Det nye scenarie for tarm-hjerneaksen: Den nye skuespillers terapeutiske handlinger Kefir mod neurodegenerative sygdomme, del 1

Abstrakt:

Det faktum, at millioner af mennesker verden over lider af Alzheimers sygdom (AD) eller Parkinsons sygdom (PD), de to mest udbredte neurodegenerative sygdomme (ND'er), har været en permanent udfordring for videnskaben.

Parkinsons sygdom er en almindelig neurodegenerativ sygdom, karakteriseret ved motorisk neuropati som den vigtigste manifestation, og hukommelsesmæssigt viser den sig som nedsat eksekutiv funktion og kognitiv svækkelse. På trods af dette, for patienter med Parkinsons sygdom, er vedligeholdelse og forbedring af hukommelsen stadig en yderst vigtig del, fordi det er relateret til opretholdelse af liv og sociale evner.

Der er mange måder at hjælpe mennesker med Parkinsons sygdom med at bevare og forbedre deres hukommelse. Først og fremmest er effektiv træning meget nødvendig. Professionelle kognitive rehabiliteringsterapeuter kan udvikle træningsprogrammer til patienter rettet mod forskellige typer hukommelse, såsom rumlig hukommelse, sprogbaseret hukommelse, visuel hukommelse osv. Disse øvelser kan hjælpe patienter med Parkinsons sygdom med at styrke deres tænkning og opmærksomhed og forbedre stabiliteten af ​​deres hukommelse.

For det andet er moderat træning også en effektiv måde at forbedre hukommelsen på. Patienter med Parkinsons sygdom kan hjælpe med at forbedre forbindelserne mellem hjerneneuroner og fremme informationstransmission og -lagring ved at udføre passende øvelser, såsom at gå rundt kontinuerligt og lave calisthenics. Derudover er gode søvn- og spisevaner også vigtige, fordi de kan hjælpe patientens hjerne med at få nok hvile og energi, så hukommelsen kan opretholdes fuldt ud.

Endelig spiller en optimistisk holdning også en vigtig rolle i at forbedre hukommelsen. Når man står over for forhindringer og vanskeligheder forårsaget af Parkinsons sygdom, kan opretholdelse af en positiv holdning hjælpe patienter med at overvinde lavt selvværd og depression, forbedre selvtilliden og forbedre hukommelsen.

Sammenfattende, selvom patienter med Parkinsons sygdom står over for mange udfordringer i hukommelsen, kan de stadig bevare en god hukommelse ved at anvende passende metoder, effektiv træning og opretholde en sund livsstil. Det vigtige er, at alle venligst bevarer en positiv holdning og tror på, at du kan overvinde alt forårsaget af Parkinsons sygdom, og dit liv vil blive bedre! Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Nye værktøjer er blevet udviklet i løbet af de sidste to årtier. De blev straks indarbejdet i rutiner i mange laboratorier, men det mest værdifulde videnskabelige bidrag var at "vågne op" af tarmmikrobiotaen.

Forstyrrelser i tarmmikrobiotaen, såsom en ubalance i de gavnlige/patogene virkninger og et fald i diversitet, kan resultere i passage af uønskede kemikalier og celler til det systemiske kredsløb. For nylig blev den potentielle effekt af probiotika til at genoprette/bevare mikrobiotaen også evalueret med hensyn til vigtig metabolit- og vitaminproduktion, patogenudelukkelse, immunsystemmodning og intestinal slimhindebarriereintegritet.

Derfor er fokus for denne gennemgang at diskutere de tilgængelige data og konkludere, hvad der er blevet opnået i løbet af de sidste to årtier. Dette perspektiv fremmer programudvikling af de næste trin, der er nødvendige for at opnå bekræftelse gennem kliniske forsøg på omfanget af virkningerne af kefir i store prøver.

Nøgleord: oxidativ stress; betændelse; neurodegenerative sygdomme; kefir; kronisk fokal encephalitis;angiotensin II; autonome nervesystem; tarmmikrobiota.

1. Introduktion

Neurodegenerative sygdomme (ND) er karakteriseret ved den langsomme og gradvise degeneration af axoner og neuroner i forskellige områder af centralnervesystemet (CNS), hvilket resulterer i bevægelses- og/eller kognitive forstyrrelser.

Disse komplekse lidelser er tæt forbundet med oxidativt stress og inflammation, som er to hovedsystemiske tilstande, der forværrer neurodegeneration [1,2].

Denne gennemgang er fokuseret på diskussionen af ​​de terapeutiske fordele ved den probiotiske kefir på oxidativt stress og inflammation, som er vigtige bidragydere til kroniske neurale forstyrrelser, herunder Parkinsons sygdom (PD), Alzheimers sygdom (AD), demens og epilepsi. På trods af den kontinuerlige søgning for effektive multidisciplinære tilgange og neurobeskyttende terapier [3,4], er ND endnu uhelbredelig, og patienter, der lider af disse sygdomme, bukker under for de høje medicinske omkostninger.

Baseret på de nuværende data anslås det, at 50 millioner mennesker verden over er ramt af disse lidelser, hovedsageligt i lav- og mellemindkomstlande [5]. Det anslås, at et nyt tilfælde dukker op hvert 4. sekund, og prognoser peger på, at i 2050 vil antallet af mennesker, der lider af disse sygdomme, nå op på 115,4 millioner på grund af befolkningens aldring [6].

2. Tarmmikrobiota: En ekstraordinær hær af krigere til at forsvare værten

I løbet af de sidste 10 år er der observeret en ekstraordinær stigning i antallet af eksperimentelle og kliniske undersøgelser, der sigter mod at forstå interaktionerne mellem mikrober, der bor i værtens tarm [6-8].

Som bemærket i linjegraferne i figur 1, som blev konstrueret baseret på antallet af artikler, der blev offentliggjort, er de indekseret på PubMed-platformen. Den nederste graf i figur 1 viser, at tarmmikrobiotaen er 20 år gammel, dvs. som demonstreret af de få artikler udgivet i 2000 og antallet af artikler, der blev offentliggjort i 2020.

Linjen, der angiver udviklingen af ​​papirer relateret til probiotika, har en lignende hældning og størrelse. Årsagen til dette voksende antal artikler på dette område kan være, fordi mange efterforskere, der arbejder med "omics-baserede" tilgange, har sluttet sig til eller skabt nye muligheder inden for mikrobiota [6-9]. Derfor står biomedicinsk videnskab over for nye muligheder og perspektiver for nye attraktive scenarier.

Baseret på genetisk sekvensanalyse af prøver af meconium og afføring [10] er den generelle opfattelse, at tarmmikrobiotaen starter hos den nyfødte under påvirkning af de sundhedsmæssige forhold omkring den prænatale mors helbred, svangerskabsalder, leveringsmåde, fodringstype , miljøets kvalitet og eksponering for toksiner (se figur 2, det skematiske tidsforløb for evolutionen af ​​tarmmikrobiotaen fra spædbørn til ældre mennesker) [10-14].

Derfor, når den passende sammensætning var etableret, kunne det symbiotiske samfund betragtes som en utrolig legion af 109 til 1012 krigere sammensat af fem hovedfyla.

Tarmmikrobiotaens første rolle er at beskytte værten mod patogene mikroorganismer og at neutralisere virkningerne af toksiner og/eller lægemidler [12-14]. Den anden rolle er at levere essentielle metabolitter/vitaminer, hvilket letter absorptionen af ​​ioner og molekyler og dermed genererer en ekstra energikilde til colonocytter [15].

For eksempel giver kostkomponenter absorberet gennem forskellige segmenter af den lille tarm kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) og bidrager til at reducere fødeindtagelse, øge energiforbruget og forbedre insulinfølsomheden (se andetsteds for detaljer [16,17]).

Den tredje fase er relateret til den trofiske proces (vækst og differentiering) af epitelcellelinjer, som er vigtige for udviklingen og modningen af ​​det immunologiske system, der er påbegyndt i fosterlivet [18]. I betragtning af, at aldringsrelaterede sygdomme kan være en konsekvens af ændringer i den tidlige periode. leveår (figur 2), er analysen af ​​mikrobiotaen hos spædbørn blevet et interessant emne [14,19].

Det er vigtigt at understrege, at utilstrækkelig mikrobiel kolonisering i denne periode kan føre til dysbiose, som påvirker sundheden i voksenalderen.

Som vist i figur 2 vil moderforstyrrelser såsom hypertension, præeklampsi, fedme og præterm fødsel påvirke udsåningen af ​​den nyfødtes tarmmikrobiota. En sund graviditet understøtter udviklingen af ​​fosterets immunsystem i de første leveår [13,20], hvilket er vigtigt, fordi udviklingen af ​​immunsystemet er en nøglebetingelse for langsigtet overlevelse.

I denne henseende er der enighed om, at ældningsprocessen, der er forbundet med DNA-skader, i væsentlig grad påvirker udviklingen og sværhedsgraden af ​​ND. Selvom meconium hos nyfødte allerede viser en overflod af phyla og stor mangfoldighed af arter, er det nødvendigt at etablere referencevejledninger for normale værdier til generering af medicinske rapporter [19].

Som illustreret i figur 2 kan sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen hos den nyfødte påvirkes af sekventielle faktorer: fødselsmåde (vaginal eller kejsersnit), ernæringstype (formel versus amning) og miljøeksponering for forurenende stoffer (f.eks. bisphenol A). ) [14,20,21] og toksiner [22,23]. Derudover er det kendt, at modningen af ​​tarmassocieret lymfoidt væv (GALT) sker i denne fase af livet [24].

Under spædbarnsalderen er tarmmikrobiotaen en grænseflademediator mellem interne og eksterne faktorer, da den genetiske sekventeringstilgang viser en diversificeret sammensætning af mutualistiske bakterier og gær [19]. Disse mikroorganismer beskytter værten og er forbundet med opnåelsen af ​​immunhomeostase ved modenhed, hvilket er kendt som "eubiose".

I modsætning hertil er udtrykket "dysbiose" forbundet med en ubalance mellem beskyttende og patogene mikroorganismer, hvilket gør værten modtagelig for diverse angribere, hvilket giver usunde metabolitter og forskellige immunresultater [25]. Derfor er målene for denne gennemgang at diskutere mulige mekanismer, hvorved ældningsprocessen kan føre til ND og i andre tilfælde beskytte personen i mere end et århundrede.

For nylig har epidemiologiske undersøgelser anslået, at i 2050 vil verdens befolkning over 60 år stige med 100% [26], hvilket betyder, at det høje antal aldringsrelaterede neurodegenerative og kardiometaboliske sygdomme også kan vokse i samme proportion [27]. I mange lande er mennesker i alle aldre blevet påvirket af globaliseringen og har desværre opgivet den tusindårige "sunde kost" (f.eks. kostpyramider fra Middelhavet og Asien; se 1. Mosebog 25:8 i Bibelen) for de usunde vestlige -type diæt [28-30], hvilket anses for at være en negativ faktor.

Det er veletableret, at en afbalanceret mikrobiota er afhængig af et godt kostindtag (rigt på fibre, grøntsager og frugter med sekretion af galdesyrer ledsaget af reduceret indtag af L-carnitin, lipopolysaccharider (LPS) og animalsk fedt). Nogle beviser viser, at værtens kostvaner er determinanter for oxidativt stress og inflammation.

Mere specifikt var en lav-protein diæt forbundet med høje niveauer af Bifidobacterium og Lactobacillusspecies [31]. I denne henseende opretholder lave niveauer af Bacteroidetes og Clostridium SCFA, der er kompatible med en velformet og selektiv tarmbarriere (øger slimsekretion med tæt forbindelsesintegritet), hvilket undgår den deraf følgende overvægtige tilstand [32]. Interessant nok fører underernæringsbetingelser til en ubalance mellem Bifidobacterium og Lactobacillus [32], hvilket letter væksten af ​​fakultative anaerober, der bidrager til dysbiose [16,33].

Ud over kosten anses tarmmikrobiotaen også for at være meget sårbar over for aldring, forurenende stoffer, hygiejne og andre miljøfaktorer, såsom rygning, højt alkoholindtag og/eller siddende liv (som illustreret i figur 2). Mikrobiotaen varierer langs mave-tarmkanalen (små og store portioner) [34].

Imidlertid sker hovedmetabolismen af ​​mikrober i den luminale del af tyktarmen, hvilket validerer brugen af ​​afføringsprøver til at analysere sammensætningen/fordelingen af ​​mikrober gennem mikrobiologiske, biokemiske eller genetiske tilgange.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 som vigtige indikatorer for tarmstabilitet. På grund af den store variation mellem emner af forskellige etniciteter, køn, aldre og fysiologiske statusser skal der derfor stadig etableres et mere præcist indeks for en bedre analyse.

På trods af denne udfordring tegner vi tilstedeværelsen af ​​mindst fire beskyttende arter: Lactobacillus spp. (1 til 6%) [35], Akkermansia muciniphila (1 til 5%) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5 til 12%) [37] og Bifidobacterium spp. (1 til 6%) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Et andet bevis er, at de fleste ældre raske individer udviser en andel af Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. På den anden side er det almindeligt observeret, at usund aldring kan resultere i dysbiose [40,41].

For at lukke dette spørgsmål er det vigtigt at erkende relevansen af ​​morfofunktionel integritet af epitelvægsgrænsen dækket af slim for at forhindre indtrængen af ​​patogener og uønskede diæt-afledte kemikalier i at krydse ind i det systemiske kredsløb.

Andre faktorer, såsom utilstrækkelig beskyttende mucinproduktion, dendritisk celledysfunktion, unormale tight junctions (kompromitterer immunsystemet) og nedsat produktion af fødevareafledte bioaktive forbindelser, der fermenteres af tarmmikroorganismer, er også typiske fænotyper for dysbiose [42].

3. Tarm-hjerneakse: Ekstraordinære fremskridt og muligheder for at forbedre behandlingen af ​​dysbiose

Tarmmikrobiota-hjernebuerefleksen interkommunikerer på en tovejs måde (via det direkte autonome nervesystem, immunologiske og neuroendokrine veje), hvilket er en vigtig struktur i patofysiologien af ​​neurodegenerative lidelser såsom AD, epilepsi og PD, hvor patofysiologien hovedsageligt forekommer, når tarmmikrobiotaen er dysfunktionel [43-45].

Den dominerende kobling ser ud til at være gennem vagusnerven, som er sammensat af cirka 80 % afferente (sensoriske) og 20 % efferente (motoriske) fibre, der forbinder de viscerale organer med hjernen [44-47]. Derudover, kendt som "vejkrydset mellem neuroimmune interaktioner" (se [43]), er denne nerve en vigtig sensor for ændringer i mikrobiota-metabolitter, der overfører tarminformation til centralnervesystemet [48].

Samlet set kan dette system integrere kognitive og motoriske funktioner, hvilket muliggør udløsning af en tilpasset eller utilstrækkelig respons. Nye beviser indikerer, at der er en acholinerg anti-inflammatorisk vej gennem vagale nervefibre (gennem en vagus-vagalrefleks), hvilket fremmer den tætte forbindelses funktionelle integritet mellem enterocytter og derfor undgår sårbarheden af ​​utæt tarm fremkaldt af dysbiose [43,45].

På den anden side kan input fra eksterne stresssituationer (f.eks. "fight or flight"-reaktioner), der involverer det periakveduktale grå stof [49,50], amygdala og hypothalamus hæmme vagus nerveaktivitet. Dysfunktionen af ​​disse strukturer kan skyldes dysbiose, som kompromitterer mave-tarmkanalen, udløser mave-tarmlidelser (f.eks. irritabel tyktarm og inflammatorisk tarmsygdom) og/eller ND, som beskrevet ovenfor [45,51].

Mikrobiotaens indflydelse på enterisk-associerede neuroner overskrider vagal nervedeltagelse. Vi er også nødt til at fremhæve den vigtige rolle, som kombinationen af ​​glukokortikoider og katekolaminer spiller i tarmhomeostase. Med hensyn til glukokortikoider er der beviser, der viser, at tarmmikrobiota kan modulere det stress-relaterede hormon kortikosteron (kortisol hos mennesker). For eksempel har Sudo et al. [52] viste, at probiotisk tilskud reducerede corticosteron i bakteriefri mus.

For at bekræfte disse data blev hypercortisolisme observeret hos bakteriefrie gnavere [53]. Det er dog stadig nødvendigt at afklare de mulige veje involveret i dette komplekse dobbeltvejsforhold, der forbinder hjernen, tarmmikrobiotaen og binyrebarkens funktion, som er nært beslægtede [54,55]. Parallelt hermed har flere nyere undersøgelser vist, at nogle bakteriearter kan producere katekolaminer (f.eks. noradrenalin), som også bidrager til sympatisk reaktionsevne [56,57].

Interessant nok demonstrerede en anden gruppe i 2020 en mulig "mikrobiota-afhængig" regulator i tarmen, der kan aktivere den sympatiske vej gennem et tarm-hjerne-kredsløb [58]. Ved at virke gennem en komplementær mekanisme er det også kendt, at tarmdysbiose kan være involveret i renin-angiotensin-systemets overaktivering [59-61] og forstærke målceller, der udtrykker alfa/beta-receptorer.

Derfor ser det ud til at være rimeligt, at der er en "ond cirkel" mellem tarmen og det autonome nervesystem [62]. I de senere år har vi fokuseret på kardiovaskulære/nyresygdomme og probiotisk tilskud ved brug af kefir.

Selvom flere detaljer om kefir og dets fordele på ND vil blive diskuteret i et andet afsnit, er det vigtigt at vise flere direkte/indirekte sympatolytiske mekanismer observeret i vores eksperimentelle undersøgelser i mus og rotter efter eksponering for gavnlige bakterier (figur 3).

4. Hjerne-hjerte-nyre-sammenkoblingen: Kefirs rolle

Forholdet mellem hjernen og det kardiovaskulære system har været et kontinuerligt fokus for grundlæggende og klinisk undersøgelse. I slutningen af ​​det århundrede åbnede opdagelsen af ​​renino nye veje for det integrerende forhold mellem hjernen og kredsløbssystemet.

Her besøgte vi tidligere undersøgelser, der demonstrerede integrerede prikker, der forbinder nervesystemet med nyrerne, hjertet og blodkarrene [47,64,66] og diskuterer dets tovejs systemiske interaktioner (se figur 3).

Vi antager, at forekomsten af ​​samtidig autonom nervøs dysautonomi, vaskulær dysfunktion og højt blodtryk er en patofysiologisk tilstand, som i kombination med cerebrovaskulære lidelser kan bidrage til eller forværre igangværende AD og anden kronisk eller akut relateret ND.

Denne gennemgang fremhæver de terapeutiske virkninger af kefir på overaktiviteten af ​​therenin-angiotensin-systemet (RAS), ubalancen i det autonome nervesystem og svækkelsen af ​​endoteldysfunktionen observeret i forskellige eksperimentelle modeller for hypertension [9,63,64].

Efter cirka 200 års eksperimentel og klinisk forskning, der førte til opdagelsen af ​​RAS, anses angiotensin II for at være et af de mest integrerende endogene stoffer i den menneskelige krop [67-72]. RAS-homeostatiske virkninger leveres af nyresensorer til reduceret natrium og volumen, hvilket fører til produktion af renin i det venøse blod og derefter syntetisering af angiotensin I [69-72].

Dette peptid omdannes til det bioaktive octapeptid angiotensin II af et angiotensin-konverterende enzym (ACE), der fremmer hypertensive virkninger [73-76]. I øjeblikket viser en voksende mængde af beviser en integreret sammenhæng mellem RAS og det autonome nervesystem, som er vigtige bidragydere til hypertensions etiologi (se figur 1 og 3) [50,77].

For cirka 30 år siden påviste vores laboratorium i den angiotensinafhængige model for hypertension (2K1C), at overvægten af ​​det vagale system, der kontrollerer hjerteslag, blev overskredet af sympatisk aktivitet, hvilket også inkluderer en stigning i hjerterytmen og kraften [78]. andre forskergrupper blev vi udfordret til at inkludere, i vores hovedforskningsfelt, de integrerende handlinger mellem hjernen, nyre- og kardiovaskulære systemer med det formål at forstå ætiologien af ​​primær og sekundær hypertension [68,69,73,74].

For nylig blev forholdet mellem neurale kontrol af blodtryk og tarmmikrobiota rapporteret. Vores gruppe og andre har de seneste år dedikeret til undersøgelse af forholdet mellem tarmdysbiose og hypertension [14,41,63,64,79,80].

Dyremodeller (mus og rotter) af essentiel og renovaskulær hypertension blev brugt til at undersøge effektiviteten af ​​probiotisk kefir. I modellen med spontant hypertensiv rotte (SHR) blev det vist, at kronisk kefir-administration (i otte uger) forårsagede en signifikant reduktion af hypertension og forbedret endoteldysfunktion gennem genoprettelse af ROS/NO-ubalance [7].

Senere viste den samme gruppe i den samme eksperimentelle model, at dette probiotikum også beskytter mod virkningerne af en miljøforurening [14]. Derudover viste kefir lignende virkninger som farmakologiske ACE-hæmmere [7,14]. Interessant nok kan denne anti-ACE-aktivitet [65] og antiatherogen effekt (figur 4) [80] opnås selv ved at bruge en opløselig ikke-mikrobiel fraktion af kefir. Monteiro og samarbejdspartnere har for nylig offentliggjort et papir, der demonstrerer de antihypertensive virkninger af den probiotiske kefir [63] .

Forfatterne viste tydeligt, at kefir forhindrer forhøjet blodtryk gennem nyre- og systemisk RAS-hæmning i 2K1C-hypertensivater (se figur 3). Andre bemærkelsesværdige effekter af kefir i denne eksperimentelle model inkluderer forbedringen af ​​nefronstrukturen og endoteldysfunktion, dæmpning af de høje niveauer af ROS (plasma- og nyrevæv) og den beskadigede arkitektur af aortendoteloverfladen [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com