Clin JAm Soc Nephrol 8:1482-1493, 2013.
5. Ronco C, Bellomo R og Kellum JA: Akut nyreskade. Lancet 394:1949-1964,2019.
6. James MT, Bhatt M, Pannu Nand Tonelli M: Langsigtede resultater af akut nyreskade og strategier for forbedret pleje. Nat Rev Nephrol 16: 193-205,2020.
7. Han SJ og Lee HT: Mekanismer og terapeutiske mål for iskæmisk akut nyreskade. Kidney Res Clin Practice 38: 427-440, 2019.
8. Priante G, GianeselloL, Ceol M, Del Prete D og England F: Celledød i nyren. Int J Mol Sci 20:3598,2019.
9. Martin-Sanchez D, Poveda J, Fontecha-Barriuso M, Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Ruiz-Ortega M, Ortiz A og Sanz AB: Målretning af reguleret nekrose ved nyresygdom. Nefrologia 38: 125-135.2018.
10. Kers J. Leemans JCand Linkermann A: En oversigt over veje for reguleret nekrose ved akut nyreskade. Semin Nephrol 36:139-152,2016.
11. Pefanis A, Perino FL, Murphy JM og Cowan PJ: Reguleret nekrose ved nyreiskæmi-reperfusionsskade. Kidney Int 96:291-301,2019.
12. Hu Z, Zhang H, Yang SK, Wu X, He D, Cao K og Zhang W: Ferroptoses nye rolle ved akut nyreskade. Oxid Med Cell Longev 2019:8010614,2019.
13. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, et al.: Ferroptosis: En jernafhængig form for nonapoptotisk celledød. Celle 149: 1060-1072,2012.
14. Li J, Cao F, Yin HL, Huang ZJ, Lin ZT, Mao N, Sun B og Wang G: Ferroptosis: Fortid, nutid og fremtid.Cell Death Dis 11:88,2020.
15. Linkermann A, Skouta R, Himmerkus N, Mulay SR, Dewitz C, De Zen F, Prokai A, Zuchtriegel G, Krombach F, Welz PS, et al: Synchronized renal tubular cell death involves ferroptosis. Proc Natl Acad Sci USA 111: 16836-16841,2014.
16. Ling H, Zhang Y, Ng KY og Chew EH: Pachymsyre hæmmer brystcancercelleinvasion ved at undertrykke nuklear faktor-kB-afhængig matrixmetalloproteinase-9-ekspression. Breast Cancer Res Treat 126: 609-620.2011.
17. Li FF, Yuan Y, Liu Y, Wu QQ, Jiao R, Yang Z, Zhou MQ og Tang QZ: Pachymsyre beskytter H9c2-kardiomyocytter mod lipopolysaccharid-induceret inflammation og apoptose ved at hæmme den ekstracellulære signalregulerede kinase 1/2 og p38-veje. Mol Med Rep 12: 2807-2813,2015.
18. Li JY, Wu HX og Yang G: Pachymsyre forbedrer overlevelse og dæmper akut lungeskade hos septiske rotter induceret af cecal ligering og punktering.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:1904-1910.2017
19. Li TH, Hou CC, Chang CL og Yang WC: Antihyperglykæmiske egenskaber af råekstrakt og triterpener fra Poria cocos. Evid-baseret komplement Alternat Med 2011: 128402,2011.
20. Shah VK, Choi JJ, Han JY, Lee MK, Hong JT og Oh KW: Pachymsyre forbedrer pentobarbital-induceret soveadfærd via GABAA-erge systemer i mus. Biomol Ther(Seoul)22:314-320. 2014.
21. Cai ZY, Sheng ZX og Yao H: Pachymsyre lindrer sepsis-induceret akut nyreskade ved at undertrykke inflammation og aktivere Nrf2/HO-1-vejen hos rotter.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:{{5} }, 2017.
22. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND og Zhao YY: Poricoic acid A øger melatoninhæmningen af AKI(Akut nyreskade)-til-CKD-overgang ved at regulere Gas6/AxINFxB/Nrf2-aksen. Free Radic Biol Med 134: 484-497,2019.
23. Dodson M, Castro-Portuguez R og Zhang DD: NRF2 spiller en afgørende rolle i at afbøde lipidperoxidation og ferroptose. Redox Biol 23:101107,2019.
24. National Research Council (US) Institute for Laboratory Animal Research: Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Washington(DC): National Academies Press(US);1996.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK232589/doi: 10.17226/5140.
25. Wei Qand Dong Z: En musemodel af iskæmisk akut nyreskade: Tekniske noter og tricks.Am J Physiol Renal Physiol 303:F1487-F1494,.2012.
26. Paller MS, Hoidal JR og Ferris TF: Oxygen frie radikaler ved iskæmisk akut nyresvigt hos rotter. J Clin Invest 74:1156-1164, 1984.
