Synergistisk anti-aldring gennem senescent celler specifik omprogrammering

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:I denne anmeldelse søger vi en ny strategi til etablering af et foryngende mikromiljø gennem ældre cellers specifikke omprogrammering. Vi foreslår, at delvis omprogrammering kan producere en sekretorisk fænotype, der letter cellulær foryngelse. Denne strategi er ønsket for specifik delvis omprogrammering under kontrol for at undgå tumorrisiko og organsvigt på grund af tab af cellulær identitet. Det lindrer også den kroniske inflammatoriske tilstand forbundet med aldring og sekundær senescens i tilstødende celler ved at forbedre den senescens-associerede sekretoriske fænotype. Dette manuskript håber også at undersøge, om intervenering i cellulær alderdom kan forbedre aldring og fremme skadesreparation generelt for at øge folks sunde levetid og reducere skrøbelighed. Gennemførlige og sikre kliniske translationsprotokoller er afgørende for foryngelse ved kontrollerede omprogrammeringsfremskridt. Denne gennemgang diskuterer begrænsningerne og kontroverserne ved disse fremskridts anvendelse (mens manuskriptet organiseres i overensstemmelse med potentielle kliniske oversættelsesskemaer) for at udforske retninger og hypoteser, der har translationel værdi for efterfølgende forskning.

Nøgleord:aldring; alderdom; senolytika/senostatika;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Introduktion

Aldring kan defineres som et tidsafhængigt fald i kroppens funktionalitet. På celleniveau kan dets essens ses som et gradvist tab af normal cellefunktion ledsaget af en række aldringsfænotyper [1,2]]. Stressfaktorer såsom telomer-dysfunktion, DNA-skade, onkogenaktivering og organel-dysfunktion accelererer progressionen af ​​alderdom på cellulært niveau, spreder sig gennem det cellulære mikromiljø og accelererer organdysfunktion gennem vævene, hvilket kulminerer i tab af alle vitale funktioner i kroppen (organsvigt).

Klik venligst her for at vide mere

Interessant nok er der en selvbalancering af reparation efter skade og fornyelse efter aldring i selve organismen.cistanche penis størrelseDisse balanceringsmekanismer omfatter omdannelsen af ​​hvilende stamceller til progenitorceller i forskellige væv inden for dynamisk homeostase. Alternative eller anti-dysfunktionelle mekanismer virker på organelniveauet af dysfunktion (f.eks. alternative mitokondrielle glykolytiske og glutamin metaboliske veje, aktivering af nuklear reparation gennem nuklear skade) [3-5]. På vævsniveau har den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP) et vist antialdringspotentiale ud over at være en alderdomsfremmende faktor (f.eks. interleukin-6(IL-6) kan forbedre vævsreparation ved at fremme omprogrammering[6,7];interleukin-1 (IL-1) kan fremme clearance af senescerende celler af immunoprensede NK-celler [8-10]). Det er vigtigt at bemærke, at der ikke er bevis for, at anti-aging kan opnås ved at udnytte de gavnlige aspekter af aldring i sig selv. Denne gennemgang har til formål at vise, at omprogrammeringsinterventioner på ældende celler har potentialet til at bevare disse værdifulde komponenter sammenlignet med fjernelse af ældende celler. Der er også muligheden for, at omprogrammering kan selvmodificeres af ovenstående resultat, hvor ældning fremmer omprogrammering: det samme udtryksniveau af omprogrammeringsfaktorer kan være mere effektivt i ældningsmiljøet. I modsætning hertil reduceres effektiviteten af ​​omprogrammering, når ældningsmiljøet afbødes eller vendes, og derved undgås skaden forårsaget af overinduktion.

For at udforske anti-aldringspotentialet i denne balance, vil denne gennemgang diskutere muligheden og gennemførligheden af ​​at dæmpe ældning gennem intercellulære interaktioner som følger:

At foreslå synergistisk anti-aging for at tydeliggøre ideen om kombineret anti-a.]

aldring med flere foryngende faktorer og for at tjene den næste forskning om nye nøgleveje, der kan anvendes i kombination med kendte anti-aldringsveje. b.

Hypotesen om en ungdommelig sekretorisk fænotype er foreslået for at generalisere de anti-aldringsfaktorer (især NAD plus , en amp, GSTM2 osv. er involveret i hele kroppens anti-aldring ved at regulere den cirkulerende NAD plus /NADH-balance), der findes i sekretom af ungt blod og unge celler og til at tjene til fremtidig klinisk oversættelse og samtidig anvendelse.

At foreslå den hypotese, at kontrolleret omprogrammering (defineret som induktion C.

af Yamanaka-faktorers udtryk for at vende den aldrende fænotype af celler, men uden iPSCs-induceret pluripotent stamcelledannelse) kan synergistisk anti-ældes ved en ungdommelig sekretorisk fænotype.

2. Aldringens karakteristika og deres potentiale for oversættelse

2.1. "Asynkron effekt" i aldring

Efterhånden som vi ældes, er ældningen af ​​forskellige organer og væv ikke synkroniseret, og de parenkymceller, der udfører de biologiske funktioner af organer/væv, er i forskellige stadier af alderdom [1].

Det er blevet påvist hos mus, at plasmaceller og de antistoffer, de udskiller, infiltrerer forskellige organer, som optræder i nyrer, hjerte, lever, muskler, fedt, lunger og thymus [2]. Dette indebærer, at aldring i ét organ kan udløse eller accelerere aldringsrelateret kronisk inflammation og dysfunktion i hele kroppen via systemisk cirkulation. Ydermere, når mus når middelalderen, aktiveres immunceller (T- og B-celler [2], M1-makrofager [11,12) i vid udstrækning i fedtvæv [2]. Disse undersøgelser tyder på, at aldring og immunitet er uløseligt forbundet, og aldring er en "asynkron" proces. På den anden side er fedtvæv et af de første områder af kroppen, der viser alderdomsrelaterede fænotyper (inflammatorisk celleinfiltration og forekomsten af ​​alderdomsrelaterede sekretoriske fænotyper)[1,2].

Faktisk kan fjernelse af senescerende celler reducere de negative virkninger af præ-ældende fraktioner (f.eks. senescent celleablation-senolytika)[13]. Da cellulær ældning ikke er synkroniseret, kan ældningsmikromiljøer, der stammer fra præ-ældningsceller, forårsage en ond cirkel (ældning af et organ, der fremmer faldet i hele kroppen) på vævsniveau [1,2]. De "gamle faktorer", der fremmer aldring, kan fortyndes eller undertrykkes af en anden "foryngende faktor (eksisterer i ungt blod såvel som udskilles af en heterogen undergruppe af aldrende celler)", og fungerer således som et foryngende middel [14,15].cistanche pulverGennem transplantation af præ-senescerende adipocytter blev det fundet, at senescensen af ​​et lille antal adipøse precursorceller var tilstrækkelig til at inducere organaldring i juvenile mus. Fjernelsen af ​​transplanterede senescerende celler fra unge mus og naturligt senescerende celler fra naturligt senescerende mus ved intermitterende orale analyser forbedrede aldring (organfunktion forbedret, overlevelse steg med 36 procent, og risikoen for død blev reduceret med 65 procent)[13].

Heterogeniteten af ​​aldring afspejles på den ene side i, at kronisk inflammation er forskellig i forskellige væv, specifikt i det faktum, at SASP har forskellige niveauer i forskellige væv [2]. På den anden side afspejles det i de forskellige sekvenser af udseendet af senescerende celler og de forskellige akkumuleringshastigheder [1].

Cistanche kan anti-aging

For eksempel i nyrerne, hvor senescerende celler stiger signifikant med alderen, resulterer Cu/Zn-superoxiddismutase(Sod1) knockout-mus i høje niveauer af oxidativ cellulær senescens[16]. senescens-relaterede sekretoriske fænotyper (især IL-6 og IL-1) er også signifikant forøget [16]. De højere niveauer af cirkulerende cytokiner tyder på, at den accelererede senescensfænotype kan skyldes øget inflammation forårsaget af den accelererede ophobning af senescensceller [17]. Ophobningen af ​​senescentceller forårsagede igen en stigning i kronisk inflammation [16].

Det er bemærkelsesværdigt, at asynkron af alderdom vedvarer selv i de samme aldrende celler (fibroblaster i gamle mus)[14]. Forskellige subpopulationer med forskellige sekretoriske fænotyper påvirker hastigheden af ​​sårheling in vivo ved at påvirke omprogrammeringseffektiviteten [14].

Tilsammen er det muligt at gribe ind i præ-ældningsvæv til generel fordel ved at drage fordel af asynkroniteten i aldring [18]. Det er også kendt, at mikromiljøet har en central indflydelse på tilstanden af ​​celleældning (celler, der udsættes for sekretomet fra senescerende celler, vil ældes hurtigere)|13]. Snarere er forbedring af det cellulære mikromiljø (forøgelse af den sekretoriske fænotype af unge celler) for at bekæmpe aldring en lovende retning [19]. Især fedtvæv er et af de første, der bliver påvirket af aldring (har også en central indflydelse på den inflammatoriske tilstand forbundet med aldring)[1,2].

2.2 "Synergistisk effekt" i anti-aldring

Det er vist, at blodbehandling involverer flere forskellige anti-aldringsfaktorer (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23] osv.). På den ene side fører det til kontrovers [19, men på den anden side tyder det også på, at der kan opnås større fordele ved at synkronisere flere faktorer for at bekæmpe aldring. Synergistisk anti-aging er et fænomen, hvor den kombinerede modulering af flere anti-aging faktorer giver en højere effekt end summen af ​​effekterne af at modulere nogen af ​​dem individuelt. Derfor er undersøgelser af aldringsmønstre lærerige, når man opdager kritiske veje til anti-aldring med synergistisk potentiale (f.eks. i simple eukaryoter).

Nogle gærceller viser betydelige nukleare stabilitetsændringer under celleældning og udviser ribosomal senescens, mens andre udvikler mitokondriel dysfunktion. I gær med et ribosomalt senescensmønster ville overekspression af Sir2 (en lysindeacetylase, der bidrager til ribosomal DNA-dæmpning) forlænge gærens gennemsnitlige levetid [24,25].cistanche salsa ekstraktOverekspression af Sir2 og Hap4 forlænger levetiden ved at producere synergistiske snarere end additive effekter [26]. En lignende synergistisk effekt observeres, når fob1A-levetidsmutanten øger rDNA-stabilitet kombineret med Hap4-overekspression [25]. Denne model forklarer også anti-aldringssynergien mellem kaloriebegrænsning, fremme af hæmaktivatorprotein (HAP) og Sir2 [26]. Disse to tilsyneladende uafhængige levetidsfaktorer kan forstås som to vigtige anti-aging-knuder og mål med synergistiske anti-aging-effekter. Begge kunne betragtes som kritiske anti-aging noder, der skal reguleres samtidigt.

I en anden undersøgelse, der brugte Caenorhabditis elegans(C.elegans) som model, blev der identificeret et essentielt regulatorgen kaldet CYC-2.1 (en nematode cytochrom C ortolog), et cytokrom, der er stærkt forbundet med mitokondriel aldring. Reduktion af CYC-2.1-ekspression aktiverede det "udfoldede proteinrespons" i mitokondrier, hvilket fremmede deres deling og forlængede dermed nematodernes levetid betydeligt [27]. Risiciene-1(C.elegans ribosomale S6Kortholog)mutation øgede den gennemsnitlige levetid med 20 procent, daf-2(en nematode insulin vækstfaktor 1 receptor ortolog) mutation øgede den gennemsnitlige levetid med 169 procent, og daf-2 og risici-1 dobbeltmutationen øgede den gennemsnitlige levetid med 454 procent i forhold til vildtypen; således er den øgede levetid af daf-2 og risiko-1 dobbeltmutanter ikke blot additiv, men har en synergistisk effekt på levetiden [28]. På den anden side regulerer TOR (mål for rapamycin) mRNA-translationsniveauer via ribosomal S6-kinase (S6K)[29]; derfor viser det en signifikant synergistisk anti-mitokondriel ældningseffekt af IIS (insulin/insulinlignende signalering) og TOR [27]. Denne undersøgelse tyder også på, at synergistisk regulering af ribosomale proteingener og mitokondriel funktion kunne øge de synergistiske virkninger af vigtige anti-aldringsfaktorer i højere grad. Det indebærer også, at mitokondriel funktionsregulering kunne opnås gennem metabolisk omprogrammering induceret af fjernintercellulær regulering og kunne fremkalde et bredere respons fra forskellige immunmetaboliske celler og organer via en anti-aldringssekretorisk fænotype.

Reaktive oxygenarter (ROS)-induceret DNA-skaderespons (DDR) aktiverer mTORC1 gennem direkte phosphorylering af proteinkinase B(PKB/Akt) ved hjælp af ATM og aktiveret Akt phosphorylerer direkte TSC1/TSC2-komplekset, på denne måde aktiverer mTORC1.

Aktivering af mTORCl fremmer ROS-afhængig DDR, og gennem den mitokondrielle biogenese transkriptionel co-aktivator peroxisom proliferator-aktiveret receptor-gamma coactivator -1beta (PGC-1), fremmer aldringsfænotyper (f.eks. ASAP) , hvilket i sidste ende resulterer i ROS-medieret DDR-aktivering (opregulering af DR-protein yH2A.X) og cellecyklusstandsning (med reduceret ekspression af p21Maf1/Cipl og p16INK4a)[4]. Denne tilsyneladende onde cirkel, hvis den ikke brydes, resulterer i stigende alderdom. Således er forbedringer i mitokondriel funktion og ændret redoxstatus nøglefaktorer for at bryde dette dødvande.

Mitokondriel dysfunktion-associeret senescens (MiDAS) fører til en reduktion i NAD*/NADH-forholdet, hvilket fører til aktivering af AMPK og p53, hvilket fører til både vækststop af senescerende celler (forårsaget af p53-aktivering, hvor pyruvat forhindrer MiDAS vækststop men genskaber NF-kB-aktivitet) og AMPK-medieret p53-aktivering, der reducerer IL-1-sekretion [3]. Dette indebærer, at der er flere og indviklede mønstre af ASAP, således at omprogrammeringsstrategier, der er afhængige af IL-6, der øger effektiviteten kan bryde den mitokondrielle dysfunktion (MiD)-ROS-afhængige DR onde cirkel ved at modulere NAD plus /NADH-forholdet (evt. parallelt med pyruvatreaktionen), mens den reagerer på fremme af alderdomsmikromiljøet. Det indebærer, at fremkomsten og persistensen af ​​foryngelsesmikromiljøer i blodet [30] (f.eks. endokrine foryngelsesmikromiljøer), såvel som immunforyngelsesmikromiljøer, er afgørende på grund af deres systemiske natur (som påvirker næsten alle celler) og bredden af ​​deres virkninger. (deltager i næsten alle foryngelsesrelaterede veje).

Kortvarig eksponering for Oct4, Sox2, Klf4 og c-Myc (OSKM) (også kaldet "Yamanaka-faktorer") vender den aldrende fænotype af celler[31], hvilket viser, at ældning er reversibel [32]. Dette betyder, at foryngelse af senescentceller er en ny strategi til at forstyrre den onde cyklus af aldring ved at skabe dynamisk foryngelseshomeostase i flere veje sammen. Det er dog vigtigt at bemærke, at for tidlig afbrydelse af omprogrammering kan føre til fejl i foryngelsen af ​​MSC'er[3]. Således er delvis omprogrammering (defineret som at inducere Yamanaka-faktorekspression for at vende den aldrende fænotype af celler, men uden at iPSCs-inducerede pluripotente stamceller dannes) en potentiel anti-aldringsintervention [31] (Figur 1).

3. Strategier til at vende alderdom og de potentielle underliggende mekanismer

3.1.Omprogrammeringsbaserede terapier for at vende alderdom

Delvis omprogrammering forlænger samtidig telomerer, hæmmer p53 og genopretter mitokondriel funktion [31]. Interessant nok viste telomerase-revers transkriptase-overekspression i transgene mus (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert-mus) forbedret tumorresistens og viste sig at forhindre aldringsrelateret degeneration (hovedsageligt atrofi) og inflammatoriske processer, højere blodniveauer af IGF1 og en reduktion i y-H2AX foci. Øget glukosetolerance og neuromuskulær koordination forårsager en længere gennemsnitlig levetid [40].cistanche stammeTelomer-p53-PGC-vejen og dens nedstrøms gennetværk, der regulerer den funktionelle tilstand af flere organer og aldring: øgede niveauer af p53(Trp53) fører til hæmning af peroxisomproliferator-aktiveret receptor-gamma-coactivator-l-alfa (PGC) -1o)Kimlinjesletningen af ​​p53 gendanner fuldt ud PGC-netværksudtryk; PGC-1et udtryk genopretter mitokondriel respiration, hjertefunktion og glukose allosterisk [41]. Desuden dæmper reduktion af peroxisomproliferator-aktiveret receptor-gamma coactivator-1beta (PGC-1b) cellulære alderdomsrelaterede fænotyper [4]. Dette indebærer, at kortvarig cyklisk ekspression af OSKM kan forynge senescerende cellers epigenom in vivo, reducere p16lnk4a og SASP og påvirke forskellige alderdomsrelaterede regulatoriske veje (såsom mitokondrier dysfunktion, DNA-skade, nedsat proteinfoldning, telomerforkortelse og inflammation [31]), og udøver således en synergistisk anti-aging effekt.

Figur 1. Vigtige fremskridt inden for foryngelse gennem delvis omprogrammering. Manukyan et al: Ni dages OSKML-ekspression genoprettede niveauet af heterochromatinprotein 1 (HP1) i senescerende humane fibroblaster [32]. Ocampo et al: Kortvarig OSKM-ekspression lindrede ældningsfænotyper og øget levetid for progeria-musene (LAKI4F-mus)[31]. Oliva et al.: Partiel omprogrammering (OSKM) inducerede stabil foryngelse af voksne humane fibroblaster, før iPSC'er blev dannet [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath udviklede et "epigenetisk ur" baseret på DNA-methylering for at estimere omfanget af alder (Horvath-uret)[35]. Sarkar et al.: Kortvarig OSKMNL-ekspression genoprettede den epigenetiske alder (Horvath-ur) af gamle humane fibroblaster og endotelceller ved mRNA-transfektion [36]. Lu Y et al.: OSK-behandling nulstillede den epigenetiske alder (Horvath-ur) og genoprettede musenes syn gennem den adeno-associerede virus(AAV)-vektor[37]. Gill et al: Transient reprogramming (OSKM) foryngede modne humane celler [38]. Alle et al: OSKM-behandling øgede levetiden og forbedrede præmature fænotyper hos progeriamusene [39].

På grund af aldrings "asynkrone" karakter påvirker ældningscelleomprogrammering fortrinsvis de væv, der først påvirkes af aldring (f.eks. fedtvæv, immunsystemet og fibroblaster [1,2]). Vi starter derfor vores diskussion med fedtvæv (figur 2). Aldring er ofte ledsaget af et fald i subkutane adipocytter markeret af udtømning af fedtprecursorceller [42], hvilket igen forårsager en ændring i fedtvævsfordelingen – dvs. mere visceralt hvidt fedt og mindre brunt fedt [43,44]. som ektopiske fedtdepoter [45].cistanche tubulosa fordele og bivirkningerDenne transformation fører til en ond cirkel med at producere et aldrende mikromiljø gennem en ubalance i den inflammatoriske tilstand og cellulære metaboliske tilstand forbundet med aldring og som følge heraf forstyrrelse af cellulær homeostase (proteostase) [46].

Ældring af fedtprecursorceller (forårsaget af sirtuin 1-reduktion) fører til akkumulering af ældende adipocytter [43], som udskiller pro-inflammatoriske faktorer, der udgør den første del af det senescerende mikromiljø og forårsager kronisk inflammatorisk infiltration af fedtvæv [47]. Efterhånden som ældning omfordeler fedt (visceralt fedt øges), bærer ældende fedtvæv den kroniske inflammatoriske tilstand forbundet med ældning (Mcp-1 og l-6) i hele kroppen og akkumuleres gradvist.

Øget hvidt fedtvæv forårsager et fald i glutaminniveauer i fedtvæv, hvilket fører til øget makrofagglykolyse i fedtvæv, øget pro-inflammatorisk transkription og sekretion af store mængder SASP i den perifere mikrocirkulation, hvilket genererer en anden del af det senescerende mikromiljø [ 48].

M1 makrofager i senescerende hvidt fedtvæv forbruger store mængder NAD plus [11,12], og adipocytter udskiller mindre en amp på grund af senescens [49,50], hvilket resulterer i en systemisk NAD plus /NADH ratio ubalance (lavere), som accelererer mitokondriel dysfunktion-relateret senescens i celler i hele kroppen [3], hvilket resulterer i en ubalance i energimetabolisk status (glykolysestigning) og skaber den tredje del af det senescerende mikromiljø.

Mitokondrielle metaboliske lidelser forårsager forbedrede glykolytiske veje og cellulære redoxlidelser, hvilket resulterer i systemiske redoxlidelser [3,4]. Systemiske fibroblaster under indflydelse af de første tre dele af senescens og deres egen senescens, reducerer GST-sekretion, forværrer systemisk peroxidation og skaber den fjerde del af senescens-mikromiljøet [51].

Redoxforstyrrelsen påvirker kraftigt genomisk stabilitet [5] og genererer mange fejlkonfigurerede proteiner, som danner aggregater, der udstødes fra cellerne og adipocytter, som også udleder forældede mitokondrier og danner den femte del af det senescerende mikromiljø [52-54].

veje ved overekspression af Sirt1 [43,55]) ved doxycyclin-induceret overekspression af OSKM. Reversering af senescens ved omprogrammering kan i vid udstrækning forbedre alderdomsindikatorer (fald i p16,p21, alderdomsassocieret -galactosidase osv.) og kan på samme tid forbedre senescensassocierede sekretoriske fænotyper (nedsat Mcp og -1 Il-6, MMP13) og endda forbedre histonmethyleringsstatus (fald i H3K9me3, H4K20me3)[31]. Med foryngelsen af ​​fedtvæv (telomerforlængelse, fænotypisk foryngelse-remodellering og fremme af genskadereparation), vendes opreguleringen af ​​adipocytglutaminase 1 [56] og vævet reddes derfor fra den glutaminudtømte tilstand forårsaget af aldring. Forøgede niveauer af glutamin vil forbedre den kroniske inflammatoriske tilstand forbundet med aldring på en systemisk skala ved at reducere transkriptionen af ​​pro-inflammatoriske gener i makrofager i fedtvæv [48]. Dette betyder, at produktionen af ​​senescens-associerede sekretoriske fænotyper reduceres, hvilket fremmer opretholdelsen af ​​en ungdommelig tilstand i omgivende fibroblaster, adipocytter og dem selv. Omprogrammeringen fremmer også produktionen af ​​sekretorisk en amp i ekstracellulære vesikler. Ved at ændre NAD plus indholdet af celler for at regulere deres mitokondrielle metaboliske tilstand og redox homeostase, fremmer en amp foryngelse af forskellige celler i hele kroppen (forbedrer bugspytkirtel og hypothalamus sekretionsfænotyper og forstærker derved anti-aldringseffekter via hormoner)[49,57 ]. Makrofageforyngelse forbedrer ikke kun foryngelsen af ​​den systemiske sekretoriske fænotype, men dæmper også NADf-nedbrydning gennem reduceret CD38-ekspression [11]. Dette kan have en synergistisk anti-ældningseffekt med en amp. NAD plus og en forynget sekretorisk fænotype (muligvis gennem metabolisk omprogrammering eller celleforyngelse via ERK-AMPK-regulering af P16 og P53) forbedrer fibroblasters GST-sekretoriske kapacitet. Levering af GSTI til organer i hele kroppen via ekstracellulære vesikler forbedrede cellulær redox-homeostase, hvilket resulterede i en lovende anti-aging-effekt (forbedrer lever-redox-status og nyre-aldring)[51]. Samlet producerer lokal omprogrammering gennem systemisk cellulær kommunikation (en amp, YSAP, GST, etc.) synergistiske anti-aldringseffekter (forbedring af redox og metaboliske ubalancer forårsaget af mitokondriel senescens og proteinustabilitet forårsaget af ribosomal senescens). Det er dog værd at bemærke, at yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme, om omprogrammering kan producere tilstrækkelige ændringer i den sekretoriske fænotype, og om intercellulær kommunikation kan ændre den sekretoriske fænotype af tilstødende celler. (sort pil: direkte stimulerende, rund pil: cyklus, stiplet pil: foreløbig stimulerende, nedtonet pil: fald, falmet pil op: stigning; de grå stiplede linjer viser forbedringer på makroniveau til venstre og forbedringer på mikroniveau til højre , begge adskilt af grønne stiplede linjer).

Proteinmismatching når den øvre grænse for cellulær udledning og fortsætter med at akkumulere, hvilket beskadiger cellens genetiske reparationsmekanisme, hvilket igen forstyrrer alle cellulære funktioner til en tilstand af irreversibel død, frigiver affald efter dets død og dermed skaber den sjette del af det senescerende mikromiljø . (Derfor undgår den simple fjernelse af senescerende celler muligvis ikke ældningssignalfrigivelsesprocessen under senescenscelledød).

3.2.Potentielle nøglemekanismer relateret til omprogrammeringsbaserede terapier

3.2.1. Cyclin-afhængige kinasehæmmere (p16INK4A)

Flere bevislinjer tyder på p16INK4A's omfattende involvering i aldringsprocessen, som kunne tjene som et alternativt reguleringscenter i anti-aldringsstrategier. Mus med lave niveauer af cellecyklus checkpoint kinase BubR1-ekspression lider af en acceleration i aldring såvel som høje niveauer af p16NK4A i væv med aldersrelateret histopatologi [58]. Målrettet mutation af p16INK4A forårsagede en aldringsforsinkelse i BubR1-musene. Denne forsinkelse fortsatte sammen med reducerede niveauer af senescerende celler. Dette afslører en sammenhæng mellem biologisk aldring og cellulær senescens [59]. Hos INK-ATTAC-mus, hvor senescerende celler, der udtrykker p16NKA, er specifikt dræbt, øger tabet af senescerende celler levetiden og helbredsspændvidden [60]. Det er blevet observeret, at p16NK4A blokerer E2F-funktionen og dermed hæmmer a-klotho-promotoraktiviteten for at accelerere ældning[61]. p16INK4l forhindrer inaktivering af retinoblastom(Rb)-phosphorylering ved at hæmme cyclin D-afhængige kinaser. Derefter undertrykker Rb E2F-transkriptionsfaktorekspression ved at rekruttere histon-deacetylaser til dets promotor. Den aktiverede retinoblastom (Rb)-vej fremmer samtidig dannelsen af ​​senescens-associerede heterochromatic foci (SAHF), der på samme måde forfiner den alderdomsfremmende mekanisme af p16INK4a [62].

Det er kontroversielt, om der er bivirkninger ved ablation af p16INK4a-positive celler. Fjernelse af p16NK4a positive celler kan føre til bivirkning af fibrose i leveren og perivaskulært væv, hvilket igen reducerer den forventede levetid [63]. Delvis omprogrammering af senescerende celler er derfor en af ​​de mulige løsninger på dette problem.

Denne artikel er uddraget fra Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells