Nervesystemet: Orkesterdirigent i kræft, regenerering, inflammation og immunitet

Abstrakt

Selvom nervernes rolle i at stimulere cellulær vækst og formidling længe har været beskrevet i vævsregenereringsundersøgelser indtil for nylig, var en lignende trofisk funktion af nerver i sygdom ikke velkendt. Nylige undersøgelser inden for onkologi har imidlertid vist, at vækst og spredning af kræftformer også kræver infiltration af nerver i tumormikromiljøet. Nerver genererer forskellige neuro-signalveje, som orkestrerer kræftinitiering, progression og metastaser.

På samme måde er nerver i stigende grad involveret i deres regulatoriske funktioner i immunitet og inflammation. Denne orkestratorrolle af nerver i cellulære og molekylære interaktioner under regenerering, kræft, immunitet og inflammation giver nye muligheder for at målrette eller forbedre neurosignalering i menneskers sundhed og sygdomme.

Forholdet mellem cellevækst og immunitet er meget tæt. Immunresponset kræver omfattende celleproliferation og -differentiering for at generere immunceller, der angriber fremmede invaderende patogener. Når kroppen modtager et immunrespons fra ydre stimuli, skal immunceller såsom T-celler, B-celler og makrofager formere sig og udvide sig hurtigt for at bekæmpe patogener i tide. Cellevækst er reguleret af flere faktorer, herunder ernæring, vækstfaktorer, signalveje osv. Disse faktorer har også direkte eller indirekte virkninger på immuncellernes vækst og spredning. For eksempel kan visse vækstfaktorer såsom epidermal vækstfaktor (EGF), fibroblast vækstfaktor (FGF) osv. fremme cellevækst og -proliferation. Derudover kan nogle cytokiner (såsom interleukiner, interferoner osv.) også aktivere vækst og differentiering af immunceller.

Derfor påvirker cellevækst og immunitet hinanden, og reguleringen af ​​cellevækst spiller en vigtig rolle i succes eller fiasko af immunresponset, hastigheden og effektiviteten af ​​patogenclearance og så videre. Fra dette synspunkt er vores menneskelige immunitet meget vigtig, så vi skal forbedre vores immunitet. Cistanche har en betydelig effekt på at forbedre immuniteten. Cistanche indeholder en række biologisk aktive komponenter, såsom polysaccharider, to svampe, Huangli, etc., disse ingredienser kan stimulere forskellige celler i immunsystemet og øge deres immunaktivitet.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

SØGEORD

kræft, immunitet, betændelse, nerver, nervesystem og regenerering.

1|INTRODUKTION

Det perifere nervesystem (PNS) omfatter nerver uden for centralnervesystemet (CNS), herunder udvalgte kranienerver, spinalrødder, sensoriske og autonome ganglier, somatiske nerver og neuromuskulære forbindelser. PNS's rolle er blevet anset for at være begrænset til flere væsentlige funktioner, herunder kontrol af frivillige tværstribede muskler, overførsel af ikke-visuel sensorisk information til CNS og autonom funktionsregulering. Perifere nerver er også blevet godt karakteriseret ved skader og sygdom. Traditionelt indbefatter perifer nervedysfunktion perifere neuropatier, perifere nerveskader og neuromuskulære lidelser, såsom amyotrofisk lateral sklerose, muskeldystrofi, myasthenia gravis og spinal muskelatrofi.

I de senere år er kræft neurovidenskaben dukket op og har fremhævet nervernes rolle ud over traditionelle perifere nervesygdomme og for en række andre organsystemer. for at være fuldt belyst, ser det ud til, at nerver stimulerer forskellige signalveje i cancerceller og andre cellulære komponenter i tumormikromiljøet (TME).1,3 Bortset fra tumorceller og stromaceller er immunceller en vigtig komponent i TME og interagerer også med nerver og tumorinnervation, som nu bør betragtes som et kendetegn for cancer.3 Mere bredt beskrives nerver i stigende grad for deres regulerende funktioner i immunitet og inflammation. Sygdomme fra inflammatorisk tarmsygdom4 til endometriose5 har i det mindste delvist udvist neurale ætiologier. Interessant nok har nervernes rolle i stimulering af cellulær vækst og formidling længe været forbundet med regenerering af dyr, hvor nerver er nødvendige for rekonstituering af tabte kropsdele6, og den nylige udvidelse af begrebet nerveafhængighed fra regenerering til kræft og immunitet. en vigtig milepæl.7

I denne anmeldelse sigter vi mod at tilbyde et perspektiv på fritagelsesbiologi og nervernes rolle uden for nervesystemet i sundhed og sygdom. Vi vil først fremhæve den nuværende viden om nerveafhængighed i regenerering og nervernes nye rolle i både kræft og immunitet. De slående ligheder i nerveaktiviteter mellem cancer, regenerering og immunitet understreger den trofiske virkning af nerver og antyder, at målretning af nerver og neurosignalering er en lovende terapeutisk tilgang til behandling af forskellige menneskelige sygdomme.

2|AFHÆNGIGHED AF REGENERATION AF NERVER

2.1|Nervernes rolle i regenerering

Nerve involvering i lemmer regenerering blev oprindeligt opdaget i salamanderen, som har den bemærkelsesværdige egenskab til at regenerere vedhæng (lemmer og hale) efter amputation. Startende med dannelsen af ​​en cellulær knop, kaldet blastema, sker regenerering af lemmer og hale på kun et par uger og kræver infiltration af nerver i blastemet. Denervering af stubben forhindrer dannelsen og væksten af ​​blastemet, og i mangel af nerver, i stedet for regenerering, finder simpel sårheling sted. Nerveafhængighed i regenerering blev først rapporteret i midten af ​​det 19. århundrede6 i forbindelse med regenerering af salamanderlemmer og viste sig senere også at gælde andre væv end vedhæng og andre arter. Ved regenerering af amfibielinsen, neurale nethinde og forhjernen kan regenerering kun ske i nærværelse af lugteservefremspring.8

Hos fisken kræver regenerering af finne og barbel også innervering for at skabe et regenerativt blastema og den progressive rekonstituering af en fuldt funktionel struktur.8-10 Hos pattedyr kræves nerver til hjerteregenerering gennem stimulering af stamcellevækst. ,11 og i cifferspidsregenerering (resten af ​​lemmerregenerering hos padder), blokerer denervering også regenerering.12,13

2.2|De molekylære baser for nerveafhængighed ved regenerering

Forståelsen af ​​nerve involvering i regenerering på molekylært niveau mangler i vid udstrækning at blive belyst.

På den ene side producerer blastemaceller neurotrofiske faktorer, der tiltrækker nerver i den regenerative struktur, og på den anden side frigiver nerver forskellige mitogene faktorer og neurotransmittere, der stimulerer neurosignalering i blastemaceller. Neuregulin og nervevækstfaktor (NGF) har vist sig at lette innervation under hjerteregenerering11, og i cifferspidsregenerering er en Wntmedieret mekanisme nødvendig for at tiltrække nerver, der fremmer blastema-cellevækst.13 Immunceller, og især makrofager, kan også bidrage til tiltrækning af nerver til blastemet. Makrofager udskiller neurotrofiske faktorer, der kan stimulere nerveudvækst,14 og denne mekanisme ser ud til at være på spil i regenerering.15

Det er vigtigt, at voksende nerver har vist sig at udskille en række vækstfaktorer og neurotransmittere gennem nerveender. Transferrin,16 substans P,17 fibroblast vækstfaktorer (FGF'er) og knoglemorfogenetisk protein2 (BMP2),18 blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF) og onkostatin,19 samt den morfogenetiske faktor nAG (en determinant for proximodistal position)20, 21 har alle vist sig at blive frigivet af nerveender under regenerering og aktivt stimulerer væksten af ​​regeneratet. Nerver inducerer også overekspression af histondeacetylase 1 (HDAC1), som bidrager til proliferationen af ​​regenerative celler.22 Denervering forårsager deprivation af de ovennævnte nervefrigivne molekyler, og det resulterer i svækkelse eller stærk reduktion af regenerativ kapacitet. Bemærk, at denne liste over trofiske faktorer, der frigives af nerver, sandsynligvis ikke er udtømmende, med andre molekylære spillere, der sandsynligvis endnu ikke er opdaget.

Det er vigtigt, at nervernes cellulære kompleksitet skal tages i betragtning i de molekylære mekanismer for nerveafhængighed. Faktisk er perifere nerver ikke kun lavet af neuroner, men inkluderer også understøttende Schwann-celler, som også er involveret i den stimulerende påvirkning af nerver i regenerering ved direkte at producere og frigive trofiske faktorer såsom PDGF.19-21

2.3|Nerver som kilde til stamceller/stamceller

Bortset fra frigivelsen af ​​molekyler fra nerveender i blastema-cellerne, er en vigtig mekanisme for nerveafhængighed ved regenerering for nylig blevet opdaget. Ved cifferspidsregenerering og hudreparation giver perifere nerver et reservoir af mesenkymale precursorceller, der direkte bidrager til regenerering.23 Neurale kam-afledte mesenkymale precursorceller i endoneurium kan migrere til blastemaet og senere udvikle sig til progenitorer af nonneurale celler, der bidrager til blastemets vækst og differentiering, og især dannelsen af ​​knogler.23

På samme måde bidrog nervemesenkymale nerveceller til dermis under hudsårheling.23 Disse resultater understøtter en model, hvor perifere nerver direkte bidrager med precursorceller for at fremme reparation og regenerering af skadet væv.

Sammen stimulerer ikke kun nerver regenerering gennem parakrine-baserede molekylære interaktioner, men de kan også give en kilde til precursorceller, der direkte bidrager til regenerering. Denne dobbelte funktion af nerver placerer dem i en central rolle som orkestratorer for de cellulære og molekylære interaktioner, der spilles under regenerering, og som vi vil beskrive i næste afsnit, er der stærke ligheder mellem nervernes rolle og virkningsmekanisme ved regenerering og kræft. (Figur 1).

3|NERVERNES ROLLE I KRÆFT

3.1|Betydningen af ​​nerver ved kræft

Tidligere undersøgelser har peget på ekspression og involvering af neurotrofiske vækstfaktorer, såsom NGF24 og andre neurotrofiner,25 samt neurotransmittersignalering26 i tumorvækst. Perineural invasion (kræftcellers invasion af nerver) har været kendt i flere år27, men nervernes rolle i tumordannelsen blev ikke anerkendt før for nylig. Nerveafhængighed i regenerering blev ignoreret af kræftsamfundet på trods af demonstrationer, der blev fremsat så tidligt som i 1950'erne, at denervering kan føre til en opbremsning eller endda standsning af tumorvækst i livmoderhalskræft,28 fæokromocytom29 og transplanterede tumorer i musen.30 Kræftforskningen i nervernes rolle accelererede imidlertid i 2013, da virkningen af ​​denervering på udviklingen af ​​prostatacancer blev rapporteret.31 Forfatterne fandt, at denervering af sympatiske (adrenerge) og parasympatiske (kolinerge) nerver reducerede både tumorprogression og dannelsen af metastaser i mus. Beta-adrenerg og kolinerg signalering i tumorceller, formodentlig aktiveret af frigivelsen af ​​noradrenalin og acetylcholin fra henholdsvis sympatiske og parasympatiske nerver, resulterede i stimulering af beta-adrenerge og kolinerge receptorer og førte i sidste ende til prostatatumorvækst og -spredning.31 en separat undersøgelse viste sympatiske nerver sig også at være inducere af en angio-metabolisk switch gennem frigivelse af noradrenalin, hvilket resulterer i vaskularisering af prostatatumorer, hvilket fremmer den overordnede tumorvækst og -spredning.32

Interessant nok forklarede denne nerveafhængighed i prostatakræft det længe observerede faktum, at mænd med rygmarvsskader havde en lavere forekomst af prostatacancer,33 da rygmarvsskade inducerer funktionel denervering, og den afgørende betydning af neural signalering i prostatakræft er nu anerkendt .34 Forebyggelse af infiltration af sympatiske og parasympatiske nerver i prostata, eller målretning af deres respektive signalveje, er nu ved at blive evalueret i kliniske forsøg med betablokkere (antagonister af beta-adrenerge receptorer).34 Eksisterende epidemiologiske undersøgelser havde antydet, at brugen af betablokkere kunne reducere dødeligheden i prostatacancer.35 Interessant nok går de kliniske konsekvenser af nervernes rolle i cancer ud over behandling, da nerver også kan bruges til at identificere livstruende prostatacancer (der kræver aggressive terapeutiske indgreb) fra indolent prostatacancer (der kun kræver aktiv overvågning). Nerveinfiltration er faktisk højere ved højrisiko prostatacancer sammenlignet med lavrisiko prostatacancer31 og perineural invasion, som er forbundet med nerveinfiltration, har for nylig vist sig at være en uafhængig forudsigelse af metastatisk progression i prostatacancer.36

Da nervestammer i prostata kan observeres ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), kunne nervetæthed bestemt ved MR desuden være en ikke-invasiv måde at identificere aggressive prostatacancer på diagnosetidspunktet.37 Således, i kliniske termer, nerver. involvering kunne bruges til etablering af kræftprognose, til at forudsige patientresultater og i behandlingen for at forebygge eller forstyrre neuronsignalering. Som det vil blive beskrevet nedenfor, er det også sandsynligt, at disse fund og kliniske konsekvenser i prostatacancer kan udvides til andre, hvis ikke alle, humane tumorer.

Efter prostatacancer blev den stimulerende virkning af nerver i tumorigenese rapporteret i mavekræft. Ved gastrisk cancer, baseret på kirurgisk og kemisk denervering, viste vagusnerven sig at være nødvendig for tumorinitiering og -progression.38 Denerveringseksperimenter, såvel som brugen af ​​inhibitorer eller molekylær målretning mod kolinerg signalering, viste, hvilken rolle parasympatiske nerver spiller i fremme af gastrisk cancer.38,39 Interessant nok er der blevet demonstreret en feedforward-loop, hvor gastriske tumorceller producerer og frigiver NGF for at fremme tumorinnervation, og til gengæld aktiverer kolinerg signalering spredning og spredning af gastriske cancerstamceller gennem Yap- og Wnt-medierede veje.39

Ved basalcellekarcinom i huden undertrykker kirurgisk ablation af sensoriske nerver i hårsækkene tumordannelse, og sensoriske nerver stimulerer stamcelleproliferation gennem en mekanisme, der involverer aktivering af nerveafledt pindsvinesignalering.40 Det er vigtigt, at dette viste, at den stimulerende rolle af nerver i cancer er ikke begrænset til autonome nerver (sympatiske og parasympatiske), men at sensoriske nerver også er involveret.

Udviklingen af ​​bugspytkirtelkræft ser ud til at være under en afbalanceret neural påvirkning, hvor sensoriske41,42 og sympatiske nerver43 stimulerer væksten af ​​bugspytkirtelkræftceller, gennem henholdsvis neurokininreceptor og beta-adrenerg signalering, hvorimod parasympatiske nerver undertrykker cancervækst gennem kolinerg signalering.44 I regulering af hjerteaktivitet, er en positiv versus den negative type regulering af sympatiske versus parasympatiske nerver veletableret45, og det samme princip om modsatrettede neurale effekter kan også være anvendeligt ved cancerprogression. Det skal bemærkes, at både nervetæthed og nervestørrelse øges ved bugspytkirtelkræft, og disse ændringer kan være interessante som prognostiske biomarkører.46

Ved brystkræft er en differentiel påvirkning af sympatisk versus parasympatisk innervation også på spil. Ved at bruge genetisk manipulation i musen blev brystkræftvækst og -progression accelereret efter stimulering af sympatiske nerver i brysttumorer, men blev reduceret efter stimulering af parasympatiske nerver.47 Der var også en øget sympatisk og nedsat parasympatisk nervetæthed i tumorer forbundet med dårlige kliniske resultater. og korreleret med højere ekspression af immuncheckpoint-molekyler.47 Disse data viser, at i lighed med bugspytkirtelkræft kan forskellige nervetyper have en differentiel og muligvis modsat indvirkning på brysttumorudvikling; om det gælder andre kræfttyper skal afklares

Selvom hjernekræft forekommer i CNS, er virkningen af ​​neuroner på udvikling af hjernekræft blevet vist. Neuronale celler har vist sig at fremme gliomvækst gennem frigivelsen af ​​synaptisk protein neuroligin-3 (NLGN3), der stimulerer gliomcelleproliferation gennem en PI3K-mTOR-signalvej.48

NLGN3-frigivelse stimuleres af neural aktivitet48 og kan målrettes i dyremodeller for at mindske udviklingen af ​​gliomceller.49 Frigivelsen af ​​andre proteiner, såsom pleiotrophin fra neurale celler, kan fremme gliomcelleinvasion50 og til gengæld kan gliomceller også påvirke neuronaktivitet.51 En mekanisme, der forbinder hjernekræft og synaptisk signalering, er afhængig af tilstedeværelsen af ​​drivermutationer i PI3K-genet, hvilket tegner en vigtig forbindelse mellem den genomiske ustabilitet af cancer og aktiveringen af ​​neurale signaler.52 Disse undersøgelser i hjernekræft udvider demonstrationen af, at neuronale celler og makromolekyler er essentielle i kræft og kan blive målrettet i fremtidige behandlinger.

3.2|Hjernen som en mulig kilde til tumorprogenitorceller

En nylig undersøgelse har identificeret, at nogle neurale progenitorceller produceret i den subventrikulære zone – et neurogent område af hjernen – kan krydse blod-hjerne-barrieren og trænge ud i kredsløbet.53 Disse celler kan derefter infiltrere og opholde sig i prostata tumoren, hvor de generere nye adrenerge neuroner, der bidrager til stimulering af prostatacancer vækst og formidling.53 Dette nye paradigme, hvorved hjernen er en kilde til progenitorceller, der deltager i tumorprogression, ligner nyere opdagelser inden for regenerering, der peger på perifer nerver som kilde til mesenkymale stam- og progenitorceller, der deltager i regeneratets udvækst.23

3.3|Nervernes rolle i kræftimmunitet og inflammation

Krydssamtalen mellem nerver og immunceller menes at være involveret i kræftimmunitet og betændelse. Neuroimmune interaktioner, fra nervesystemet til immunsystemet og omvendt, er veletablerede54, og deres indvirkning på cancerprogression er blevet gennemgået.55 Ikke kun forskellig neurosignalering, og især adrenerg signalering, er nødvendige for generering af immunceller fra knoglemarven,56 men også infiltration og aktivering af immunceller i TME kan drives af adrenerg signalering og bidrage til metastaser.26 Samspillet mellem innervation og inflammation illustreres også af, at vagusnerven modulerer hukommelses-T-celler, hvilket resulterer i hæmning af myeloid-afledt suppressorcellevækst i milten og fremme af cancerprogression gennem suppression af cytotoksiske T-celler.57 Sammen, hvad angår neuroimmune interaktioner i cancer, ser det ud til, at kun toppen af ​​isbjerget har været udforsket til dato, og de kommende år bør se en betydelig udvidelse af dette forskningsfelt.

Overordnet set er nervernes rolle i cancer og de deraf følgende terapeutiske konsekvenser ved at dukke op, med slående ligheder mellem den regulerende virkning af nerver i regenerering og cancer (figur 1). Det skal bemærkes, at der også er forskelle i nervernes rolle i regenerering versus cancer, da en balance mellem stimulerende og hæmmende neurale effekter aldrig er blevet beskrevet i regenerering. Hvorvidt de dobbelte roller af nerver i regenerering ikke er blevet beskrevet, fordi de ikke eksisterer, eller fordi det har været savnet indtil nu, mangler at blive belyst. Under alle omstændigheder er begrebet nerveafhængighed i regenerering nu blevet udvidet til kræft, og ud over de ovenfor beskrevne kræftformer er innervering af TME rapporteret i et stigende antal maligniteter, såsom i skjoldbruskkirtlen (58) og esophageal (59) Kræft.

4|NERVERNES ROLLE I INFLAMMATION OG IMMUNITET

4.1|Neuroimmunologi

Neuroimmunologien har primært fokuseret på CNS og associerede neuroinflammatoriske lidelser, såsom dissemineret sklerose, samt rollen af ​​neuroimmune interaktioner i neurodegenerative og neuropsykiatriske sygdomme.58 Neuroimmune interaktioner i CNS kan have både skadelige virkninger og en rolle i normal hjerneudvikling og helbredelse fra traumer. Multipel sklerose er et klassisk eksempel på de skadelige virkninger af afvigende immunaktivering, hvor T-lymfocytter og andre inflammatoriske mediatorer angriber myelinskeden i CNS.59 Neuroimmune interaktioner i CNS strækker sig til mikroglia og komplementsystemet, med roller i neurodegenerative lidelser , herunder Alzheimers sygdom.60 For nylig er undersøgelsen af ​​neuroimmune interaktioner relateret til PNS kommet i forgrunden.61

4.2|Krydssnak mellem perifere neuroner og immunceller

I modsætning til onkologi har forskning i mave-tarmkanalen længe anerkendt neuronernes rolle, herunder dem i det enteriske nervesystem (ENS), i udvalgte gastroenterologiske sygdomme, såsom inflammatorisk tarmsygdom (IBD), og tjener til at illustrere generelle principper, der er relevante for perifer neuroimmunologi.4 GI-kanalen er karakteriseret ved et tæt, komplekst netværk af nerver og neuroner, der koordinerer tarmens fysiologiske funktioner.62 Derudover er GI-kanalen fyldt med en række forskellige immunceller, der interagerer med nerver og neuroner. . Neuroimmun krydstale i tarmen er afgørende for opretholdelsen af ​​normal fysiologi og homeostase samt at være involveret i en række tarmforstyrrelser, herunder infektion, fødevareallergi og IBD.63

I tarmen er ENS-neuroner og neuritter viklet ind og kommunikerer med immunceller, herunder makrofager. En forudsætning for tarmfysiologi er, at både immunceller og neuroner fornemmer fare og kommunikerer med hinanden. PNS og immunsystemer tjener som vagtposter for farlige patogener, skadelige stoffer og andre stimuli. Figur 2 illustrerer en enkel, pragmatisk visning af homeostase og forstyrret biologi. Figur 2A viser en homøostatisk tarm med tolerogen kommunikation mellem neuroner og immunceller. Vi angiver den tolerogene tilstand med notationer, I0 eller N0. Når neuroner og/eller immunceller modtager en inflammatorisk stimulus, omdannes de til en inflammatorisk tilstand, vi skildrer som I1 eller N1. Hvis den inflammatoriske stimulus er kortvarig eller inkonsekvent, kan neuroner og immunceller vende tilbage til baseline og homeostase. Men ellers begynder indledende ombygning og sygdomsinitiering.

Efterhånden som sygdommen skrider frem, spiller immunceller en stor rolle i at drive inflammation og sygdomsprogression og kan rekruttere yderligere neuroner til sygdomstilstanden som i figur 2B. Efterhånden som sygdommen skrider videre og kan behandles med f.eks. anti-TNF-midler, bringes immunceller tilbage til I0-tilstanden, men hvis den enteriske neuron-aberration ikke løses, kan neuroner bringe immuncellerne tilbage til den aktiverede tilstand I1 som vist i figur 2C. Aktivering af neurale antiinflammatoriske veje kunne have potentiale til at behandle IBD, der er modstandsdygtig overfor andre, primært immune, behandlinger.

ENS-neuroner, der påvirker tarmens immunceller, omfatter iboende primære afferente neuroner, vasoaktive intestinale peptidneuroner, der rager ud til slimhinden, og cholinerge neuroner, der påvirker makrofager i de ydre muskellag.62 Kanoniske enteriske neuropeptider, såsom calcitoningen-relateret peptid og neurotransmitter pathways, herunder cholinerge, påvirker immunceller med anti-inflammatorisk potentiale.61 Acetylcholin er en vigtig neurotransmitter til kommunikation mellem ydre/intrinsiske neuroner og ENS til immunceller. De muskarine GPCR'er og nikotinligand-gatede ionkanaler udtrykkes i forskellige mønstre på tværs af undergrupperne af neuroner og immunceller, hvilket muliggør specifik signalering. Det udtrykkes på flere neuronale typer og især på perifere nerver inklusive ENS. Adskillige prækliniske undersøgelser har bekræftet det terapeutiske potentiale ved at målrette mod alfa 7 nikotinacetylcholin receptor-medierede antiinflammatoriske virkninger gennem modulering af proinflammatoriske cytokiner.64 Alene eller i kombination kan neuropeptid- og/eller neurotransmittermodulation genoprette neuroimmun homeostase med potentielle antiinflammatoriske fordele for IBD .

Uden for GI-systemet spiller neuroimmun krydstale en vidtrækkende rolle i opretholdelsen af ​​den tolerogene tilstand, såvel som en faktor i en række forskellige sygdomme. PNS og immunsystemers rolle som vagtposter for farlige signaler er fælles med barrierevæv, herunder huden, fyldt med immunceller, nociceptorer og sensoriske neuroner, der tjener til at detektere en række farealarmer. Medfødte lymfoide celler og PNS kommunikerer og bestemmer tilstanden af ​​residente immunceller, herunder makrofager og fibroblaster.65 Faktisk ser neuroimmune interaktioner ud til at spille en fundamental rolle i psoriasis, en kronisk inflammatorisk hudsygdom, herunder dysfunktion af nociceptive neuroner.66 Neuroimmune interaktioner i sygdom er ikke begrænset til huden og GI-systemet. For eksempel spiller PNS en vigtig rolle i patofysiologien af ​​endometriose, en kronisk invaliderende tilstand.67 Sensoriske nerver, der omgiver og innerverer endometriotiske læsioner, driver ikke kun den kroniske og invaliderende smerte forbundet med endometriose, men bidrager også til en pro-vækstfænotype ved at udskiller neurotrofiske faktorer og interagerer med omgivende immunceller.

5|KONKLUSION: NYE KLINISK OVERSÆTTELSE

Nervesystemets rolle i sundhed og sygdom udvides, og den nye udforskning af neurovidenskaben om menneskelige sygdomme åbner en ny grænse inden for biomedicin. Fra regenerering til kræft, immunitet og videre, bør en bedre forståelse af nervesystemets rolle som orkesterleder for cellulær og vævsvækst og -differentiering afgrænse nye veje til håndtering af menneskers sundhed og sygdomme.

Terapeutisk oversættelse af cancer neurovidenskab er allerede ved at dukke op med målretning af adrenerg og kolinerg neuronsignalering i TME, som har vist sig at være effektiv til at reducere tumorprogression in vivo,31,38,43,44, men den eksisterende eksperimentelle og kliniske evidens skal nu testet i kliniske forsøg. Nogle kliniske forsøg er allerede afsluttet, og flere er på vej om brugen af ​​betablokkere til at målrette adrenerg signalering i cancer.

Ved brystkræft reducerede -blokkere biomarkørerne for metastase i fase II randomiseret forsøg68 og hæmmede cancerprogression med reduceret patientdødelighed.69 Det skal også bemærkes, at på dette stadium er de rapporterede neurosignaleringsaktiviteter i cancer for det meste adrenerge og kolinerge, men den potentielle rolle af andre neuro-signalveje bør ikke undervurderes. For eksempel er dopaminreceptor D2 korreleret med gastrisk cancerprognose70, og repositionering af dopamin D2-receptoragonister kan forbedre kemoterapi og behandle knoglemetastatiske tumorer71; derfor optræder dopamin og dets signalering også som gyldige mål i cancer. Bortset fra at forringe neuronsignalering er en anden lovende tilgang at målrette neurotrofiske vækstfaktorer for at forhindre tumorinnervation.72 Blokerende antistoffer mod NGF24 og andre neurotrofiske vækstfaktorer25 eller farmakologiske hæmmere af deres tyrosinkinasereceptorer Trk39,43,44 har vist sig at hæmme tumorprogression, og effekten af ​​anti-neurotrofiske vækstfaktorstrategier strækker sig også til hæmningen af ​​cancer-induceret smerte.73 Smerter er et alvorligt problem inden for onkologi, og perspektivet med at målrette samtidig cancerprogression og cancersmerter ved at målrette neurotrofe vækstfaktorer og deres signalveje er særligt attraktive.

Bortset fra terapi er det andet lovende område for cancer neurovidenskab tumorprognose. Bestemmelse af udfaldet af tumoren på diagnosetidspunktet er stadig vigtigere for behandlingsvalg og patientsegmentering, og da nerveinfiltration i TME er forbundet med tumoraggressivitet,31,46,74,75 kan vurderingen af ​​nervetæthed blive en del af rutinemæssige klinikopatologiske analyser i onkologi, samt en stigende anvendelighed gennem billeddannelse, især i prostatacancer.37 På samme måde overudtrykkes neurotrofiske vækstfaktorer og deres receptorer i humane tumorer,76-79 og de kunne også være af værdi i cancerklinikopatologi . Det skal bemærkes, at udtrykket af neurotrofiske vækstfaktorer er forbundet med kræftprognose hos hunde, og derfor kan værdien af ​​at kvantificere neurotrofiske vækstfaktorer i klinikopatologi også gælde for veterinær onkologi.80

Som konklusion vil klinisk oversættelse, der i øjeblikket dukker op inden for cancerneurovidenskab og fritagelsesbiologi, sandsynligvis bane vejen for yderligere klinisk udvikling inden for immunitet, inflammation, cancer og regenerativ medicin. Desuden er nervesystemet, især hjernen, integrationscentret for kognition, følelser og sociale interaktioner. Dechifreringen af ​​de psykologiske mekanismer involveret i fysisk sundhed er allerede blevet banebrydende,81 og det kan forventes, at den seneste udvikling inden for neurovidenskab, som vi har beskrevet her, også kan føre til en bedre forståelse af bidraget fra neurofysiologiske, kognitive og sociale input. i menneskers sundhed og sygdomme.

ANKENDELSER

Vi anerkender med tak, robuste diskussioner med Grazia Piizzi, der fører til koncepterne vist i figur 2.

INTERESSEKONFLIKT

Pearl S. Huang og John A. Wagner er ansatte i Cygnal Therapeutics og kan eje aktier og/eller aktieoptioner. Hubert Hondermarck er medlem af Scientific Advisory Board for Cygnal Therapeutics.

FORFATTERS BIDRAG

Alle forfattere samarbejdede om papiret og tilbød væsentlige revisioner og godkendelse af den endelige version.

REFERENCER

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Tumorneurobiologi og nervekrigen i cancer. Cancer Discover. 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, Borniger JC, D'Silva NJ, et al. Køreplan for det nye felt inden for cancer neurovidenskab. Celle. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Den neurale regulering af cancer. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Målretning af enteriske neuroner og plexitis til håndtering af inflammatorisk tarmsygdom. Curr Drug Targets. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Smerterne ved endometriose. Videnskab. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. Om processen med reproduktion af medlemmerne af den akvatiske salamander. QJ Sci Litteratur Kunst. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Nerveafhængighed: fra regenerering til kræft. Kræftcelle. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Principper for regenerering. Akademisk presse; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Nødvendigheden af ​​en tilstrækkelig nerveforsyning til regenerering af den amputerede brystfinne i teleost Fundulus. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. Denervering hæmmer regenereringen af ​​amputerede zebrafiskfinner. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, et al. Nerver regulerer kardiomyocytproliferation og hjerteregenerering. Dev Cell. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. Klonal analyse afslører nerveafhængige og uafhængige roller i pattedyrs bagbensvævsvedligeholdelse og regenerering. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. Wnt-aktivering i negleepitel kobler neglevækst med cifferregenerering. Natur. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, et al. Makrofager-afledte faktorer stimulerer optisk nerveregenerering. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Makrofager er påkrævet til regenerering af voksne salamanderlemmer. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferrin er nødvendigt og tilstrækkeligt til den neurale effekt på væksten i regenereringsblastemer i amfibier. Dev-vækst er forskellig. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Nerveekstrakter og substans P aktiverer phosphatidylinositol signalvejen og mitogenese i regenerater af salamanderforben. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF og BMP afledt af dorsale rodganglier regulerer blastema-induktion ved regenerering af lemmer i Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. Dedifferentierede Schwann-celleprækursorer, der udskiller parakrine faktorer, er nødvendige for regenereringen af ​​pattedyrets cifferspids. Celle stamcelle. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Molekylær basis for nerveafhængigheden af ​​regenerering af lemmer hos et voksent hvirveldyr. Videnskab. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Virkningsmekanisme af udskilt salamander forreste gradientprotein. PLoS One. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY, et al. Nervemedieret ekspression af histondeacetylaser regulerer regenerering af lemmer i axolotler. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW, et al. Mesenkymale precursorceller i voksne nerver bidrager til pattedyrsvævsreparation og regenerering. Celle stamcelle. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. Nervevækstfaktor er et potentielt terapeutisk mål ved brystkræft. Cancer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. Hjerneafledt neurotrofisk faktor og neurotrofin-4/5 udtrykkes i brystkræft og kan målrettes til at hæmme tumorcelleoverlevelse. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. Det sympatiske nervesystem inducerer et metastatisk skifte i primær brystkræft. Kan Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Perineural invasion i cancer: en gennemgang af litteraturen. Kræft. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com