Genetik af autosomal recessiv polycystisk nyresygdom--ARPKD

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Paraskevi Goggolidou *, Taylor Richards

Abstrakt:

ARPKD er en genetisk nedarvetnyre sygdomder viser sig ved bilateral forstørrelse af cystiske nyrer og leverfibrose. Det viser en række alvorlighedsgrader, hvor 30 procent af individerne dør tidligt, og størstedelen har en god prognose, hvis de overlever det første leveår. Årsagerne til denne variation er stadig uklare. To gener har vist sig at forårsage ARPKD, når de er muteret, PKHD1, mutationer, der fører til de fleste ARPKD-tilfælde og DZIP1L, som er forbundet med moderat ARPKD. Denne minigennemgang vil udforske genetikken ved ARPKD og diskutere potentielle genetiske modifikatorer og fænokopier, der kan påvirke diagnosen.

Nøgleord:Autosomal recessiv polycystisknyre sygdom(ARPKD), PKHD1, DZIP1L, Modificerende gener, Phenocopy Fibrocystin

cistanche tubulosa fordele og bivirkninger

1. Introduktion

Autosomal recessiv polycystiskNyre sygdom(ARPKD) er en sjælden form forkronisk nyresygdom(CKD) karakteriseret ved tilstedeværelsen afcystiske nyrer. Den rapporterede forekomst af ARPKD er generelt accepteret som værende ~1:20,000 i Europa [1]. ARPKD manifesterer sig normalt tidligt i livet og diagnosticeres typisk i den neonatale/perinatale periode eller tidlig barndom [1-10]. Imidlertid er individer med voksendebut ARPKD også blevet rapporteret, hvilket fremhæver en betydelig mængde variation i sygdomspræsentation [2,8-10]. Det første år er kritisk for dem, der er diagnosticeret tidligt i livet, med en observeret dødelighed på ~30-40 procent [1]. Men for dem, der overlevede denne indledende periode, blev overlevelsesrater for 1-år og 10-år estimeret til henholdsvis 85 procent og 82 procent [1]. Ingen etnicitet eller kønsbias er blevet rapporteret i udviklingen eller progressionen af ​​ARPKD [1-6,8-10].

Den fænotypiske præsentation af ARPKD er meget variabel, hvor de diagnosticerede tidligt i livet viser en mere alvorlig nyrefænotype sammenlignet med dem, der typisk diagnosticeres i en ældre alder. Nyrefænotypen omfatter dannelsen af ​​cyster placeret i de distale tubuli og opsamlingskanaler i nefronet [1]. Som en konsekvens af cysteudvikling udvikler individer forstørrede, ekkogene nyrer, der indeholder dårlig kortikomedullær differentiering, men bevarer en typisk nyreform [1,11]. På grund af de nyreforandringer, der opstår på grund af ARPKD, beskrives nyren ofte som at have et "salt og peber"-mønster i ultralyd [12,13]. Nyrefunktionen vil gradvist forværres på grund af dannelsen af ​​makroskopiske cyster og interstitiel fibrose, og omkring 50 procent af patienterne vil i sidste ende udvikle sig til CKD stadium 5 ved voksenalderen.

ørken cistanche fordele

De mekanismer, der ligger til grund for dannelsen af ​​nyrecyster i ARPKD, er dårligt forstået, men de er blandt andre foreslåede mekanismer blevet forbundet med ciliære defekter, deraf karakteriseringen af ​​ARPKD som en ciliopati [14-18]. Mange sygdomme, hvor nyrecyster også viser sig, såsom nefronophthisis, Joubert syndrom og Bardet-Biedl syndrom er forårsaget af mutationer i gener, hvis proteiner enten lokaliseres til eller kræver primære cilia til signalering [15,16]. ARPKD er forårsaget af mutationer i polycystisk nyre- og leversygdom 1 (PKHD1) eller mindre almindeligt i DAZ-interagerende zinkfingerprotein 1 (DZIP1L) [17-20]. Disse gener koder for henholdsvis Fibrocystin (FPC) og DZIP1L, som begge lokaliseres til cilia [17-19]. Funktionerne i FPC er ikke fuldt ud forstået. På grund af dets ciliære lokalisering og strukturelle homologi kan det imidlertid fungere som et ciliært receptorprotein, hvorimod DZIP1L lokaliserer til den ciliære overgangszone, hvor det spiller en rolle i at transportere genprodukter ind i det ciliære axoneme [17-19]. Ligesom ARPKD, er autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD), en anden polycystisk nyresygdom, men med dominerende arv, forårsaget af mutationer i PKD1 og PKD2, der koder for proteinerne Polycystin 1 (PC1) og Polycystin 2 (PC2), der danner et kompleks, som lokaliseres til primære cilia [1,14-16]. PC2 er en iontransporter, og interaktioner mellem FPC og PC2 har vist sig at forekomme i cilia, hvor de to proteiner danner et kompleks og driver PC2-kanalaktivitet [14,21]. Den nøjagtige betydning af dette forhold i manifestationen af ​​PKD er imidlertid ukendt, da tab af PC2-bindingsdomænet i FPC ikke forårsagede PKD hos mus [14]. FPC og PC1 ser ikke ud til at deltage i lignende genetiske veje ifølge RNA-sekventeringseksperimenter udført i murine modeller [22]. Imidlertid har digeniske mus og rotter med mutationer i både Pkhd1 og Pkd1 en hurtigere og mere alvorlig manifestation af PKD, hvilket fremhæver en synergistisk effekt mellem disse to gener [14,22]. Selvom tabet af FPC-ekspression ikke påvirkede ekspressionen eller lokaliseringen af ​​PC1/PC2-komplekset, er det stadig muligt, at PC1, PC2 og FPC tilhører interagerende genetiske veje, hvor ciliærrummet fremhæves som et almindeligt dysreguleret mål i murine modeller med mutationer i Pkd1 eller Pkhd1 [14,22]. Tab af DZIP1L er rapporteret at hæmme lokaliseringen af ​​PC1 og PC2 til ciliær axoneme [17]. Til gengæld resulterer dette i akkumulering af PC1 og PC2 i den ciliære basale krop/overgangszone [17]. Interessant nok er der ikke påvist nogen interaktion mellem de to ARPKD-gener PKHD1 og DZIP1L [17]. Selvom ARPKD viser ligheder med ADPKD, med dysregulerede ciliære veje, proliferation, apoptose og væskesekretion observeret i begge, har de således distinkte histopatologiske træk og cellulære karakteristika [1,14-16]. Et eksempel på disse forskelle er den dysregulerede ikke-kanoniske Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) signalering, rapporteret i ARPKD [23] men ikke ADPKD, hvilket tyder på, at selvom polycystiner, FPC og DZIP1L kan interagere og har funktioner relateret til cilia, er disse funktioner konvergerer ikke nødvendigvis.

Detnyreskadeder kan opstå fra ARPKD er ikke det eneste symptom på sygdommen, med en ekstra-renal indikation af hypertension og leverdefekter, selvom sidstnævnte måske ikke altid resulterer i tydelige kliniske symptomer [1,8,11,24]. Personer med en neonatal præsentation af ARPKD kan vise sig med oligohydramnios, som kan give anledning til manifestationen af ​​Potter Syndrom [1]. Potters syndrom er forbundet med pulmonal hypoplasi, karakteristiske ansigtstræk og rygsøjle-, lemmer- og foddefekter [1]. Død på grund af lungebesvær kan også opstå i den neonatale periode [1,24]. Leverfænotypen dannes på grund af misdannelser i duktalpladen tidligt i udviklingen og giver anledning til senere forekomst af medfødt leverfibrose [1,8,24]. Adskillige potentielt dødelige komorbiditeter er forbundet med leverpræsentation og inkluderer portalforhøjet blodtryk, variceal blødning, oesophageal variation, cholangitis og hypersplenisme [1,8,24].

cistanche sundhedsmæssige fordele: behandling af kroniske nyresygdomme

2. PKHD1 og DZIP1L- de to nøglegener i ARPKD

PKHD1 er et gen placeret i kromosom 6p12, og det består af i alt 86 exoner [19,20,25]. Genet oversætter flere proteinisoformer af variabel størrelse, hvis funktionelle roller ikke er helt forstået [26-28]. Den længste åbne læseramme af PKHD1 er 67 exoner lang og koder for proteinet FPC [18,19]. Ekspressionen af ​​PKHD1 ser ikke kun ud til at være vævsspecifik, men også celletypespecifik, og den observeres oftest i ductalcellerne i nyren (opsamlingskanalen), leveren (galdegangen) og bugspytkirtlen (pancreas-øerne) og deres forstadier. under udviklingen [18,27-29]. FPC kan også spille en væsentlig rolle i udviklingen af ​​andre organer, såsom lungen [26,28]. Isoformer af FPC udtrykkes i forskellige subcellulære rum, herunder de primære cilia, plasmamembran, cytoplasma, endoplasmatisk reticulum og Golgi [18,27,29-31].

FPC er et 4074 aminosyre langt protein, der omfatter to kernekomponenter [19,20] (fig. 1). Den første kernekomponent i FPC er et stort ekstracellulært domæne, der omfatter den N-terminale region og indeholder flere domæner af interesse, såsom IPT, G8 og Parallel Beta Helices [18,19,32]. Den anden kernekomponent er et meget kortere intracellulært C-terminalt domæne med en cilia-lokaliseringssekvens, som kan drive interne protein-protein-interaktioner, såsom den med PC2, og den kan frigives til et i øjeblikket ukendt formål efter Notch-lignende proteolytisk spaltning [ 21,30,33-35]. Den nøjagtige funktion af proteinet er i øjeblikket ukendt. På grund af dets form og lokalisering antages det imidlertid at spille rollen som et receptorprotein og kan være involveret i at kontrollere duktal celledannelse, proliferation, apoptose, adhæsion og signalering [18–21,23,30,33,35– 37].

ARPKDs manifestation forårsaget af mutationer i PKHD1 er meget variabel, men den er typisk forbundet med både nyre- og leversygdom. Sværhedsgraden afnyresygdomer ofte relateret til dødsalderen/diagnosen, hvor perinatal død er den mest alvorlige sygdomspræsentation [3-6,8-10,38-42]. Der er i øjeblikket ingen kendt sammenhæng mellem præsentationen af ​​sværnyresygdomog alvorlig leversygdom [8]. De fleste individer, der manifesterer alvorlig nyresygdom, forudsat perinatal overlevelse, vil også udvikle en alvorlig leverfænotype [8]. Men kombinationer af alvorligenyresygdommed mild leversygdom, mild nyresygdom med svær leversygdom og både mild nyre- og leversygdom er blevet rapporteret [8]. Hvad der giver anledning til denne afvigelse er ikke helt forstået. Ikke desto mindre er der blevet identificeret en tendens mellem sygdommens sværhedsgrad (perinatal død vs perinatal overlevelse) og typen af ​​mutationer båret af et individ [3-6,8,9,38,41]. Tilstedeværelsen af ​​to trunkerende mutationer er forbundet med den mest alvorlige fænotype. I modsætning hertil var tilstedeværelsen af ​​to missense-mutationer eller en missense-mutation nedarvet sammen med en trunkering generelt forbundet med en mindre alvorlig fænotype [3-6,8,9,38,41]. Nogle missense-mutationer er blevet forbundet med en overvejende alvorlig fænotype, men der er ingen konkret sammenhæng mellem en mutations placering i PKHD1 og sygdommens sværhedsgrad [3-6,8,38,42]. Der er heller ingen definitiv sammenhæng mellem mutationstype og om et individ vil have en dominerende leverfænotype [5].

I ARPKD er de fleste mutationer spredt gennem den ekstracellulære region af FPC uden klyngning inden for specifikke regioner af FPC relateret til en specifik fænotype [3-8,40]. Bestemmelse af en sammenhæng mellem et individs mutationer og deres sygdomspræsentation er kompliceret af den lave frekvens af de fleste mutationer og den recessive karakter af arv [3,4,6,8]. Dette hæmmes yderligere af den komplekse natur af PKHD1-ekspression, vores manglende forståelse af proteinstrukturen/funktionerne af FPC og intrafamiliær variabilitet [3-5,7,8,26]. Visse mutationer har en højere forekomst i befolkningen, hvoraf nogle tilskrives grundlæggereffekter [2-7,9,10,38,41-43]. Mutationen T36M har den højeste kendte forekomst, der tegner sig for cirka 20 procent af alle ARPKD-tilfælde og er typisk forbundet med en alvorlig fænotype [3,5,6,38,40,41,44,45]. Den første exon-screeningsalgoritme blev foreslået af Bergmann og kolleger [45], og de fandt ud af, at når de screenede deres top 9 exon-fragmenter, kunne de opdage 50 procent af alle mutationer i deres kohorte. Deres detektionseffektivitet kunne udvides til anslået 80 procent, når de dækker deres top 27 exoner [45]. En almindelig forekomst inden for mange af disse exon-profiler er tilstedeværelsen af ​​de tre største exoner (exon 32, 58 og 61) samt exon 3, hvor T36M-mutationen forekommer [9,10,39,44,45]. Lignende resultater er set i andre publikationer, men med varierende exonfrekvenser og procentvise dækninger og kan tyde på en forskel i mutationsfordeling efter population, som det ses i de spanske, hollandske, italienske og omanske kohorter [9,10,39,44].

cistanche tubolosa sundhedsmæssige fordele: forbedre nyrefunktionen

Derudover, selvom der hidtil ikke er noget kendt FPC-hotspot forbundet med sygdomsudfald, har nogle få undersøgelser forsøgt at identificere mønstre mellem positionen af ​​mutationer på PKHD1 og sygdommens sværhedsgrad [3,6,43,46]. Mutationer inden for området 700-2000 aminosyrer på FPC er blevet foreslået at forårsage en mildere nyrefænotype sammenlignet med dem med mutationer i andre regioner af FPC [6,46]. Endvidere kan individer med mutationer omkring FPC-aminosyrerne 2600-4074 udvikle en mere fremtrædende leverfænotype [43,46]. Der er dog i øjeblikket behov for yderligere forskning for at bekræfte disse sammenhænge. Den faktiske forekomst af kæde-terminerende mutationer versus missense mutationer er i øjeblikket ukendt, med en bred vifte af variabilitet registreret mellem undersøgelser [3,4,6-8,38,41]. Undersøgelser med mere alvorlige nyrepatienter har en mere signifikant andel af kædeterminerende mutationer [4,7,8]. På trods af forbedringer i den genetiske diagnose af ARPKD-patienter, kan ikke alle mutationer identificeres. Nogle ARPKD-patienter kan have mutationer inden for introniske områder, splejsningssteder eller regulatoriske områder [5,10,39-42,47]. Nogle individer kan have store ændringer i strukturen af ​​PKHD1, således at standard sekventeringsteknikker ikke opdager dem [9,10,39]. Emnet bliver yderligere kompliceret af ARPKD-fænokopier, mutationer i andre modificerende gener eller fejldiagnoser.

Mutationer i DZIP1L er kun blevet identificeret i et lille antal individer med moderat ARPKD [17]. Selvom nyremanifestationen forbundet med mutationer i DZIP1L er bedre karakteriseret, er vores forståelse af effekten af ​​DZIP1L-mutationer og deres evne til at forårsage en leverfænotype ikke så klar. Mus, der bærer mutationer i Dzip1l, viser misdannelser i duktalpladen, men mangler mere alvorlige leverdefekter [17]. Fraværet af sådanne defekter er blevet foreslået at være et resultat af musenes tidlige død [17]. Derudover rapporteres kun en lille kohorte af ARPKD-patienter at have mutationer i DZIP1L, og af den kohorte, der blev undersøgt i [17], havde kun én patient rapporteret leverdefekter på tidspunktet for undersøgelsen.

3. Fænokopier, modificerende gener og det komplekse landskab af sygdomsmekanismer

Det bliver således tydeligt af ovenstående, at et komplekst landskab er ved at opstå i ARPKD. ARPKD-fænokopier er blevet identificeret i forskellige modelsystemer, hvoraf de mest fremtrædende er forbundet med ADPKD med tidlig start [48-50]. ADPKD er dog ikke det eneste rapporterede tilfælde af ARPKD-fænokopiering, hvor Nephronophthisis, HNF-1 og mere for nylig CYS rapporteres [48,49,51]. Derudover er det muligt for mutationer i PKHD1 at fænokopiere andre ciliopatier, især er PKHD1-mutationer blevet rapporteret hos ADPKD-patienter, der mangler mutationer i PKD1 og PKD2, hvilket tyder på et komplekst forhold mellem de forskellige gener, mutationer som giver anledning til ciliopatier [52 ,53].

Rollen af ​​genetiske modifikatorer er også for nylig dukket op, med arbejde fra vores laboratorium, der identificerede ATMIN som en potentiel modifikator af ARPKD [23]. Admin er et DNA-skaderesponsprotein, der også kan fungere som en transkriptionsfaktor [54]. ATM har vist sig at regulere ekspressionen af ​​DYNLL1 gennem en negativ feedback-loop, hvor ATMIN binder direkte til DYNLL1-promotorregionen, og når DYNLL1 når en fastsat tærskel, hæmmer bindingen af ​​DYNLL1 direkte til ATMIN ATMINs evne til at binde til DYNLL1-promotoren [55 –57]. ATMIN DYNLL1-forholdet har vist sig at være vigtigt for vævsudvikling og kan spille en rolle i cilia-dannelse [58]. Admin har også vist sig at være vigtig for musens nyreudvikling ved at modulere Wnt-signalering [59]. Admin modulering påvirkede Pkhd1 og påvirkede cellulær proliferation og adhæsion, hvilket førte til defekt ikke-kanonisk Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) signalering i ARPKD [23]. Mekanismerne for Admin-Pkhd1-interaktionen kan involvere genetiske eller andre intermediære proteininteraktioner eller transkriptionelle/translationelle reguleringsprocesser, da Admin ikke direkte binder til C-terminalen af ​​Fibrocystin [23]. AtminGpg6-musen, som fænokopierer ARPKD ved at vise en nyre-, lever- og lungefænotype, kunne vise sig at være et nyttigt værktøj til bedre at forstå sygdomsmekanismer og rollen af ​​genetiske modifikatorer i ARPKD [23,58,59]. Det skal bemærkes, at i dyremodeller ser den genetiske baggrund også ud til at påvirke sværhedsgraden af ​​cystisk nyresygdom [60], hvilket gør fortolkningen af ​​resultater sværere. HNF-1 er et andet kandidatmodifikatorgen i ARPKD, der kan forårsage tidligt opstået diabetes hos unge (MODY5) og medfødt nyrecysteudvikling og kan fænokopiere ARPKD [48,49]. Derudover udvikler transgene mus med mutationer i Hnf1 nyrecyster, og Hnf1 er blevet påvist at transskriptionelt regulere Pkhd1 [61,62]. Tab af Hnf1 eller dets C-terminus resulterer i nedregulering af Pkhd1 i transgene mus, hvilket fremhæver ligheder i de molekylære veje for nyrecystedannelse i de to sygdomme [61,62].

Ydermere er flere signalveje blevet identificeret til at være fejlreguleret i ARPKD, og ​​disse er blevet fremragende gennemgået i [14,23,63]. Vores eget arbejde har afsløret en spirende rolle for ikke-kanonisk Wnt/PCP-signalering i ARPKD [23]. Signifikant øget WNT5A-, VANGL2- og SCRIBBLE-ekspression blev observeret i ARPKD-nyrer sammenlignet med aldersmatchede sunde kontroller, som sammen med en slående stigning i E-cadherin peger mod en vigtig rolle for ikke-kanonisk Wnt-signalering i ARPKD. Yderligere arbejde udføres i øjeblikket for omhyggeligt at dissekere disse funktioner og bestemme hierarkiet af begivenheder.

cistanche testosteron: behandle nyresygdom

4. Konklusion

Da ARPKD er en sjælden sygdom med komplekse og forskelligartede årsagsmekanismer og en sygdomsforekomst, der er variabel blandt populationer, er det vigtigt, at der udføres veldesignede og passende kontrollerede longitudinelle undersøgelser, for fuldt ud at kunne dissekere sygdomsmekanismer og indvirkning på diagnosen, prognose og behandling. ARPKD-dyremodeller kan hjælpe betydeligt i denne retning, selvom der i øjeblikket ikke er én dyremodel, der fuldt ud rekapitulerer ARPKD, hvilket betyder, at disse modeller er uvurderlige til at informere om sygdomsmekanismer, deres anvendelse skal testes i menneskelige undersøgelser. Selvom det menes, at der ikke er nogen signifikant køns- eller etnicitetsbias i ARPKD, skal der udføres undersøgelser med et stort antal og mangfoldighed af deltagere for at dette spørgsmål kan besvares fyldestgørende. Den stigende forekomst af nationale og internationale registre for sjældne sygdomme kan bidrage til at bygge bro over dette hul i dataindsamlingen, og det kan også hjælpe med udformningen af ​​longitudinelle undersøgelser, der informerer ARPKD-prognose og hjælper med personaliserede medicinske tilgange. Data indsamlet til registre og biobanker bør ikke desto mindre være homogene og ensartede nyttige, så de overholder standarder, der efterfølgende kan give mulighed for datadeling og den potentielle sammenlægning af disse databaser. Der bør lægges stor vægt på samarbejdsnetværk inden for og på tværs af lande og kontinenter, for at kunne kombinere alle data om ARPKD og opnå den magt i antal, som en så sjælden sygdom kræver. Videnoverførsel fra andre lignende sjældne sygdomme som Nephronophthisis kunne lette en bedre forståelse af sygdomsmekanismer og minimere fejldiagnosticering. Prioritet bør også gives til prædiktorer for sygdomsprogression og identifikation af nye biomarkører, der kunne informere ikke kun ARPKD-progression, men også behandling. Der er mange udfordringer forbundet med at arbejde med en sjælden sygdom, ikke desto mindre er der opnået et godt udgangspunkt i ARPKD, og ​​med kollektiv handling kan fremskridt i ARPKD-diagnose, prognose og behandling meget vel være i sigte.

Erklæring om konkurrerende interesse

Taylor Richards rapporterer økonomisk støtte blev ydet af PKD velgørenhed UK. Paraskevi Goggolidou rapporterer økonomisk støtte blev ydet af PKD Charity UK. Paraskevi Goggolidou rapporterer økonomisk støtte blev ydet af Institute of Biomedical Science.

Anerkendelser

PG og TR er finansieret af PKD-velgørenhedsorganisationen UK (tilskudsreference: S). PG har modtaget støtte fra Institut for Biomedicinsk Videnskab.

Fra: 'The genetics of Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease' afParaskevi Goggolidou *, Taylor Richards

---BBA - Molecular Basis of Disease 1868 (2022) 166348