Glyoxalase-systemet i aldersrelaterede sygdomme: Ernæringsintervention som anti-aldringsstrategi, del 2

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

3. Biologi af glyoxalasesystemet ved aldring og aldersrelaterede sygdomme

3.1. Glyoxalasesystemets involvering i aldring og aldersrelaterede sygdomme

Ældningsprocessen er karakteriseret ved en gradvis forringelse af de funktionelle egenskaber af celler, væv og hele organer. Dette kan starte med skader på cellulære processer, såsom mitokondriefunktion, proteostase og afgiftende systemer. Blandt de fornærmelser eller stress, der er forbundet med disse kompromiser, er et aldersrelateret fald i GLO1-aktivitet, MG-afledte AGE'er og aldersrelateret vævsdysfunktion [109]. For eksempel beskriver Morcos et al. fandt et bredt fald i GLO1-ekspression og aktivitet hos Caenorhabditis elegans med alderen, og at overekspression af Glo1 øgede median og maksimal levetid [110]. Derudover reducerede tabet af Glo1 levetiden og viste, at faldet i GLO1-aktivitet øger mitokondriel ROS-produktion, hvilket i sidste ende reducerer levetiden. Sharma-Luthra et al. viste nedsat GLO1-aktivitet i muselever og -milt i løbet af levetiden. Imidlertid var GLO1-aktiviteten øget i nyrerne efter 24 måneder[111]. GLO1 aktivitet af rottelevervæv falder med alderen, såvel som under hypoxi hos unge rotter [112]. GLO1-aktiviteten faldt også under aldring med cirka 50 procent i levervæv fra 80-ugegamle vildtypemus sammenlignet med 10-ugegamle vildtypemus [79]. Denne reduktion i GLO1 var mest udtalt i leveren. Det blev også observeret hos diabetiske mus [79]. Interessant nok var det observerede fald i GLO1-aktivitet forbundet med et tab af GLO1-phosphorylering ved aldring. GLO1-phosphorylering blev ikke undersøgt i andre væv. Det mangler at blive afklaret, om vævsafhængige forskelle i forholdet mellem denne post-transkriptionelle modifikation kan ligge bag forskelle i GLO1-aktivitet.

Klik venligst her for at vide mere

Hos mennesker har adskillige undersøgelser undersøgt virkningen af ​​aldring på GLO1. Disse undersøgelser fandt en reduktion i GLO1-aktivitet i flere væv, såsom arterielt væv, linser, hjerne og røde blodlegemer med alderen [113-119]. Imidlertid er systematisk analyse for at afklare in vivo ændringer i GLO1 aktivitet forbundet med alder ikke blevet offentliggjort til dato. Fedme er en risikofaktor for kroniske sygdomme under aldring, og der er stigende beviser, der understøtter en genetisk sammenhæng mellem Glol og fedme [20,120,121]. En meta-analyse af kvantitative træk loci hos mus koblet Glo1 til fedme-relaterede fænotyper [122]. Hos mennesker var GLO1 forbundet med overarmens omkreds og supra-iliaca hudfoldtykkelse, og antropometriske målinger blev brugt som markører for hypertension [123]. Hos leptin-deficiente ob/ob-mus, en museoverspisningsmodel for fedme, var GLO1-protein reduceret i leveren [124]. Derudover er der observeret øget vægtøgning hos mus, der mangler Glo fodret med diæter med højt fedtindhold, og nedsat vægtøgning og fedtindhold i Glo1-overudtrykkende transgene mus med en fedtrig diæt [125,126], hvilket understøtter en funktionel rolle af GLO1 og dicarbonylstress i fedme . Alt i alt indikerer dette bevis, at nedreguleringen af ​​GLO1 kan føre til celle- og vævsdysfunktion forårsaget af dicarbonylstress, som er en potentiel drivkraft for fedme [20,121].

I betragtning af at niveauet af AGE'er er afhængig af blodsukkerkoncentrationen, er GLO1-ekspression og aktivitet også blevet undersøgt med hensyn til diabetes. Nogle undersøgelser viste, at overekspression af Glow i transgene rotter og mus kunne forsinke udviklingen af ​​mikrovaskulære komplikationer ved diabetes, såsom nefropati, retinopati og neuropati [104,108,127]. In vitro undersøgelser viste, at reduktionen i GLO1-aktivitet inducerede en akkumulering af MG i endotelceller under højglukosebehandling [61,128,129]. I modsætning hertil forsinkede overekspression af GLO1 i disse celler under glykationsstress in vitro dannelsen af ​​AGE'er [61]. Derudover viste in vitro-analyse, at GLO1-overekspression reducerede vaskulære komplikationer under hyperglykæmiske forhold [107]. Adskillige undersøgelser i både muse- og rottediabetiske modeller viste, at GLO1-protein eller aktivitet var nedsat i forskellige væv, herunder nyre, iskiasnerve, lever og ekstrarenalt væv [15-17,107,130]. ​​På den anden side rød blodceller fra diabetiske mus havde højere GLO1-aktivitet end ikke-diabetiske mus [131]. Med hensyn til humane undersøgelser var GLO1-aktiviteten øget i røde blodlegemer hos diabetikere sammenlignet med raske forsøgspersoner [116]. Derudover havde patienter med diabetes og mikrovaskulære komplikationer signifikant højere aktivitet af GLO1 i røde blodlegemer sammenlignet med patienter uden komplikationer, hvilket indikerer et potentielt kompenserende respons på forhøjet dicarbonylstress [116]. Tilsammen er disse resultater i overensstemmelse med glukosestigning, hvilket fremkalder en hormetisk effekt [80].

Cistanche kan anti-aging

Alle publicerede epidemiologiske undersøgelser indikerer, at mennesker, der indtager diæter med lavere glykæmisk indeks, er beskyttet mod AMD og endda mod progression af AMD[132,133]. I overensstemmelse med disse data, jo mere man abonnerer på Middelhavet, jo lavere glykæmisk indeks diæt, og jo bedre beskyttelse mod tidlig eller sen AMD[134]. Det modsatte er også observeret. Disse data antyder, at der er sammenhænge mellem vores evne til at behandle glukose og risikoen for AMD. De antyder også, at beskyttelse mod overskydende glucose eller glucosemetabolitter ved GLO1 ville være gavnlig. Der er begrænset litteratur om glyoxalasesystemets rolle i øjensygdomme. Imidlertid indikerer stigende beviser en sammenhæng mellem svækkelsen af ​​glyoxalasesystemet og udviklingen af ​​DR. Udtryk af GLO1 og GLO2 er nedreguleret hos patienter med DR, hvilket tyder på, at dysfunktion i dette afgiftende system kan ligge bag udviklingen af ​​retinopati hos mennesker [135,136]. Interessant nok er en polymorfi, der forstyrrer GLO1-promotoraktivitet, blevet forbundet med retinopati hos diabetikere [137]. GLO1-aktivitet blev øget i retinale ekstrakter fra en musemodel, der var beskyttet mod hyperglykæmi-induceret vasoregression (et kendetegn for DR) ved tab af TRPC (Transient Receptor Potential-Canonical) kanaler [138]. Mere direkte hæmmede en transgen rottemodel, der overudtrykte GLO1, retinal AGE-dannelse og forhindrede DR-læsioner [108]. Samlet set spekulerer vi i, at en forstærkning af GLO1-aktivitet kan reducere retinale AGE'er i en diabetes sammenhæng og forhindre AGE-relaterede patologier [30].

There is robust literature indicating that consuming lower glycemic index diets limits the risk for cardiovascular diseases(CVD)[132]. Consistent with these findings, a large cohort study investigating genome-wide gene expression associations found a link between decreased GLO1 and CVD[139]. In hemodialysis patients, the GLO1 419A>C polymorfi var forbundet med en øget risiko for CVD-komplikationer [140]. Yderligere undersøgelser viste en høj dødelighed hos patienter med homozygot GLO1 419CC-mutation [141]. Derudover indikerer en række dyreforsøg rollen af ​​GLO1 i CVD. I Apolipoprotein E-deficiente(ApoE-/-) mus, en etableret musemodel for åreforkalkning, øgede GLO1-hæmning af bromobenzyl-glutathion cyclopentyldiester vaskulær adhæsion og øgede aterogenese [142]. Derudover syntes GLO1-overekspression at bevare hjertefunktionen efter myokardieinfarkt ved at øge vaskulariteten [143]. Ydermere er GLO1 nedreguleret i hypoxi forbundet med vævsiskæmi [75,144].Anti-aging cistancheTilsammen implicerer disse undersøgelser en vigtig rolle for GLO1 i CVD.

Adskillige undersøgelser tyder på en rolle for GLO1 i neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers (AD) og Parkinsons sygdom (PD), og det er blevet foreslået, at dicarbonylstress kan være et kendetegn for AD[145]. GLO1-ekspression og aktivitet faldt i begge fremadskridende stadier af AD og med stigende alder sammenlignet med aldersmatchede kontroller[117,118]. GLO1-niveauer faldt i gamle menneskelige cortex sammenlignet med unge hjerner. Forhøjede GLO1-niveauer blev fundet hos Alzheimers patienter, og GLO1-mængden faldt også med alderen[119]. Imidlertid antyder flere dyremodeller, at GLO1-ekspression er øget ved neurodegenerativ sygdom. GLO1-ekspression blev øget i hjernen af ​​P301L mutant tau transgene mus, som udvikler neurofibrillære sammenfiltringer, et histopatologisk kendetegn for AD og demens [118]. Derudover har Ciavardelli et al. fandt øget GLO1-ekspression i lillehjernen hos triple-transgen AD-mus, som udtrykker mutant presinilin1 (M146V), amyloid-precursorprotein (se) og tau(P301L)-transgener, og udviklede neuropatologisk progression af AD[146]. Eksperimentelle -synuclein-deficiente PD-mus havde øget GLO1-ekspression i hjernevæv sammenlignet med vildtypekontroller, hvilket tyder på, at -synuclein kan have en rolle i regulering af MG-medieret dicarbonylstress og derved øget stressrespons i GLO1-ekspression [147].

Forskellige undersøgelser har undersøgt en sammenhæng mellem GLO1, hjernefunktion, adfærd og psykosocial status. GLO1 er blevet forbundet med angst, selvom litteraturen forbliver kontroversiel. GLO1-duplikationer var forbundet med angstlignende adfærd i stammer af laboratoriemus [148]. Transgene mus, der overudtrykte Glol, viste en angstfænotype.cistanche benefíciosEt fald i MG, en GABAA-receptoragonist, i hjernen ved overekspression af GLOl blev foreslået for at forklare sammenhængen til angsttilstanden [105]Kollmannsberger et al. observerede, at indsættelsen af ​​Glow-duplikation i en musemodel ikke inducerede angstfænotypen i disse mus [149], hvilket tyder på potentielle gendoseringstærskler. Tidligere litteratur pegede på både en sammenhæng mellem øget GLO1-ekspression og angst; og det modsatte, angst forbundet med nedsat GLOl-udtryk[150,151]. GLOl er også blevet forbundet med humør-affektive lidelser. En usædvanlig klinisk GLO1-mangel, på grund af en sjælden rammeskift-mutation af GLO1, var forbundet med en høj risiko for svær skizofreni [26]. En anden undersøgelse viste, at GLOl-ekspression af perifere blodleukocytter faldt hos patienter med bipolar lidelse [152]. En nylig undersøgelse viste, at MG-behandling reducerede dopaminniveauer i den præfrontale cortex hos mus sammen med et ~25 procent fald i GLOl-proteinet, hvilket resulterede i hukommelsessvigt og depressiv-lignende adfærd [153]. Derudover blev GLO1-protein og aktivitet i hjernevæv reduceret i den D-galactose-inducerede aldrende musemodel [154]. Alle disse undersøgelser tyder på en relevant rolle for glyoxalasesystemet i hjernens funktion.

GLOl er blevet undersøgt og forbundet med studier af tumorvækst og cancerterapi (gennemgået i [155]). Det humane GLO1-gen er et hotspot for kopiantal variation, som bekræftet i humane befolkningsundersøgelser [156.157] og stigende GLO1-ekspression forbundet med humane tumorer [158]. Glyoxalasesystemet ser ud til at have en dobbelt rolle i cancer: en tumor-suppressorfunktion i en sund befolkning og en mediator af multilægemiddelresistens i etableret cancer. Kort fortalt kræver tumorceller en høj afgiftningshastighed af MG for at modvirke den høje glykolytiske hastighed.Cistanche Extract Anti RadiationGLO1 aktivitet og ekspression er generelt øget i mange tumorceller. Dette reducerer intracellulære MG-niveauer og undgår MG-induceret apoptose [20] Faktisk reducerer eksperimentel GLO1-overekspression intracellulære MG-niveauer, hvilket reducerer aktiveringen af ​​p38 MAPK-NFKB-vejen, hæmmer de proapoptotiske Bax- og p53-proteiner og i sidste ende forbedrer anti-apoptotisk Bcl-2-proteinekspression [159.160] Ydermere er overekspression af GLOl i humane tumorer almindeligvis forbundet med Glol-genamplifikation [158]. GLO1-overekspression kan også erhverves ved onkogen-bundet malign transformation [161] og kronisk behandling med antitumormidler [162]. Et af de første udviklede GLOl-hæmmende midler i tumorceller var Sp-bromobenzylglutathion-cyclopentyldiesteren, der fører til apoptose i GLO1-overudtrykkende cancerceller[164].

3.2.Genetisk modificerede modeller til undersøgelse af glyoxalasesystembiologi

En voksende litteratur indikerer, at ophobningen af ​​toksiske AGE'er påvirker den cellulære funktion i alle væv og spiller en patogen rolle i progressionen af ​​molekylær og cellulær aldring [109]. Til dato mangler der dog egnede farmakologiske værktøjer til at reducere dannelsen af ​​AGE'er eller accelerere AGE's nedbrydning i en klinisk kontekst. Af disse grunde har der været en betydelig indsats for at udvikle genetiske modeller til undersøgelse af glyoxalase-systemets funktion in vivo. Både cellulære og dyremodeller er blevet brugt til at bevise den kausale involvering af MG og AGE'er i flere patologiske lidelser. I tabel 1 er relevante undersøgelser fokuseret på sammenhængen mellem Glol genetisk modificerede celler og dyremodeller opsummeret (Glow knockdown, KD; Glol knockout, KO; Glol overudtrykt), akkumulering af MG og toksiske AGE i væv, modulering af levetid i organismer og forebyggelse eller udvikling af aldersrelateret sygdom.

Med hensyn til Glo1 KD-undersøgelser er der flere undersøgelser, der viser, at manglen på GLO1 accelererer akkumuleringen af ​​MG- og MG-afledte AGE'er. Den intracellulære akkumulering af MGby GLO1 KD blev rapporteret at forstyrre kollagen-homeostase i L6-myoblaster [165] Nigro et al. fandt også øgede niveauer af MG og AGE'er i GLO1 KD museaorta-endotelceller [166]. GLO1 KD i ikke-diabetiske mus inducerede en ændring i glomerulære proteiner af MG, hvilket forårsagede ændringer i nyremorfologi svarende til diabetisk nefropati [127]

For nylig muliggjorde CRISPR-Cas-teknologien skabelsen af ​​levedygtige Glo1 KO-organismer [167]. Mærkeligt nok viste nogle data i både KO-celler og dyremodeller ingen øgede niveauer af MG i væv, hvilket indikerer, at alternative ruter, såsom aldosereduktase og DJ-1 muligvis kan øge den katalytiske effektivitet og beskytte proteiner mod glycation [{ {4}},92,94,168]. Galligan et al. fandt ud af, at manglen på GLO1 i HEK293-celler kan inducere deglycaseaktivitet af DJ-1, hvilket reducerer MG-H1-aflejring på kromatin [86] og Shu-macher et al. observerede øget aldosereduktase aktivitet i leveren og nyren af ​​Glo1 KO mus [94]. Forøgelser i Minn-væv såvel som MG-afledte hydroimidazoloner og AGE-afledte proteiner blev observeret hos dyr, hvorfra Glol var KO[93,169]. Lipidakkumulering og hyperglykæmi senere i livet blev også observeret [169]. Tilsvarende resulterede overfodring af Danio rerio Glo1 KO i øgede MG-niveauer i væv, der inducerede hyperglykæmi, insulinresistens og ændring i nethindens blodkar [93].

Omvendt viste flere undersøgelser, der brugte Glo1-genoverekspression, beskyttende virkninger. Morcoset al. viste, at overekspressionen af ​​Glow øgede levetiden hos Caenorhabditis elegans og reducerede glyoxal og MG-afledte hydroimidazoloner, mitokondriel MG-afledt proteinmodifikation samt oxidativ stress biomarkører [110]. I diabetesmodeller reducerede Glo1-overekspression glomerulære proteinmodifikationer af MG, reducerede oxidative stressmarkører og forhindrede udviklingen af ​​diabetisk nyrepatologi [127].cistanche herbaI overensstemmelse med disse observationer havde mus med Glol-overekspression lavere niveauer af MG i hjernen [105]. Vulesevic et al. fandt en reduktion af cirkulerende biomarkører for inflammation, såsom VCAM-1(vaskulært celleadhæsionsmolekyle 1) og E-selectin (endotel-leukocytadhæsionsmolekyle 1) og formindsket RAGE-ekspression i diabetiske Glo1-overudtrykkende mus [170 ]. Andre undersøgelser med rottemodeller, der overudtrykte GLO1, havde lignende resultater, som viste en nedsat koncentration af glyoxal og MG-afledte hydroimidazoloner i væv, reduktion i AGE-dannelse og forebyggelse af nyre- og endoteldysfunktion som reaktion på induceret diabetes [103,104,108]. Reduceret skade blev også observeret i diabetiske retinale neuroglia og vaskulære celler med Glo1-overekspression [108]. I celler, der overudtrykker Glo1, faldt MG-niveauer og forsinkede MG-inducerede proteinmodifikationer [171,172]. Endelig var opreguleringen af ​​GLO1 og aldosereduktase beskyttende mod diabetiske nefropatiændringer hos diabetespatienter [173], hvilket tyder på, at boostning af dette system kunne være en mulig terapeutisk tilgang til at forsinke udviklingen af ​​aldersrelaterede sygdomme.

4. Ernæringsintervention for at forbedre glyoxalasesystemet og mindske akkumulering af AGE'er

Der er en stigende interesse for opdagelsen af ​​små molekyle regulatorer med kapacitet til at modulere glyoxalase systemer. Han et al. opsummerede for nylig high-throughput mikropladeassays for at identificere nye regulatorer, kemiske strukturer og struktur-aktivitetsforholdet mellem GLO1-protein og modulatorer (gennemgået i [174]).cistanche penis vækstDisse undersøgelser er nyttige til lægemiddeldesign, og optimering af terapeutiske doser for disse forbindelser vil kræve humane kliniske forsøg. Diætinterventioner baseret på kosttilskud eller ændringer i kosten kan dog være en alternativ kilde til flere glyoxalase-aktivitetsforstærkere for at forhindre eller lindre glycation-afledte skader med alderen. I dette afsnit opsummerer vi den aktuelle status for viden om antiglykeringsaktiviteterne af forskellige ernæringsmæssige forbindelser.

4.1. Isothiocyanater

Isothiocyanater er naturlige forbindelser dannet ved enzymatisk omdannelse af glucosinolater, metabolitter stærkt beriget i korsblomstrede grøntsager. Sulforaphane og allylisothiocyanat er to diætisothiocyanater, der har vist sig at øge aktiviteten af ​​GLO1 på en NRF2-afhængig måde og forhindre glycationsstress-induceret DNA-skade [65,71,175]. Proteomisk analyse identificerede GLO1 som et protein differentielt udtrykt i celler behandlet med sulforaphane [176]. Sulforaphane modvirker glycation-induceret skade ved at sænke phosphoryleringen af ​​MAPK-signalveje (ERK1/2, JNK og p38) og som følge heraf forbedre glyoxalasesystemet i primære neonatale rottekardiomyocytter og SH-SY5Y neuroblastomceller [71,176]. Det skal bemærkes, at effekten af ​​sulforaphane kunne være celleafhængig, da inkubationen af ​​disse isothiocyanater ikke påvirkede GLO1-aktivitet i isolerede perifere mononukleære blodceller fra raske individer [72].

4.2.Polyfenoler

Polyfenoler er naturlige forbindelser, der findes i plantebaserede fødevarer. De omfatter flavonoider, phenolsyre, polyphenoliske amider og andre polyphenoler. Selvom en omfattende litteratur informerer om virkningen af ​​polyphenoler på glyoxalasefunktion, er polyphenolernes rolle stadig kontroversiel. På den ene side rapporterer undersøgelser, at nogle polyphenoler kan hæmme glyoxalaseaktivitet in vitro. Curcumin, en polyphenol, der almindeligvis anvendes som fødevarearoma, samt andre flavonoider såsom baicalein viste biologisk aktivitet, der hæmmer GLO1 [177-180]. Oral administration af naringenin, et flavonoid til stede i citrusfrugter, reducerede den enzymatiske GLO1-aktivitet og øgede AGEs mellemprodukter i to musehudtumormodeller [181]. På den anden side rapporterer stigende litteratur, at mange af disse mikronæringsstoffer øger GLO1-aktiviteten. Resveratrol, der findes i druer, bær og jordnødder, opregulerer glyoxalasesystemet gennem opreguleringen af ​​ERK-vejen og den nukleare translokation af NRF2. Udtømningen af ​​NRF2 ophæver den resveratrol-inducerede opregulering af glyoxalaseekspression [182]. Effektiviteten af ​​resveratrol blev påvist både in vivo ved oral behandling i streptozotocin-nicotinamid-inducerede diabetiske rotter og in vitro i flere celletyper [17,183,184]. En nylig rapport tilføjer nye molekylære spor og indikerer, at SIRTl spiller en rolle i resveratrols effektive respons mod glycation-afledt cytotoksicitet [185]. Andre polyphenoler viste sig også at være bioaktive på en glyoxalaseafhængig måde. En polyphenol isoleret fra den spiselige tang Ishige oka-mural, diphlorethohy droxycarmalol, hæmmer glycation stress in vitro på en NRF2-afhængig måde [186] og polyphenoler fra chilenske native bær øgede også GLO1 aktivitet og var cytobeskyttende i human gastrisk epitel. celler[187]. Nylige rapporter har fokuseret på det terapeutiske potentiale af polyphenoler i neurodegenerative lidelser. Resveratrol, curcumin, capsaicin og epigallocatechin gallat inducerer neurobeskyttende virkninger gennem NRF2-induktion i eksperimentelle modeller af Alzheimers og Parkinsons sygdom (gennemgået i [188,189]).

Flavonoider, den mest almindelige klasse af polyfenoliske forbindelser i den menneskelige kost, findes i te, citrusfrugter, citrusfrugtjuice, bær, rødvin, æbler og bælgfrugter. Flavonoider har tiltrukket sig opmærksomhed i det sidste årti, delvist på grund af deres effektivitet mod glykostress. Flavonoider er klassificeret i forskellige undergrupper i henhold til deres kemiske struktur (anthocyanidiner, anthoxanthiner, flavanoner, flavanonoler og flavaner), og medlemmer af næsten hver underklasse er blevet rapporteret at modulere GLO1.

Cyanidin tilhører klassen af ​​anthocyanidin og findes i mange røde bær og andre frugter. Cyanidin udøver en beskyttende effekt mod glycation stress ved at øge aktiviteten af ​​GLO1, men uden ændringer i Glo1 mRNA ekspression i rotte pancreas-celler [190]. Anthocyanin er blevet rapporteret at inducere terapeutiske aktiviteter i en lang række lidelser i nervesystemerne, såsom cerebral iskæmi, Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom [191]. Anthocyaniner forhindrer neurotoksicitet, men der er begrænset information om virkningen af ​​anthocyaniner på glyoxalasesystemet.

Inden for gruppen af ​​flavonoider er klassen af ​​anthoxanthiner sandsynligvis den bedst karakteriserede med hensyn til antiglykeringsegenskaber. Den beskyttende mekanisme mod glykostress korrelerer dog ikke altid med moduleringen af ​​glyoxalasesystemet. Fisetin, en plantepolyphenol, der findes i mange frugter og grøntsager, fremmer ekspressionen og aktiviteten af ​​GLO1, hvilket afhjælper store komplikationer af diabetes hos Akita-mus, en model for type 1-diabetes [192]. Selvom reducerede niveauer af glykeret protein blev fundet i forskellige væv fra fisetin-behandlede dyr, blev der ikke påvist nogen signifikant ændring i blodsukkeret. Virkningen af ​​fisetin synes at være pleiotropisk, da det også inducerede ekspressionen af ​​glutamat-cystein-ligase (GCL), det hastighedsbegrænsende enzym i GSH-produktion og reducerede niveauer af RAGE-receptor [192]. Quercetin har også anti-glykeringsegenskaber ved at øge ekspressionen af ​​GLO1- og GLO2-proteiner og øge cellulær levedygtighed mod MG-induceret proteotoksicitet i primære kulturer af cerebellære neuroner [193]. Andre in vitro-analyser viste, at den beskyttende virkning af quercetin mod høj glucose-afledt glykostress er via NRF2/GLO1-vejen i neuroblastom SH-SY5Y-celler [175].

In vivo analyser bekræfter in vitro eksperimenter. OQuercertin forbedrede GLO1 i hjernen hos streptozotocin-inducerede diabetiske rotter [194] og sænkede plasma MG-niveauer i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret crossover-forsøg [195]. Imidlertid ændrede hverken quercetin eller epicatechin signifikant ekspressionen af ​​GLO1 i mononukleære celler i perifert blod [195]. Forbindelser afledt af flavonol morin har for nylig vist sig at være beskyttende i dyrkede muse primære cerebellare neuroner og Caenorhabditis elegans behandlet med MG. Øget NRF2-, GLO1- og GLO2-ekspression, glyoxalaseaktivitet og GSH-koncentration blev fundet i morin-behandlede modeller [196].

Flavanoner omfatter en anden type flavonoid, der modulerer glyoxalaseaktivitet. Hesperetin, det vigtigste flavonoid i citroner og søde appelsiner, aktiverede NRF2-vejen, forbedrede GLO1 og forbedrede nyreforandringer hos streptozotocin-inducerede diabetiske rotter [197]. Det skal bemærkes, at trans-resveratrol og hesperetin synergerer for at øge ekspressionen og aktiviteten af ​​GLO1 og inducere et fald i glyceret protein [198,199]. En trans-resveratrol- og hesperetin-formulering blev vist at forbedre angiogenese og sårlukning hos diabetiske mus [171]. Øget GLO1-aktivitet i perifere mononukleære blodceller blev fundet i et randomiseret, placebokontrolleret klinisk crossover-forsøg [198].

Genistein er en isoflavon, der findes i sojabaserede fødevarer, kaffe og andre forskellige plantebaserede fødevarer. Kostgenistein øgede ekspressionen af ​​GLO1 og GLO2 og reducerede signifikant MG- og AGEs-koncentrationer i to musemodeller, fodret med en fedtrig diæt alene eller i kombination med MG [200].

I undergruppen af ​​flavaner øgede catechin også glyoxalasesystemets aktivitet og forbedrede afgiftningen af ​​AGEs mellemprodukter [193].

Xanthohumol, et prenyleret flavonoid fundet i humle og øl, svækkede glykostress i osteoblastiske MC3T3-E1-celler ved at øge NRF2- og GLO1-aktiviteten[201]. Forskellige rapporter har vist neurobeskyttende egenskaber af xanthohumol i murine neuroblastom N2a-celler, der stabilt udtrykker humant svensk mutant amyloid-precursorprotein og i iskæmisk slagtilfælde-dyremodel [202]. Det blev dog ikke undersøgt, om opreguleringen af ​​GLO1-aktivitet bidrager til den neurobeskyttende effekt. Xanthonoid-mangiferinet er en anden naturlig phenolforbindelse, der opregulerer NRF2-signalering, hæver glyoxalaseaktivitet, forhindrer dannelsen af ​​AGE'er og forbedrer diabetesassocieret kognitiv nedgang hos rotter [203-205].

4.3. Vitaminer

Pyridoxamin, en form for vitamin B, har vist sig at reducere glykostress ved at forhindre dannelsen af ​​MG-afledte AGE'er [206]. Forøget erythrocyt GLO1-aktivitet blev fundet i streptozotocin-inducerede diabetiske Sprague Dawley-rotter behandlet med pyridoxamin, som viste den reducerede dannelse af AGE'er i plasma [206]. Imidlertid kunne pyridoxaminbehandling ikke modvirke AGE-dannelse, førte ikke til forskelle i GLO1-aktivitet eller forbedrede sygdomsprogression i en model for eksperimentel autoimmun encephalitis [207]J. Ændringer i GLO1-ekspression blev heller ikke fundet i pyridoxamin-behandlede mus, der overudtrykte inducerbar nitrogenoxidsyntase i pancreas-celler )208]. Effekten af ​​pyridoxamin kan være vævsafhængig, da GLO1-ekspression blev induceret i visceralt fedt, men ikke i perivaskulært fedtvæv hos Sprague Dawley-rotter fodret med en fedtrig diæt [209],

D-vitamin blev også rapporteret at spille en beskyttende rolle mod glykostress [210,211]. D-vitamintilskud i type-2 diabetes-deltagere viste en tendens i stigende GLO1-ekspression, en transkriptionel nedregulering af RAGE-receptor og nedsat AGE-serum i en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret [211]. Ikke desto mindre er virkningen af ​​vitaminer fortsat kontroversiel, fordi vitaminbehandling ikke havde nogen signifikant indflydelse i andre undersøgelser. For eksempel ændrede indtagelse af vitamin E i kosten ikke mRNA Glo1-niveauer og glutathionreduktase 1 i hjernen hos indavlede musestammer [212]. Derudover så D-vitamin ud til at kompensere for tabet af GLO1 i andre diabetiske sammenhænge [213].

4.4. Andre diætforbindelser

Ursolsyre, der findes i frugtskallerne sammen med urter og krydderier, viste en antiglykerende effekt i nyrerne hos diabetiske mus. Forbedret renal Glol-mRNA-ekspression og glyoxalaseaktivitet blev fundet i behandlede dyr sammen med lavere niveauer af plasma-AGE'er [214]. Nogle planteekstrakter brugt i traditionel medicin i Asien er blevet evalueret. Monastic er en metabolit gæret af Monascus purpureus, en svamp, der bruges til produktion af fermenteret mad i Asien. Monastic er en naturlig PPARy-agonist, der øger GLO1-ekspression gennem aktivering af NRF2 og beskytter mod glykostress hos rotter, der administreres oralt MG[215]. Ekstrakter fra Psoralea corylifolia frø øgede ekspressionen af ​​hepatisk GLO1 i MG-behandlede mus [216]. Indol-4-carboxaldehyd isoleret fra den spiselige tang Sargas-sum thunbergia var også i stand til at øge mRNA og ekspressionen af ​​GLO1 in vitro [ 217].

Endelig har den orale administration af glycin vist sig at fremme nuklear translokation af NRF2, og dermed beskytte mod glycation stress i forskellige væv. Glycin havde en undertrykkende effekt på glycation stress, manifesteret ved øget aktivitet og ekspression af aorta GLO1 og reducerede niveauer af AGEs [218]. Derudover forbedrede glycin glyoxalasesystemets funktion og beskytter mod renal glykostress hos streptozotocin-inducerede diabetiske rotter [219].

5. Afsluttende bemærkninger og verserende spørgsmål

AGE'er er en fælles patogen faktor for flere aldersrelaterede sygdomme, såsom forskellige som diabetes, AMD, CVD, neurokognitive og neurologiske lidelser osv. Glyoxalasesystemet er blandt de mest robuste beskyttende kapaciteter mod dannelsen af ​​AGE'er. Andre mekanismer synes også at komplementere - eller kompensere for svækket - GLO1-aktivitet. Selvom forskellige beskyttelsesmekanismer modvirker akkumulering af disse cytotoksiske forbindelser, falder aktiviteten af ​​disse cellulære forsvar med alderen, og AGE'er aflejres gradvist, hvilket kompromitterer ældet væv. Metaboliske tilstande som diabetes og indtagelse af vestlige diæter med højt glykæmisk niveau forværrer AGE-akkumuleringen og udgør en alvorlig belastning for det offentlige sundhedsvæsen.

For at mindske den skadelige effekt af glykostress på sundheden, bør strategier, der udvider kapaciteten af ​​anti-AGE-veje med alderen, være gavnlige. Glyoxalasesystemet er en primær mekanisme, der begrænser syntesen af ​​AGE'er, og ændringer i dets aktivitet er forbundet med flere aldersrelaterede sygdomme. Farmakologiske indgreb har hidtil ikke været succesfulde i kliniske omgivelser. Diætstyring eller kosttilskud kan repræsentere sikre og billige alternativer til at forlænge funktionaliteten af ​​afgiftende veje såsom glyoxalasesystemet. Yderligere forskning er påkrævet for at definere ernæringsmæssige tilgange til at overvinde progressionen af ​​aldersrelaterede sygdomme forbundet med glykostress.

Denne artikel er uddraget fra Cells 2021, 10, 1852. https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells