Potentieringen af ​​antitumorimmunitet ved tumorafskaffelse med alfapartikler, protoner eller carbonionstråling og dens håndhævelse ved kombination med immunadjuvanser eller inhibitorer af immunundertrykkende celler og kontrolpunktmolekyler Del 2

3.3. Partikel- og fotonstråling og hypoxi

De biologiske virkninger af fotonstråling er stærkt afhængige af tilstedeværelsen af ​​ilt, og dette kan også påvirke stimuleringen af ​​antitumorimmunresponset. Hovedmekanismen for, hvordan lav-lineær-energi-overførsel (LET) stråling inducerer skade, er gennem dannelsen af ​​radikale oxygenarter [25]. En af de førende årsager til strålebehandlingssvigt er tumorhypoxi [26].

Antitumor immunrespons og immunitet er nært beslægtede. Immunitet refererer til kroppens evne til at modstå invasionen af ​​fremmede patogener, mens anti-tumor immunrespons refererer til kroppens evne til at reagere på kræftceller. Styrken af ​​immunitet bestemmer direkte kroppens dræbende effekt på kræftceller. Kroppen med stærkere immunfunktion kan bedre hæmme væksten og spredningen af ​​kræftceller.

I immunresponset er T-celler og B-celler meget vigtige immunceller. CD8 plus T-celler i T-celler er celler, der direkte kan dræbe kræftceller, og de kan genkende og dræbe kræftceller ved at genkende og binde sig til tumorantigener. B-celler kan producere antistoffer for at hjælpe kroppen bedre med at genkende kræftceller og forbedre immunresponset.

Derfor kan en forbedring af immuniteten øge kroppens modstand mod kræftceller og derved reducere dannelsen og spredningen af ​​kræftceller. Samtidig kan kroppens modstand mod andre patogener også forbedres ved at forbedre immuniteten og derved sikre kroppens sundhed. Derfor er forbedring af immunitet og fremme af antitumorimmunrespons et af de vigtige midler til at forebygge og behandle tumorer. Det kan ses, at vi skal forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten betydeligt. Polysacchariderne i kødet kan regulere det menneskelige immunsystems immunrespons, forbedre immuncellernes stressevne og forstærke immuncellernes bakteriedræbende effekt.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

Iltforstærkningsforholdet (OER) eller oxygenforstærkende effekt i radiobiologi refererer til forstærkningen af ​​den terapeutiske eller skadelige virkning af ioniserende stråling på grund af tilstedeværelsen af ​​oxygen. OER er traditionelt defineret som forholdet mellem strålingsdoser under iltmangel sammenlignet med ingen iltmangel for den samme biologiske effekt. Den maksimale OER afhænger hovedsageligt af strålingens ioniserende tæthed eller LET. Stråling med højere LET og højere relativ biologisk effektivitet (RBE) er mindre afhængig af ilt i pattedyrcellevæv. Høj LET-stråling, såsom alfapartikler, har vist sig at have OER-værdier på næsten 1, hvilket indikerer, at oxygen næsten ikke har nogen effekt på cellulær følsomhed over for stråling.

Undersøgelser har illustreret, at tunge ioner overvinder tumorradioresistens forårsaget af Bcl-2-overekspression, p53-mutationer og intratumorhypoksi og har antiangiogent og antimetastatisk potentiale. [27]. Efter fotonbestråling var overlevelsen og levedygtigheden af ​​normoxiske celler signifikant lavere end hypoxiske cellers overlevelse og levedygtighed ved alle analyserede doser. I modsætning hertil viste celledød induceret af alfa-emitter Bi-213 anti-EGFR-MAb sig at være uafhængig af cellulær oxygenering [28]. Undersøgelser viste desuden, at høj-LET -partikel-emitter Ra-223 er mere egnet til behandling af hypoxiske tumorceller end bestråling med en Auger-elektron/ - eller lav-LET beta-emitter Re-188 [ 29].

Kulstofioner er, på grund af den direkte DNA-skademekanisme, de anvender, også relativt cellecyklus- og iltningsuafhængige og kan bruges til at behandle hypoxisk og radioresistent sygdom [30]. En direkte sammenligning af foton-, proton- og carbonionstrålingseffekterne under normoxiske og hypoxiske forhold blev udført af Huang og samarbejdspartnere. Fire humane tumorcellelinjer blev bestrålet med 4 Gray (fysisk dosis), og alle typer stråling kunne signifikant hæmme kolonidannelsen af ​​tumorceller under normoksi. Imidlertid blev effektiviteten af ​​foton- og protonstråling svækket under hypoxi. Carbonionstråling kunne stadig hæmme kolonidannelse [31].

Selvom den generelle påstand er, at høj-LET-skader er mindre følsomme over for iltniveauer, blev det rapporteret, at DNA-reparationsmangelfulde celler var mere følsomme over for høj-LET-stråling under hypoksiske forhold end i vildtypekontroller. Resultater tyder på, at reparation af høj-LET-strålingsinduceret skade under hypoxiske forhold kræver ikke kun HR-reparationsvejen, men også poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Denne undersøgelse tyder på, at DNA-reparationshæmning kan være en potentiel strategi til at øge effektiviteten af ​​carbonion-strålebehandling, når man målretter mod de hypoxiske områder af en tumor [32].

I modsætning til de ovennævnte undersøgelser blev det hævdet, at oxygen ikke har nogen direkte indflydelse på strålingsinduceret DNA-skade ved forskellige strålingskvaliteter, og hypoxi begrænser ikke DNA-skader induceret af Ra-223, Re-188 , eller Tc-99m. Dosisafhængige strålingseffekter var sammenlignelige for alfa-emittere og både høj- og lavenergielektronemittere [33].

4. Antitumorimmunitet kan udløses af stråleterapimedieret tumorafskaffelse

RT bruges i vid udstrækning med helbredende eller palliativ hensigt i den kliniske behandling af flere cancerformer. Selvom det hovedsageligt er rettet mod direkte tumorcelledrab, tyder stigende beviser på, at stråling kan ændre tumoren til at blive et immunstimulerende miljø. Tidlige rapporter beskrev elimineringen af ​​ikke-bestrålede læsioner efter fotonbestråling af andre tumorlæsioner. Fænomenet blev betegnet som den "abskopale effekt" [4,5], en effekt, der senere blev tilskrevet induktionen af ​​antitumorimmunitet [34]. Abskopale effekter på grund af bestråling alene er fortsat sjældne fænomener i klinikkerne og involverer en balance mellem strålingens immunogene og immunsuppressive virkninger. Klinisk, hvis strålebehandlinger kan optimeres til at fremme antitumorimmunitet, kan dette øge chancerne for at opnå lokal kræftkontrol og bekæmpe væksten af ​​mikrometastaser.

Et betydeligt antal rapporter behandlede dette problem, og eksperimentelle data kunne indikere, at den fotonstrålingsinducerede vævsskade udløser produktionen af ​​generiske "fare"-signaler, der mobiliserer det medfødte og adaptive immunsystem. Faremikromiljøet fremkalder et DC-medieret antigenspecifikt immunrespons [35-37]. Adskillige oversigtsartikler indsamlede information om virkningen af ​​RT på tumorimmunitet, herunder tumorassocierede antigener, antigenpræsenterende celler, effektormekanismer og tumormikromiljøet [38,39]. Interaktionerne mellem stråling og immunrespons er komplicerede, og for at optimere dem vil det være nødvendigt at vurdere immunresponset på strålebehandling på patientniveau og finde tilgange, der vil forudsige interaktionen mellem immunterapi og strålebehandling. Dette kan muliggøre udvikling af strålebehandlingsregimer, der er mere egnede til kombination med immunterapi [40].

Forholdet mellem stråling og immunrespons kan fungere begge veje. I en interessant litteraturundersøgelse af prækliniske og kliniske undersøgelser analyserede Vanneste og sine medarbejdere immunterapiens effekt på den lokale tumors strålingsforstærkende faktor sammenlignet med andre traditionelle strålingssensibilisatorer. Deres resultater antyder, at der for den samme RT-dosis blev opnået en højere lokal kontrol med en kombination af immunterapi og RT i prækliniske omgivelser. Således foreslår de brugen af ​​kombineret RT og immunterapi for at forbedre lokal tumorkontrol i kliniske omgivelser uden forværring af toksiciteter [41].

5. Aktivering af antitumorimmunitet ved PRT af tumorer

Behandling af kræft ved hjælp af partikelstråling rejser flere vigtige spørgsmål:

1. Kan alfapartikler-, proton- og tunge ioner-medieret ødelæggelse af tumorer udløse anti-tumor immunitet?

2. Er partikelbaseret stråling mere effektiv end fotonstråling i denne henseende?

3. Kan den strålingsinducerede antitumorimmunitet forstærkes yderligere ved manipulation af immunresponset?

For at besvare disse spørgsmål blev der udført undersøgelser ved hjælp af partikelstråling og måling af antitumorimmunitet. Antitumorimmunitet i eksperimentelle systemer kan bedst bestemmes in vivo ved induktion af resistens over for en tumorcelleudfordring efter primær tumorødelæggelse og fremkomsten af ​​lymfocytter, der specifikt kan dræbe tumorceller. In vitro kan strålingsafhængige effekter på immunfunktionen observeres gennem manifestationen af ​​immunrelaterede ændringer i tumorceller. Hos mennesker er det ultimative tegn på strålingsafhængig immunaktivering den abskopale effekt.

Håndhævelse af antitumorimmunitet efter alfa-partikelmedieret tumorødelæggelse blev rapporteret i flere undersøgelser med forskellige radioaktive kilder.

Analyse af immunresponsafhængig antitumoraktivitet efter intratumorale alfapartikelbehandlinger viste, at den Ra-224-baserede strålebehandling, DaRT, tilbyder en teknik til at eliminere lokale og fjerne maligne celler, uanset deres replikationsstatus, ved at stimulere specifikke antitumorimmunitet gennem tilførsel af tumorantigener fra den ødelagte tumor [42].

I en række eksperimenter blev mus med svagt immunogent DA3-adenokarcinom eller stærkt immunogent CT26-tyktarmscarcinom behandlet med Ra224-ladede tråde (DaRT-frø). I begge tumortyper var tumorvæksten signifikant forsinket i de alfa-strålebehandlede mus, og dyrene udviklede resistens over for en tumorudfordring. I den stærkt metastaserende DA3-model reducerede behandlingen forekomsten af ​​lungemetastaser fra 93 procent i kontrolmusene til 56 procent i DaRT-gruppen [43].

Alfa-partikelbehandlinger kan øge sandsynligheden for et immunrespons, hvilket kan føre til abskopale virkninger. Hos en patient med hud SCC behandlet med intratumorale Ra-224-ladede frø, var læsionskrympning tydelig efter 28 dage, og fuldstændig remission af den behandlede læsion blev observeret efter 76 dage. To andre ubehandlede fjernlæsioner forsvandt også, hvilket kunne være forbundet med et immunmedieret respons. Et år efter behandlingen blev der observeret en fuldstændig remission af den behandlede læsion samt spontan regression af ubehandlede fjerntliggende [23].

Ved hjælp af bismuth-213-bestråling af murint adenokarcinom MC-38 blev det vist, at der blev induceret et beskyttende antitumorrespons, som medieres af tumorspecifikke T-celler. Således kan bestråling stimulere adaptiv immunitet, fremkalde effektiv antitumorbeskyttelse og er derfor en immunogen celledødsinducer [44]. En anden demonstration af alfa-strålingsbaseret tumorafskaffelse og immunstimulering blev rapporteret af Urbanska og kolleger [45]. Nanopartikler konstrueret til at målrette mod melanocortin-1-receptoren udtrykt på melanom (B16-melanom) blev fyldt med alfapartikeludsenderen, Actinium-225. Behandling af B16-melanombærende mus resulterede i ændringer af fraktioner af naive og aktiverede CD8 T-celler, Th1 og regulatoriske T-celler, umodne dendritiske celler, monocytter, MΦ- og M1-makrofager og aktiverede naturlige dræberceller i tumor mikromiljø. Behandlingen opregulerede også det inflammatoriske cytokin-genom og adaptive immunveje [45].

Proton- og carbonionstråling blev også rapporteret at stimulere immunresponset efter behandling af tumorer. De fleste af disse undersøgelser rapporterer om stigningen i immunrespons-relaterede komponenter på tumorceller in vitro snarere end direkte stimulering af specifik antitumorimmunitet in vivo.

Ekspressionen af ​​HLA-, ICAM-1--, calreticulin- og MHC-klasse 1-associerede TAA'er, som spiller en vigtig rolle i T-celle-genkendelse af målceller, blev analyseret efter protonstråling. Protonstråling af prostata-, bryst-, lunge- og chordomacancerceller opregulerede ekspressionen af ​​disse elementer af immunogen modulation. Desuden svarede graden af ​​opregulering af disse molekyler til den, der blev observeret efter tilsvarende eksponering for fotonstråling [46]. I en lignende undersøgelse sammenlignede forskerne ekspressionen af ​​calreticulin (ecto-CRT) i flere humane carcinomcellelinjer efter bestråling med proton og carbonion i sammenligning med fotonstråling. Calreticulin er en vigtig indikator for immuncelledød (ICD).

Alle tre typer stråling øgede ekto-CRT-eksponeringen, med proton- og fotonstråling lige effektive, mens carbonion afslørede forskellig effektivitet i forhold til foton og proton [47]. Durante og Formenti [48] hævder, at partikelstråling kan være mere effektiv end røntgenstråler, når de bruges i kombination med immunterapi. Protoner og tunge ioner har fysiske fordele sammenlignet med røntgenstråler og fører til reduceret skade på blodlymfocytter, som er nødvendige for et effektivt immunrespons.

Et andet eksempel på det komplicerede indbyrdes forhold mellem stråling og immunresponskomponenter og dets effekt på tumorudvikling blev afsløret i en interessant undersøgelse af Beheshti og kolleger [49]. De fandt, at murine Lewis-lungekarcinom (LLC)-afledte tumorer udvikler sig hurtigere hos syngene unge (68 dage) sammenlignet med gamle (736 dage) C57BL/6-mus. Disse forskelle blev yderligere intensiveret ved helkropsprotonbestråling med øget hæmning i tumorer dyrket i gamle mus. Gennem netværksanalyse blev to nøglecytokiner, TGFb1 og TGFb2, afsløret at bidrage til den langsommere tumorfremgang observeret i de protonbestrålede gamle mus sammenlignet med den i de ikke-bestrålede gamle mus [49].

I et klinisk forsøg præsenterede Brenneman og kolleger [50] data om en abskopal effekt i inoperabelt metastatisk retroperitonealt sarkom (RPS) behandlet med protonstråling. En patient med inoperabel, metastatisk, uklassificeret rundcellet RPS blev kun behandlet med palliativ protonstrålebehandling til den primære tumor. Efter afslutning af strålebehandling udviste patienten fuldstændig regression af alle ubestrålede metastaser og næsten fuldstændig respons af den primære læsion uden yderligere terapi.

6. Potentiering af partikelstrålingsmedieret antitumorimmunitet ved immunmanipulation

For at maksimere cancereliminering og forebyggelse af tumorudslipsmekanismer blev kombinationer af partikelstråling og immunmodulerende midler, der er i stand til at forstærke immunresponset, testet i prækliniske og kliniske omgivelser.

Disse undersøgelser omfatter brugen af ​​følgende:

1. Midler, der stimulerer immunresponskomponenter. Disse omfatter mikrobielle eller kemiske immunoadjuvanser, tumorvacciner og cytokiner. Sådanne immunstimulatorer kan fremme aktiviteten af ​​dendritiske celler og/eller T-lymfocytter.

2. Midler, der hæmmer celler og molekyler, der undertrykker antitumor-immunresponser. Disse omfatter midler, der hæmmer funktionen eller nedbryder immunsuppressorceller, såsom myeloid-afledte suppressorceller (MDSC) eller regulatoriske T-celler (Tregs), eller hæmmere af den undertrykkende funktion af immunologiske kontrolpunktmolekyler (CTLA-4, PD{ {4}} og PD L1).

3. Adoptiv overførsel af anti-tumor T-lymfocytter eller antistoffer.

6.1. Midler, der stimulerer immunresponskomponenter

6.1.1. Immunoadjuvanser

Toll-lignende receptorfamilien udtrykkes hovedsageligt i immunceller, hvor den fornemmer patogen-associerede molekylære mønstre og initierer et medfødt immunrespons. Toll-like receptor (TLR) agonister (ligander) viser terapeutisk løfte som immunologiske adjuvanser til anticancer immunterapi. Ligering af Toll-lignende receptorer resulterer i induktion af stærke immunresponser, der kan være rettet mod tumorassocierede antigener. I dag er 13 forskellige TLR'er kendt for at blive udtrykt i pattedyr (10 hos mennesker), og proteiner fra TLR-familien er blevet identificeret i evolutionært fjerne organismer, herunder fisk og planter.

TLR-agonister var inkluderet i National Cancer Institutes liste over immunterapeutiske midler med det højeste potentiale til at helbrede cancer. Til dato er tre TLR-agonister blevet godkendt af amerikanske tilsynsmyndigheder til brug hos cancerpatienter. Derudover er potentialet af hidtil eksperimentelle TLR-ligander til at mediere klinisk nyttige immunstimulerende virkninger blevet grundigt undersøgt i løbet af de sidste par år. En oversigt over de seneste prækliniske og kliniske fremskridt i udviklingen af ​​TLR-agonister til cancerterapi blev offentliggjort [51]. Effekterne af TLR-stimulering i cancer, ekspressionen af ​​​​forskellige TLR'er i forskellige typer af tumorer og rollen af ​​TLR'er i anticancer-immunitet og tumorafstødning blev også diskuteret i en nylig gennemgang [52].

En af de TLR-agonister, der er godkendt til behandling af cancer, er Imiquimod (TLR7-agonist) (en lille ikke-nukleosid imidazoquinolin, oprindeligt kendt som S-26308 eller R-837). I lighed med andre imidazoquinoliner (f.eks. S-27609), viste imiquimod sig at virke in vivo som en potent inducer af immunstimulerende cytokiner, herunder IFN, TNF og interleukin (IL)-1 og IL{{6 }} og at udøve konsekvente antitumoreffekter.

Umethylerede CpG-holdige oligodeoxynukleotider er stærke TLR-agonister (TLR9) og aktivatorer af antitumorimmunitet og dendritisk cellefunktion. CpG blev brugt i mange undersøgelser i kombination med næsten alle afskaffelsesmodaliteter og viste sig at øge antitumor-immunresponset betydeligt udløst af ødelæggelsen af ​​tumoren ved afskaffelse [6]. De intracellulære signalveje, der forbinder TLR-ligering med immunaktivering, og hvor og hvordan TLR'er genkender deres mål, blev behandlet i den følgende artikel [53].

TLR3 genkender dsRNA eller dets syntetiske ligand polyinosinisk: polycytidylsyre [poly (I: C)] og er primært ansvarlig for forsvaret mod virusinfektioner. TLR3-agonistpoly (I:C) er en kraftig immunadjuvans som et resultat af dens agonistaktiviteter på TLR-3, MDA5 og RIG-I. Poly (I:C) blev udviklet til at efterligne patogeninfektion og øge immunsystemets aktivering for at fremme anticancerterapi. Selvom TLR'er først blev identificeret i immunsystemceller, viser nyere undersøgelser, at de også kan udtrykkes i tumorceller.

I prækliniske og kliniske undersøgelser blev poly (I: C) og dets derivat poly-ICLC brugt som cancervaccineadjuvanser og blev fundet at øge antitumor immunresponser og bidrog til tumoreliminering i dyretumormodeller og patienter [54]. Modificerede TLR3-agonister (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) bliver allerede brugt i kliniske undersøgelser til cancerterapi som enkeltmidler eller i kombination med andre lægemidler. TLR30 s agonister kan inducere apoptose og aktivere immunsystemet på samme tid, hvilket gør TLR3 ligander til en attraktiv terapeutisk mulighed for behandling af cancer [55,56].

Poly (I:C) kompleksbundet med polyethylenimin (BO-112) blev rapporteret at forårsage tumorcelleapoptose. Intratumoral behandling med BO-112 af subkutane musetumorer førte til bemærkelsesværdig lokal sygdomsbekæmpelse afhængig af type-1 interferon og gamma-interferon [57] og blev givet til cancerpatienter i kombination med checkpoint-hæmmere med lovende virkning [ 58]

6.1.2. Midler, der hæmmer immunsuppressive celler: MDSC og/eller Tregs

Værtsimmunceller med en undertrykkende fænotype repræsenterer en væsentlig hindring for vellykket immunterapi af metastatisk cancer. Blandt suppressorcellerne er Tregs og MDSC signifikant forøget i værter med fremskredne maligniteter.

Tregs spiller i de fleste kræftformer en central rolle i at bidrage til udviklingen af ​​sygdommen. Undertrykkelsesmekanismer medieret af Tregs menes således at bidrage væsentligt til svigt af nuværende terapier, der er afhængige af induktion eller forstærkning af antitumorresponser. Depletering af Tregs med anti-CD25, anti-FoxP3 eller cyclophosphamid kan tjene til at booste antitumorimmunitet [59]. MDSC'er er en heterogen population af umodne myeloidceller, der er øget i mange cancertyper. MDSC'er spiller en central rolle i undertrykkelsen af ​​værtens immunsystem gennem mekanismer såsom arginase-1 og frigivelsen af ​​immunundertrykkende faktorer såsom reaktive oxygenarter (ROS), nitrogenoxid (NO) og cytokiner. Blokering af MDSC-rekruttering ved at blokere kemokinreceptorer, differentiering af MDSC til makrofager og blokering af MDSC-funktion viste sig at være afgørende for effektiv anti-tumor immunterapi [60].

6.1.3. Inhibitorer af immunsuppressionsveje: Checkpointblokade

I de senere år har kræftimmunterapi taget fart, da den terapeutiske fordel ved monoklonale antistoffer mod immunkontrolpunkter (CTLA-4/CD80/CD86 og PD-1/PD L1) blev rapporteret. Som opfølgning blev de gavnlige antitumoreffekter ved at kombinere checkpoint-hæmmere med forskellige afskaffelsesmodaliteter undersøgt. I 2019 godkendte FDA PD-1-hæmning som førstelinjebehandling for patienter med metastatisk eller ikke-operabelt, recidiverende hoved- og halspladecellekarcinom (HNSCC), og godkendte pembrolizumab i kombination med platin og fluorouracil til alle patienter med HNSCC og pembrolizumab som et enkelt middel til patienter med HNSCC, hvis tumorer udtrykker en PD-L1. Disse godkendelser markerede de første nye behandlinger for disse patienter siden 2006, såvel som de første immunterapeutiske godkendelser for denne sygdom [61]. Hæmmere af PD1/PD-L1 omfatter peptider, kemiske forbindelser med små molekyler og antistoffer. Adskillige godkendte antistoffer rettet mod PD-1 eller PD-L1 er blevet patenteret med gode helbredende virkninger i forskellige cancertyper i klinisk praksis. Mens den nuværende antistofterapi står over for en udviklingsflaskehals, har nogle virksomheder forsøgt at udvikle PD-L1 ledsagende tests for at udvælge patienter med bedre diagnosepotentiale [62].

I betragtning af den ringere responsrate af immun checkpoint inhibitors (ICI) terapier udførte forskere omfattende arbejde og demonstrerede, at ICI terapier var påvirket af en kombination af forudsigende biomarkører relateret til genomik, immun checkpoints udtryk, nogle karakteristika i mikromiljøet og tarmmikrobiom [63 ].

6.2. Partikelstrålebehandling i kombination med immunstimulerende midler kan opnå et højere niveau af tumorkontrol af primære læsioner og metastaser

Givet aktiveringen af ​​specifik antitumorimmunitet efter tumorødelæggelse af den alfa-strålingsbaserede DaRT, blev der udført en række eksperimenter for at undersøge, hvordan det er muligt at håndhæve denne effekt ved at manipulere immunresponset. Kombination af intratumoral alfa-stråling med TLR-agonisten, CpG, hvilket resulterer i bedre kontrol af den primære tumor og eliminering af lungemetastaser hos mus, der bærer det svagt immunogene DA3-adenokarcinom [42].

I successive undersøgelser blev bestræbelserne på at forstærke styrken af ​​antitumoreffekten, udløst af tumorafskaffelse med Ra-224-ladede frø, udført med to tilgange: (1) neutralisering af immunsuppressive celler såsom regulatoriske T-celler (Tregs) og myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er) og (2) booster immunresponset med immunoadjuvanser. Ra-224-ladede frø blev indsat i DA3 brystadenokarcinomtumorer, og musene blev også behandlet med MDSC-hæmmeren (sildenafil) eller Treg-hæmmeren (cyclophosphamid i lav dosis) eller TLR-9-agonisten, CpG eller en kombination af disse immunmodulatorer. En kombination af alle fire behandlinger førte til en fuldstændig afvisning af primære tumorer og eliminering af lungemetastaser. Behandlingen med DaRT og Treg eller MDSC-hæmmere (uden CpG) resulterede også i en signifikant reduktion i tumorstørrelse, reduceret lungemetastatisk byrde og forlænget overlevelse sammenlignet med de tilsvarende kontroller [64].

En lignende tilgang blev taget i en undersøgelse, hvor immunmodulerende strategier til at booste antitumor-immunresponset induceret af DaRT blev undersøgt i tyktarmskræft CT26-musemodellen. DaRT anvendt i kombination med TLR9-agonisten CpG, TLR3-agonisten, poly I:C eller med TLR1/2-agonisten XS15, hæmmede tumorvækst og øgede tumorafstødningsrater sammenlignet med DaRT alene. Alfa-stråling med CpG eller XS15 helbredte henholdsvis 41 procent og 20 procent af musene. Når DaRT blev anvendt i kombination med CpG, Treg-hæmmeren cyclophosphamid og MDSC-hæmmeren sildenafil, steg helbredelseshastigheden fra 41 procent til 51 procent af dyrene. Kurerede dyr afviste en udfordring af CT26-celler, men ikke DA3-celler (brystkræft), og ved passive overførselsforsøg blev det vist, at helbredte mus rummer specifikke anti-CT26-lymfocytter. [65]. De ovennævnte undersøgelser blev udvidet til yderligere tumorcellemodeller og immunstimulatorer. Triple-negativ brystcancer (4T1)-, pancreas (Panc02)- og pladecellecarcinom (SQ2)-afledte tumorer blev udsat for Ra-224-ladede DaRT-frø og immunstimulering. Intratumoral levering af poly(I:C)-polyethylenimin (poly(I:C)-PEI) blev brugt til at aktivere RIG-1-lignende receptorer (RLR'er), og poly (I:C) uden PEI blev brugt til at aktivere TLR. Poly (I:C), både med eller uden PEI, før DaRT hæmmede væksten af ​​tumorerne og fremkaldte specifik antitumoraktivitet. Behandlinger med en T-regulatorisk cellehæmmer eller det epigenetiske lægemiddel, decitabin, intensiverede antitumormanifestationerne af kombinationen af ​​DaRT og poly (I:C)-PEI og forlængede overlevelsesrater på grund af lungemetastaseclearance [66].

I en nylig undersøgelse undersøgte vi tumorødelæggelse og aktivering af systemisk antitumorimmunitet hos mus, der bærer murine pladecellecarcinomer (SQ2) solide tumorer ved Ra-224-ladede frø i kombination med enten poly (I:C)-PEI eller anti- PD-1 eller begge dele. Tumorudvikling blev registreret, og antitumorimmunitet blev vurderet. Subkutane Ra-224--ladede frø (DaRT) og anti-PD-1 hæmmede effektivt tumorprogression sammenlignet med DaRT alene, og den stærkeste effekt blev opnået ved en kombination af DaRT og Poly (I:C), og anti-PD-1.

Antitumoreffekterne af alfa-stråling og immunmanipulation blev også valideret i et eksperimentelt system af mus med multipelt myelom murine modeller, der udtrykker tumorantigenet CD138 og ovalbumin (OVA). Dyrene blev behandlet med alfa-emitteren, vismut-213, koblet til et anti-CD138-antistof, efterfulgt af en adoptiv overførsel af OVA-specifikke CD8 plus T-celler (OT-I CD8 plus T-celler). Signifikant tumorvækstkontrol og forbedret overlevelse i dyrene behandlet med den kombinerede behandling blev observeret [67].

I en vigtig undersøgelse blev carbonion- og fotonstråling sammenlignet med hensyn til deres evner til at stimulere antitumorimmunitet alene og i kombination med checkpoint-hæmmere. Mus med fremskreden osteosarkom (LM8) bar to tumorlæsioner, og den ene af dem blev bestrålet med enten carbonioner eller røntgenstråler i kombination med to immun checkpoint-hæmmere (CPI) (anti-PD-1 og anti-CTLA{ {6}}). Den kombinerede protokol af carbonioner og immuncheckpoint-hæmmere administreret sekventielt var den mest effektive til at forsinke væksten af ​​den ikke-bestrålede tumor (abskopal tumor). Kombinationen af ​​immunterapi med begge strålingstyper undertrykte i det væsentlige metastaser, idet carbonioner var mere effektive. Carbon-ion-behandling alene reducerede også antallet af lungemetastaser mere effektivt end røntgen. Undersøgelse af abskopale tumorer hos dyr behandlet med stråling og CPI-kombination afslørede en øget infiltration af CD8 plus-celler [68].

7. Resumé

De undersøgelser, der er opsummeret i denne gennemgang, viser klart, at partikelstrålingsmedieret afskaffelse af solide tumorer kan fremme specifik antitumorimmunitet hos forsøgsdyr og manifestationen af ​​abskopale virkninger hos cancerpatienter. Ydermere kan sådanne immunresponser boostes af immunoadjuvanser, ved inhibering af immunsuppressorceller og af checkpoint-hæmmere, der letter funktionaliteten af ​​antitumorimmunceller. Sådanne aktiviteter af immunresponset virker til at fjerne resterende tumorceller i tumorstederne og fjerntliggende metastatiske loci.

Hvorvidt høj-LET-partikelstråling er bedre end lav-LET-stråling til at gøre tumoren til et immunogen, er stadig et åbent spørgsmål. Alligevel er resultaterne af, at partikelstråling kan udøve sine virkninger under hypoxiske forhold, en fordel, også set ud fra perspektivet af facilitering af antitumorimmunitet. Et andet punkt at overveje, selv om det skal underbygges fra et immunologisk synspunkt, er, at partikelstråling kan forårsage mindre skade på omgivende væv og blodkar, der bringer immunceller til tumorstedet.

Således bør intratumoral alfastråling, protonstråling og carbonioner i høj grad overvejes til behandling af metastatisk cancer i kombination med immunmodulerende midler.

Forfatterbidrag:

Alle forfattere har bidraget lige meget. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:

Denne forskning modtog ingen ekstern finansiering.

Anerkendelser:

Forfatterne er taknemmelige over for Tomer Cooks, Ben Gurion University, Israel, for hans vigtige kommentarer til denne anmeldelse.

Interessekonflikt:

YK og IK er konsulenter for Alpha Tau Medical, Tel Aviv, Israel.

Referencer

1. Verdenssundhedsorganisationen. Tilgængelig online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (tilgængelig den 22. december 2020).

2. Dillekas, H.; Rogers, MS; Straume, O. Er 90 procent af dødsfaldene fra kræft forårsaget af metastaser? Cancer Med. 2019, 8, 5574-5576. [CrossRef]

3. Hammerich, L.; Binder, A.; Brody, JD In situ-vaccination: Kræftimmunterapi både personlig og hyldevare. Mol. Oncol. 2015, 9, 1966-1981. [CrossRef]

4. Muldvarp, RH Helkropsbestråling; radiobiologi eller medicin? Br. J. Radiol. 1953, 26, 234-241. [CrossRef]

5. Nobler, MP Den abskopale effekt ved malignt lymfom og dets forhold til lymfocytcirkulationen. Radiologi 1969, 93, 410-412. [CrossRef]

6. Keisari, Y. Tumorafskaffelse og antitumorimmunostimulering ved fysisk-kemisk tumorablation. Foran. Biosci. 2017, 22, 310-347. [CrossRef]

7. Coley, WB Behandling af ondartede tumorer ved gentagne podninger af erysipelas: Med en rapport om ti oprindelige tilfælde. Er. J. Med. Sci. 1893, 10, 487-511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; Hubbard-Lucey, VM; Yu, JX Immuno-onkologisk lægemiddeludvikling fortsætter på trods af COVID-19. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 751-752. [CrossRef]

9. Zhang, Y.; Zhang, Z. Historien og fremskridtene inden for cancerimmunterapi: Forståelse af egenskaberne ved tumorinfiltrerende immunceller og deres terapeutiske implikationer. Celle. Mol. Immunol. 2020, 17, 807-821. [CrossRef]

10. Sia, J.; Szmyd, R.; Hau, E.; Gee, HE Molekylære mekanismer for strålingsinduceret cancercelledød: En primer. Foran. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S.; Aqeilan, RI Programmeret DNA-skader og fysiologiske DSB'er: Kortlægning, biologisk betydning og forstyrrelser i sygdomstilstande. Cells 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. Det radiobiologiske og fysiske grundlag for strålebehandling med protoner og tungere ioner. Strahlenther. Onkol. 1990, 166, 10-13. [PubMed]

13. Schulz-Ertner, D.; Tsujii, H. Partikelstrålebehandling ved hjælp af proton- og tungere ionstråler. J. Clin. Oncol. 2007, 25, 953-964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgård, LD Radiobiologi med tunge ladede partikler: En historisk gennemgang. Phys. Med. 1998, 14 (Suppl. 1), l–19.

15. Franken, NA; ten Cate, R.; Krawczyk, PM; Stap, J.; Haveman, J.; Aten, J.; Barendsen, GW Sammenligning af RBE-værdier af high-LET alfa-partikler til induktion af DNA-DSB'er, kromosomafvigelser og celleforplantningsdød. Radiat. Oncol. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Pinto, M.; Pris, KM; Michael, BD Bevis for kompleksitet på nanometerskalaen af ​​strålingsinducerede DNA-DSB'er som en determinant for genforeningskinetik. Radiat. Res. 2005, 164, 73-85. [CrossRef]

17. Obe, G.; Johannes, C.; Ritter, S. Antallet og ikke den molekylære struktur af DNA-dobbeltstrengsbrud er vigtigere for dannelsen af ​​kromosomafvigelser: En hypotese. Mutat. Res. 2010, 701, 3-11. [CrossRef]

18. Nelson, BJB; Andersson, JD; Wuest, F. Målrettet alfaterapi: fremskridt i radionuklidproduktion, radiokemi og anvendelser. Pharmacol. Ther. 2020, 13, E49. [CrossRef]

19. Sgouros, G.; Bodei, L.; McDevitt, MR; Nedrow, JR Radiofarmaceutisk terapi ved cancer: Kliniske fremskridt og udfordringer. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 589-608. [CrossRef]

20. Arazi, L.; Cooks, T.; Schmidt, M.; Keisari, Y.; Kelson, I. Behandling af solide tumorer ved interstitiel frigivelse af tilbageslagende kortlivede alfa-emittere. Phys. Med. Biol. 2007, 52, 5025-5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com