Neuroglial ældning, -synukleinopati og det terapeutiske potentiale af senolytika ved Parkinsons sygdom, del 3

Hvad angår PD-patologi, spalter aktiveret caspase-1 synuklein til en afkortet form, der er meget tilbøjelig til at danne de uopløselige aggregater, der er karakteristiske for Lewy-legemer (Wang et al., 2016).

Når de bliver ældre, oplever mange mennesker, at deres hukommelse begynder at falde. Dette kan føre til en række problemer, herunder glemte aftaler, navne på nære familiemedlemmer og endda vigtige fødselsdage. Nyere forskning tyder dog på, at patologiske ændringer forbundet med PD (Parkinsons sygdom) kan have en positiv indvirkning på hukommelsen.

PD er en neurodegenerativ sygdom, der forårsager neuronernes død i et bestemt område af hjernen. Døden i dette område kan have konsekvenser for mange aspekter af kognitiv funktion, især hukommelsen. Imidlertid kan de patologiske ændringer af PD have nogle positive effekter på hukommelsen.

I PD-forskning har man opdaget et stof i hjernen kaldet "Lewy bodies", som er små strukturer dannet ved unormal aggregering af proteiner. Disse små kroppe optræder hovedsageligt i hjernen hos PD-patienter, men er ikke direkte relateret til de hukommelsesproblemer, der opstår i de tidlige og mellemste stadier af PD.

Nyere forskning tyder på, at Lewy-legemer i hjernen hos PD-patienter kan beskytte deres hukommelse til en vis grad. Især med hensyn til visuospatial hukommelse kan PD-patienter have nogle beskyttende virkninger. Dette skyldes, at disse kroppe aktiverer og forbedrer specifikke områder af hukommelsesfunktionen. Selvom denne forskning stadig er i sine indledende stadier, er det klart, at der er en sammenhæng mellem PD-patologi og hukommelse.

Samlet set, selvom PD-patienter kan stå over for mange udfordrende kognitive problemer og livsproblemer, tyder forskning på, at tilstedeværelsen af ​​Lewy-legemer i PD-patienters hjerner kan have en positiv indvirkning på den visuospatiale hukommelse. Selvom denne undersøgelse stadig er i sin udforskningsfase, giver den et godt udgangspunkt for fremtidig forskning for at forstå virkningen af ​​PD-patologi på menneskelig kognition. Det viser også, at vi bør forblive optimistiske, og at selvom PD kan påvirke vores liv negativt, bør vi ikke opgive vores hukommelse eller nogen anden kognitiv evne. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på, hvordan du kan forbedre din hukommelse

Der er robust in vitro-bevis for, at inflammasomaktiveret, caspase-1-induceret synukleinopati er cytotoksisk (Wang et al., 2016; Ma et al., 2018). Caspase-1 har også vist sig at trunkere -synuclein ved C-terminalenden i proteolipidproteinet -synuclein (PLP-SYN) transgene musemodel af MSA, som fremmede -synuclein-aggregering, motoriske underskud og en reduktion i tyrosinhydroxylase -positive neuroner i substantia nigra (Bassil et al., 2016).

Desuden er caspase-1-hæmmeren VX-765 neurobeskyttende i PLPSYN-musemodellen (Bassil et al., 2016). Caspase-lignende trunkering af den C-terminale ende af -synuclein er blevet opdaget og karakteriseret i andre PD-modeller af transgene mus, cellekultur og rekombinante adeno-associerede virusinjicerede rotter (Li et al., 2005; Liu et al., 2005; Ulusoy et al., 2010).

Trunkeret -synuclein såvel som fuldlængde -synuclein er blevet observeret i vid udstrækning i post-mortem hjerner fra PD-patienter og patienter med demens med Lewy-legemer (Suzuki et al., 2018).

Derfor, når mikroglia og astrocytter udsættes for toage-relateret kronisk oxidativ stress, udvikler de sig til at frigive den pro-inflammatoriske SASP og konvertere WT-synuclein til aPD-relaterede giftige arter. Ældrende neuroglia primære neuroner til neurodegeneration og bidrager til tidlig patologi. For eksempel, når sunde neuroner dyrkes sammen med senescent neuroglia, oplever de en reduktion i funktion, synapsemodning, synaptisk plasticitet, synaptisk vesikelstørrelse og forstyrret neuronalhomeostase (Bussian et al., 2018; Han et al., 2020; Limbad et al., 2020; Limbad et al. al., 2020; Sheeler et al., 2020).

Faktorerne involveret i senescentneuroglial-medieret neuronal skade omfatter proinflammatorisk sekretion, reduceret neurotrofisk faktorsekretion, reduceret glutathionsekretion og den reducerede evne til at fjerne ekstracellulært synuclein (Rodriguez et al., 2015; Burtscher og Millet, 2021).

Desuden er det blevet vist, at fjernelse af ældende neuroglia fra modeller for neurodegeneration mindsker reaktiv gliose og neuronal død, samtidig med at den normale organismefysiologi bevares (Chinta et al., 2018; Salas et al., 2020).

Degenerationen af ​​dopaminerge neuroner i PD kan initiere en selvudbredende cyklus af oxidativt stress, neuroinflammation, neuroglial senescens, neuroglial aktivering og neuronal død. og neuromelanin i det ekstracellulære rum (He et al., 2021).

For at opretholde hjernens homeostase bliver mikroglia og astrocytter bedt om at optage celleaffald fra degenererende neuroner og igangsætte de efterfølgende inflammatoriske og oxidative stressreaktioner.

Selvom disse handlinger af neuroglia er nødvendige og gavnlige i en ikke-patologisk tilstand, når de ikke længere kan bekæmpe bølgen af ​​degeneration, bliver cyklussen selvforstærkende og destruktiv.

Virkningerne af neuroglial optagelse af -Synuclein og aktivering af -Synuclein

Neuroner udskiller -synuclein i det ekstracellulære rum gennem en exosomal og calciumafhængig måde (Emmanouilidouet al., 2010). Hastigheden af ​​-synuclein-sekretion fra neuroner og neuroblastomer ind i det ekstracellulære rum, såvel som koncentrationen af ​​udskilte uopløselige -synuclein-aggregater, stiger under cellulær stress-induceret proteinfejlfoldning og beskadigelse (Jang et al., 2010).

Det beskadigede, afvigende synuclein udskilles i det ekstracellulære rum under stress gennem exocytose snarere end i exosomer (Jang et al., 2010). Ekstracellulært vildtype og mutant-synuclein kan optages af neuroner eller glia via endocytose og overføres mellem gli og neuroner, selv i aggregeret form, hvilket fører til spredning af Lewy-legemer (Lee et al., 2011, 2014).

Ekstracellulære ikke-muterede -synuclein-oligomerer fremkalder en inflammationsreaktion fra mikroglia via parakrin aktivering af Toll-lignende receptor 2 (TLR2) (Kim et al., 2013; Lee et al., 2014). Desuden kan ekstracellulært -synuclein fungere som skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er) for at aktivere andre mikrogliale receptorer og intracellulære veje, såsom Fc gamma-receptor IIB (Fc RIIB) og NF-KB-vejen (Kam et al., 2020).

Aktiveringen af ​​disse receptorer og veje fører til reduceret mikroglial fagocytose, et opreguleret inflammationsrespons, -synukleinnitrering og øget frigivelse af ROS (Zhang et al., 2007; Kam et al., 2020; Mavroeidi og Xilouri, 2021).

En robust debat om, hvorvidt aktiverede mikroglia er skadelige eller gavnlige, strækker sig mere end 20 år tilbage (Streitet al., 1999). Ved PD øger kronisk aktiverede mikroglia neuronal modtagelighed for neurodegeneration.

Permanent lysende mikroglia adskiller sig fra de forbigående aktiverede mikroglia. Microglia bliver forbigående aktiveret som reaktion på hjerneskade og opregulerer både pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske gener samtidigt (Osman et al., 2020).

Imidlertid ser de kronisk aktiverede mikroglia, der almindeligvis observeres ved neurodegeneration, ud til at adskille sig væsentligt fra ældende mikroglia kun i semantik (Lull og Block, 2010; Woodburn et al., 2021). Naturligvis er der små forskelle mellem senescent og kronisk aktiveret mikroglia, men de ser ud til at være funktionelt meget ens i PD.

Vi antager, at de senescente, kronisk aktiverede eller forbigående aktiverede skæbner afspejler heterogeniteten af ​​mikrogliale populationer og virkningerne af individuelle mikrogliale mikromiljøer (Masuda et al., 2020; Tan et al., 2020). Under denne hypotese kan nogle senescent mikroglia adoptere en kronisk aktiveret fænotype på grund af et tidligt neurodegenerativt miljø og bidrage til den videre udvikling af neurodegeneration på en kronisk måde (Masuda et al., 2020).

Kronisk aktiverede mikroglia bidrager til den tidlige udvikling af PD som reaktion på interaktion med -synuclein og forbliver kronisk aktiveret, så længe -synuclein er til stede. For eksempel en in vivo musemodel, der overudtrykte fuld-længde, vildtype, humant -synuclein under murine Thy-1promotor oplevede livslang aktivering af mikroglia (Chesseletet al., 2012).

Aktiverede mikroglia dukkede først op i striata ved 1 måned gammel og i SNpc ved omkring 5 måneder gammel, før der blev observeret neuronal skade (Chesselet et al., 2012). Mennesker med idiopatisk søvnadfærd med hurtig øjenbevægelse (IRBD) tjener som en interessant population til at studere de prækliniske kendetegn ved PD. Ni ud af ti personer med IRBD får en PD-diagnose inden for 14 år efter at have modtaget en IRBD-diagnose (Iranzo et al., 2016).

Patologien er slående ens mellem de to sygdomme. For eksempel er striatal 18F-DOPA reduceret i 90% af IRBD-patienter, kombineret med ensidig mikroglia-aktivering i SNpc, i overensstemmelse med tidlig PD (Ouchi, 2017).

Disse observationer korrelerer med forestillingen om, at inflammation på grund af kronisk aktiverede mikroglia letter skiftet fra IRBP til PD overarbejde. Faktisk har postmortem PD-hjerner betydelige mængder af pro-inflammatoriske mikroglia og astrocytter i de samme områder, der er påvirket af -synukleinopati (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018; Brás et al., 2020; Harms et al., 2021). .

Ekstracellulært synuklein endocyteret af astrocytter forårsager frigivelse af proinflammatoriske og neuroinhiberende sekreter, såsom GFAP, cytokiner, kemokiner og chondroitinsulfatproteoglycan (Vieira et al., 2020). Der er dog nogle beviser for, at -synuclein-optagelse af astrocytter følger -synuclein-binding til astrocytreceptorer for at stimulere proinflammatoriske sekretioner (Vieira et al., 2020).

Endocyteret synuclein i astrocytter forårsager forstyrret Ca2+ og mitokondriel homeostase, oxidativt stress og forhøjede niveauer af glutathioneperoxidase (Mavroeidi og Xilouri, 2021). Astrocytter kan rumme uopløselige -synuclein-aggregater (Lee et al., 2010).

Optagelsen af ​​-synuclein-aggregater af astrocytter er oprindeligt en beskyttelsesmekanisme, der har til formål at rense det toksiske protein (Booth et al., 2017). Imidlertid kan den patologiske inklusion forårsage lysosomaldysfunktion, kan forblive i astrocytter og derfor akkumuleres og forårsage cellulær skade (Booth et al., 2017). Astrocytter har en unik modtagelighed for at blive senescentin-respons på cellulær stress.

Som reaktion på oxidativt stress bliver astrocytter ældre før fibroblaster, neuroner og muligvis mikroglia (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). Postmortem PD SNpc-væv, den eneste overvågede celletype, der havde en reduktion i nuklear lamin B1 sammenlignet med kontrolSNpc-væv, var astrocytter (Chinta et al., 2018). Reducedlamin B1-niveauer er en langvarig biomarkør for cellulær alderdom (Freund et al., 2012).

Imidlertid er mikroglia den første forsvarslinje som reaktion på skader og oxidativt stress. De udviser hurtig migration til det skadede område for at starte fagocytose og hurtigt blive aktiveret. Kort efter rekrutterer mikroglia astrocytter for at blive aktiveret, frigive pro-inflammatoriske faktorer og fremme glutamat-induceret excitotoksicitet (Liddelow et al., 2017; Iovino et al., 2020; Liu et al., 2020; Matejuk og Ransohoff, 2020).

Hvis dette samme mønster ses i neurodegenerationsrelateret kronisk neuroglialaktivering, vil mikroglia først blive "ældende". Selvom astrocytter bliver ældre før deres cellulære naboer gør det, sikrer bystander-effekten spredningen af ​​senescens til andre celletyper (Nelson et al., 2012).

Virkningerne af neuroglial eksponering for præformede synukleinfibriller

Der er tre morfologiske arter af -synuclein. Fra mindste til største er de monomerer, oligomerer og fibriller. De vigtigste patologiske komponenter i Lewy Bodies er synucleinfibriller. Kunstigt syntetiserede "præformede -synucleinfibriller" (PFF'er) kan injiceres i dyremodeller af PD for at studere den spatiotemporale dynamik af -synuclein-bevægelse, inflammation, oxidativ stress og neurodegeneration.

Som reaktion på tilstedeværelsen af ​​-synucleinfibriller genererer neuroglia superoxid (O2-), ROS og cytotoksiske faktorer (He et al., 2021). PFF'er udøver også en stærk respons i dopaminerge neuroner.

Eksempelvis oplever dopaminerge neuroner, der behandles med syntetiserede PFF'er, forhøjede niveauer af serin 129 phosphoryleret -synuclein, øget -synuclein-aggregering, reducerede niveauer af præsynaptisk protein, forstyrrelse af aksonal transportprotein og reduceret dopaminerg overlevelse (Tapias et al., 2017). tilskrives PFF-induceret mitokondriel dysfunktion, øget O2--produktion, øget nitrogenoxid(NO)-produktion, niveauer af proteinnitrering og inflammation (Tapias et al., 2017).

I en nylig undersøgelse blev PFF'er injiceret i striata af sunde, unge voksne, vildtype (C57BL/6) hanmus, hvilket oprindeligt forårsagede en inflammationsreaktion i både astrocytter og mikroglia (Lai et al., 2021). Den inflammatoriske tilstand toppede 7 dage efter injektion (dpi). Aggregater af -synuclein steg derefter i koncentration og udbredelse efter fjorten dpi og toppede mellem tredive og halvfems dpi (Lai et al., 2021).

Endelig blev striatalt dopaminerge neurontab og motorisk dysfunktion observeret (Lai et al., 2021). Lignende resultater blev set hos Fischer 344 hanrotter, der modtog ensidige intrastriatale injektioner af PFF'er (Duffy et al., 2018).

Mikroglial aktivering og associeret inflammation var de første reaktioner på PFF-injektion hos behandlere (Duffy et al., 2018). Mikroglial aktivering som reaktion på PFF varede i mindst de 3 måneder, før SNpc-neuraldegenerering fandt sted og fortsatte under hele den degenerative proces, hvilket indikerer, at mikroglia var kronisk aktiveret (Duffy et al., 2018).

I en anden nylig undersøgelse beskrevet her gav PFF anledning til aktiverede neuroglia, senescent neuroglia og neuronal død (Verma et al., 2021). MPP+- eller PFF-behandling af kultur-ddopaminerge rotte N27-celler fik cellerne til at udtrykke alderdomsmarkører, såsom reducerede niveauer af Lamin B1 og HMGB1 og øgede niveauer af p16 og p21.

PFF-behandling af dyrkede primære astrocytter og mikroglia fra C57BL/6 vildtype mus fører også til senescens, som det fremgår af nedsatte Lamnin B1,HMGB1, AT-rigt sekvensbindende protein 1 (SATB1) og p16-niveauer, men forhøjede p21. Interessant nok var der samtidig produktion af senescent og reaktiv astroglia som reaktion på primær kultur PFF-behandling.

Denne observation kan afspejle de forskellige subpopulationer af astrocytter (Miller, 2018). Mus, der modtog hjerne-PFF-injektioner gennem kanylen, viste de samme ændringer i senescerende markører. For eksempel oplevede ventralmidthjernen og SNpc af disse mus reducerede niveauer af Lamnin B1, HMGB1 og p16 niveauer og øgede niveauer af p21. Forøgede niveauer af GFAP og Iba-1 blev også set, hvilket tyder på henholdsvis reaktive astroglia og mikroglia. Desuden var der tegn på neuronal død ved reducerede niveauer af -IIItubulin.

Endelig bekræftede SNpc-væv fra postmortem PD-patienter involveringen af ​​cellulær senescens ved westernblot-analyse. Lamnin B1, HMGB1 og SATB1 blev reduceret, p21-niveauer blev øget, og p16-niveauer forblev uændrede i postmortem PD-hjerner sammenlignet med kontrol-midthjernevæv. De eksperimentelle resultater fra Verma et al. (2021) fremhæver, hvordan patologisk synuclein anstifter samtidig neuroglialsenescens og neuroglial aktivering, der til sidst fører til PD-relevant neuronal død.

SENOLYTIK SOM EN BEHANDLING VED PARKINSONS SYGdom

Ældrende celler bidrager til en række aldersrelaterede sygdomme. Omvendt mindsker deres fjernelse deres tilknyttede patologiske virkninger og øger helbredsspændet. Reduceret aktivitet af SATB1-proteinet i dopaminerge neuroner er for nylig blevet identificeret som en risikofaktor for PD (Brichta et al., 2015; Changet al., 2017; Nalls et al., 2019; Riessland, 2020).

Desuden fører genetisk knockout af Satb1 til cellulær senescens og øget ekspression af p21 og CDKN1A i humane embryonale stamceller, der er differentieret til dopaminerge neuroner (Riessland et al., 2019). Riessland et al. (2019) viste også dette fænomen i mellemhjernen hos mus ved at bruge astereotaktisk adeno-associeret virus 1-injektion, der udtrykker shRNA(AAV1-shRNA) for at nedregulere Satb1, som efterfølgende øgede p21-ekspression og neuronal senescens.

Til sidst eliminerede behandling med AAV1-shRNA tyrosinhydroxylase-udtrykkende neuroner, reducerede antallet af mitokondrier, opregulerede Cdkn1a og fremkaldte et immunrespons (Riessland et al., 2019). Derudover har postmortem SNpc-væv fra PD-patienter forhøjet p21-ekspression og nedsat regulatorisk funktion af SATB1 (Brichta et al., 2015; Riessland et al., 2019; Riessland, 2020). Hæmning af p21 i SATB1 knockouthumane dopaminerge neuroner via p21-hæmmeren UC2288 reducerede signifikant virkningerne af senescens uden at producere spredning (Riessland et al., 2019).

Ydermere reducerede behandling af SATB1 knockout humane dopaminerge neuroner med CDKN1Ashort hårnåle-RNA (shRNA) dramatisk p21-niveauer og andre senescens-kendetegn (Riessland et al., 2019). Derudover har UC2288 for nylig vist sig at reducere senescensmarkører såsom oxidativt stress og inflammation i MPTP-musemodellen af ​​PD (Im et al., 2020). Derfor kan UC2288 være tilgængeligt anti-ældningsmiddel til PD.

Astragaloside IV (AS-IV) er et aktivt farmakologisk middel afledt af urteplanten Astragalus membranaceus. ASIV har en lang historie inden for kinesisk urtemedicin på grund af dens mange gavnlige egenskaber, såsom at være en kraftig antioxidant, antifibrotisk og antiinflammatorisk middel (Li et al., 2017). AS-IVer neurobeskyttende i primær dopaminerg nigral cellekultur udsat for 6-hydroxydopamin (Chan et al., 2009).

Mus behandlet med kronisk MPTP og probenecid-injektioner oplever et betydeligt tab af dopaminerge neuroner i SNpc og lider af tab af muskelstyrke og balance (Xia et al., 2020). Men når de modtager samtidig behandling med AS-IV, dopaminerge neuroner og motoriske underskud i MPTP og probenecid-behandlede mus har betydelig beskyttelse uden at ændre MPTP-metabolismen (Xia et al., 2020).

Et vigtigt fund fra Xia et al.(2020)-undersøgelsen var, at AS-IV-behandling reducerede SNp-koncentrationen af ​​senescerende astrocytter i MPTP-musemodellen forbedrede mange markører for cellulær senescens, såsom forhøjede p16-niveauer og reducerede niveauer af lamin B1 i cellekernen . Desuden blev naturlig aldersrelateret ældning og for tidlig ældning på grund af MPP+-behandling i primære astrocytkulturer fra mus vist at blive hæmmet af AS-IV-behandlingen (Xia et al., 2020).

AS-IV har vist sig at udøve sin anti-ældningseffekt ved at fremme mitofagi og dens antioxidantegenskaber (Xia et al., 2020). Det er for nylig blevet vist, at astrocyt- og mikrogliasenescens i PD kan afbødes ved senolytisk behandling med serum- og glukokortikoid-relaterede kinase 1 (SGK1)-hæmmer GSK-650394 (Kwon et al., 2021). NF-kB transkriptionsfaktorer er ansvarlige for transskribering af pro-inflammatoriske gener, herunder dem for cytokiner og kemokiner (Liu et al., 2017).

Gennem phosphorylering aktiverer SGK1 NF-kB-veje og fremmer inflammatoriske reaktioner (Lang og Voelkl, 2013). GSK650394 reducerer cytokinniveauer og SGK1-overekspression boostedcytokinniveauer i dyrkede mus-astrocytter og mikroglia fra cortex og ventral midthjernen (Kwon et al., 2021). Ydermere nedregulerer Nurr1 og Foxa2 Sgk1 i den musedyrkede glia, som vist i mikroarray- og RNA-seq-data (Kwon et al., 2021). Syv ud af de ti bedste gener, der blev nedreguleret af GSK-650394, havde immunforsvar -relaterede ontologier (Kwon et al., 2021).

Derfor skyldes de antiinflammatoriske virkninger af Nurr1 og Foxa2 inglia hæmmende virkning på Sgk1. Det er også blevet vist, at SGK1-hæmning undertrykker inflammationsveje forbundet med NLRP3-inflammasomet og CGAS-STING, opregulerer glutamatclearance fra glia og forhindrer glialskader (K ​​mitochondriale skader) et al., 2021).

Endelig reducerede SGK1-hæmning glialsenescerende markører såsom SA- -gal, nedregulerede gener associeret med SASP, reducerede pro-senescent proteinniveauer, reducerede reaktive oxygenarter produktion og nedregulerede pro-oxidantgener (Kwon et al., 2021). Det er vigtigt, at musemidbrain dopaminerge neuroner, der overudtrykte humant -synuclein, blev dyrket sammen med museventrale midbrainastrocytter og mikroglia.

Disse kulturer blev behandlet med PFF'er. Kulturbehandling med GSK-650394 eller SGK1 knockdown i glia reduceret -synuclein patologi i neuroner, herunder -synuclein neuron-til-neuron overførsel, forudsat at de var co-dyrket med den ventrale mellemhjerne glia (Kwon et al. al., 2021). Ydermere beskyttede SGK1-hæmning i museventrale midbrainastrocytter og mikroglia co-dyrket med muse midbraindopaminerge neuroner neuronerne mod toksiske skader fra H2O2.

Endelig SGK1 genetisk silencing eller GSK650394-medieret hæmning i MPTP-musemodellen af ​​PD beskyttet mod adfærdsmæssige underskud, mellemhjerne-dopaminergicneuron-tab og undertrykt SNpc-inflammation og senescens (Kwon et al., 2021). B-celle lymfom-ekstra large (Bcl-xL) er medlem af Bcl-2proteinfamilien og er bosat i mitokondriemembraner. Bcl-xL har anti-apoptotiske egenskaber medieret gennem dets hæmning af mitochondrial cytochrom c-frigivelse (D'Aguanno og Del Bufalo, 2020).

Ydermere har Bcl-xL også pro-senescerende egenskaber. For eksempel antages det, at beskadigede celler, der ellers er bestemt til apoptose, i stedet kan blive senescerende gennem overekspression af Bcl-xL (Mas-Bargues et al., 2021). Bcl-xL øger også mitokondriel metabolisme og øger effektiviteten af ​​ATP-syntese, som begge er nødvendige for metabolisk at understøtte den øgede SASP-produktion af senescerende celler (Herranz og Gil, 2018; Mas-Bargues et al., 2021).

I postmortem hjerneprøver fra PD-patienter blev det vist, at Bcl-xL-ekspression i mesencephalon dopaminergicneuroner var tæt på dobbelt så høj som i kontrollerne (Hartmannet al., 2002). Interessant nok er Bcl-xL sandsynligvis involveret i sporadisk PD gennem pro-senescens og anti-Parkin aktivitet. Under normale forhold samarbejder PINK1-proteinet med proteinet Parkin for at translokere til polariserede mitokondrier og inducere mitofagi. Imidlertid er muteret E3 ubiquitin ligase Parkin og patologisk mitokondriel bioenergetik impliceret inautosomal recessiv familiær PD (Dawson og Dawson, 2010). Det er blevet vist, at Bcl-xL modvirker PINK1s og Parkins evne til at stimulere mitofagi (Mas-Bargue et al. ).

Disrupted midbrain mitophagy er en grundlæggende patologisk funktion, der er almindelig hos både PD-patienter og PD-dyremodeller (Liuet al., 2019). Derfor forekommer det sandsynligt, at Bcl-xL-hæmmere, såsom A1331852 og A1155463, kunne være effektive terapeutiske midler til PD ved at fremme mitofagi (Zhu et al., 2017). Forholdet mellem PD-patologi og Bcl-xL er kompliceret. Ligesom cellulær senescens synes Bcl-xL at have kapaciteten i PD til neurobeskyttelse, såvel som at forværre patologi.

For eksempel var SH-SY5Y-celler transficeret med adopamintransporter resistente over for MPP+, når de blev behandlet med Bcl-xL (Dietz et al., 2008). SH-SY5Y-celler, der overudtrykker Bcl-xL, var også resistente over for 6-hydroxydopamin-induceret død (Jordánet al., 2004). Derudover overudtrykker SH-SY5Y-celler Bcl-xL-bevaret mitokondriel dynamik gennem antioxidative stressmekanismer, når LRRK2 blev farmakologisk hæmmet af GSK2578215A (Saez-Atienzar et al., 2016). Endvidere blev Bcl-xLtreatment vist at være neurobeskyttende i MPTP-musemodellen af ​​PD (Dietz et al., 2008).

Endelig er Bcl-xL nødvendig for CNS-synapsedannelse, synaptisk vesikelmembrandynamik og neuritudvækst, som alle bliver forstyrret under neurodegeneration (Li et al., 2008, 2013; Park et al., 2015). Selvom disse resultater kun blev demonstreret i cellekultur og uperfekte musemodeller af PD, giver de en vis tøven med hensyn til at forfølge senolytiske Bcl-xL-antagonister som en terapeutisk vej.

På trods af den potentielle dobbeltrolle af Bcl-xL i PD, kan de forskellige effekter måske analyseres og udnyttes. Bcl-xL-proteinet kan spaltes ved dets N-terminale ende af caspase-afhængige mekanismer for at producere 1N-Bcl-xL-fragmenter. Bcl-xL-fragmentering øges under glutamat-induceret neuroexitotoksicitet, som almindeligvis forekommer i mange neurodegenerative sygdomme, herunder PD (Park og Jonas) ,2017; Iovino et al., 2020).

Akkumulering af 1N-Bcl-xL-fragmenter inducerer mitokondriel skade, såsom forhøjet membrankonduktans og øget cytokrom c-frigivelse, hvilket i sidste ende fører til neuronal død (Park og Jonas, 2017). Det senolytiske ABT-737 binder til både Bcl-xL og 1N-Bcl-xL, forhindrer 1N-Bcl-xL i at beskadige mitokondrier og forhindrer Bcl-xL i at danne 1N-Bcl-xL-fragmenter (Park og Jonas, 2017).

Endvidere er det blevet vist, at virkningerne af Bcl-xL senolytika er koncentrationsafhængige. For eksempel forværrede høje koncentrationer af ABT-737 (1 µM) og WEHI-539(5 µM) neurotoksicitet fra glutamat, forstyrrede mitokondriermembranpotentialet og reducerede den cellulære koncentration af ATP (Park et al., 2017) . Omvendt var en lav koncentration af ABT-737 (10 ηM) og WEHI-539 (10 ηM) neurobeskyttende mod glutamat-induceret celledød ved at beskytte mitokondrielt membranpotentiale og bevare ATP-tab (Park et al., 2017).

Tilsammen synes beviserne at antyde, at Bcl-xL stadig lover som et mål i anti-ældningsbehandlingen af ​​PD, men koncentrationen af ​​Bcl-xL-specifikke senolytika og Bcl-xL-fragmenteringspotentiale skal tages i betragtning. Da Bcl-xLfragmentering forekommer som reaktion på glutamat-neurotoksicitet, ville Bcl-xL-specifikke senolytika måske have mere effekt, før sygdomsdebut. Strategier til fjernelse af anti-ældende eller senescerende celler virker som en mulig ny vej til farmakologisk terapi for PD-patienter. beviser er i øjeblikket begrænset og begrænset til celle- og dyremodeller som beskrevet i tabel 1. Faktisk er størstedelen af ​​terapeutiske undersøgelser af senolytika prækliniske (Romashkan et al., 2021).

Det første åbne, enkeltarmede kliniske forsøg med senolytika hos humane patienter blev imidlertid offentliggjort i 2019 (Justice et al., 2019; Song et al., 2020). Denne undersøgelse viste, at kortvarig (3 uger) behandling af senolytiske celler hos patienter med idiopatisk lungefibrose med dasatiniband quercetin (D + Q) forbedrede symptomer og funktion (Justiceet al., 2019; Song et al., 2020). Siden da har D + Q også vist sig at være effektiv til at reducere ældningsceller hos diabetiske nyresygdomspatienter (Hickson et al., 2019).

Der har været en hurtig stigning i antallet og omfanget af kliniske forsøg med fokus på senolytika netop i løbet af det seneste år (Kirkland og Tchkonia, 2020; Song et al., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020). Sideløbende har der også været en hurtig stigning i farmaceutiske virksomheder og kapitalistiske investeringer udelukkende fokuseret på at udvikle senolytika i løbet af de sidste håndfuld år (Dolgin, 2020). Der er fjorten kliniske undersøgelser, der i øjeblikket er opført på ClinicalTrials.gov, som er resultatet af søgninger efter "senolytisk" i "andet" " søgefelt.

Fire forsøg retter sig mod slidgigt, fire er fokuseret på at lindre COVID-19, og resten centrerer sig om femoroacetabulær impingement, skrøbelighed hos voksne overlevende af børnekræft, kronisk nyresygdom og forbedring af skeletsundheden hos raske ældre voksne. I en række kombinationer og doseringer er senolytika D, Q og fisetin inkluderet som lægemiddelinterventioner i alle disse kliniske forsøg. Et af slidgigtforsøgene omfatter fisetin og også det antihypertensive lægemiddel losartan.

Et andet aktuelt slidgigtforsøg omfatter Q, fisetin og også glycyrrhizin som interventioner. Glycyrrhizin har anti-inflammatoriske og antivirale egenskaber. Tidligere eller planlagte senolytisk-fokuserede kliniske forsøg har brugt deres anvendelse i behandlingen af ​​hyperoksi-induceret reaktiv luftvejssygdom, insulinresistens, diabetes, præeklampsi, fedtleversygdom, fedme, makuladegeneration og diabetisk kronisk nyresygdom (Kirkland og Tchkonia, 2020;Song; et al., 2020).

Ud af de fjorten resultater fokuserer kun to forsøg på onneurodegeneration: et pilot- og fase II-studie af SToMPAD-studiet (senolytisk terapi til at modulere progressionen af ​​Alzheimers sygdom). Pilotstudiet (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) fokuserer på brugen af ​​D + Q til fem patienter med tidligt stadie af Alzheimers sygdom over 12 uger (Gonzales et al., 2022).

Fase II SToMPAD-studiet rekrutterer i øjeblikket og planlægger at inkludere både patienter med Alzheimers sygdom og mild kognitiv svækkelse (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04685590). Det forventes fuldt ud, at effektiv senolytisk-baseret terapi for PD-patienter og deres familier vil være en realitet i en ikke alt for fjern fremtid.

KONKLUSION

Parkinsons sygdom er den mest almindelige bevægelsesforstyrrelse og den næsthyppigste neurodegenerative lidelse. Den komplekse patologi er dog endnu ikke fuldt ud forstået, eller er der en kur tilgængelig. Studiet af PD har i høj grad fokuseret på neuroner, da sygdommen er præget af progressiveurodegeneration. PD-forskning har også i vid udstrækning koncentreret sig om aggregeret -synuclein, da de er det vigtigste molekylære kendetegn ved sygdommen. Imidlertid udgør neuroglia en stor del af hjernen og er ansvarlig for et utal af kritiske funktioner i CNS.

Rollerne af neuroglia i neurodegenerative sygdomme er undervurderet. Målretning af senescent neuroglia i PD er en spændende mulig terapeutisk vej. Kliniske forsøg med anti-ældningsmedicin er for nylig begyndt at komme i gang og lover meget.

FORFATTERS BIDRAG

Alle forfattere har bidraget til at skrive manuskriptet, har gennemgået manuskriptet og godkendt dets nuværende form. RLovervågede manuskriptets omfang og fremskridt, skrev det endelige udkast og lavede de endelige tal.

FINANSIERING

Dette arbejde blev finansieret af Eastern Nazarene College Instructional and Professional Development Committee og afPluripotent Diagnostics.

ARKENDELSER

Vi vil gerne takke alle teammedlemmer på PluripotentDiagnostics og Biologisk afdeling på Eastern NazareneCollege for deres input og frugtbare samtaler. Vi vil også gerne takke Pluripotent Diagnostics Scientific Advisory Board for deres teoretiske bidrag og fortsatte støtte.

REFERENCER

1. Abate, M., Festa, A., Falco, M., Lombardi, A., Luce, A., Grimaldi, A., et al. (2020). Mitokondrier som playmakere af apoptose, autofagi og senescens. Semin.Cell Dev. Biol. 98, 139-153. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.022

2.Acosta-Martínez, M. (2020). At forme mikrogliale fænotyper gennem østrogenreceptorer: relevans for kønsspecifikke neuroinflammatoriske reaktioner på hjerneskade og sygdom. J. Pharmacol. Exp. Terapeut. 375, 223-236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

3.Angelova, DM, og Brown, DR (2019). Microglia og den aldrende hjerne: ældende mikroglia nøglen til neurodegeneration? J. Neurochem. 151, 676–688.doi: 10.1111/jnc.14860

4. Arrasate, M. og Finkbeiner, S. (2012). Proteinaggregater i Huntingtons sygdom. Exp. Neurol. 238, 1-11. doi: 10.1016/j.expneurol.2011.12.013

5. Bachiller, S., Jiménez-Ferrer, I., Paulus, A., Yang, Y., Swanberg, M., Deierborg, T., et al. (2018). Mikroglia i neurologiske sygdomme: en køreplan til hjernesygdomsafhængig-inflammatorisk respons. Front. Celle. Neurosci. 12:1-17. doi: 10.3389/fncel.2018.00488

6.Baker, DJ, og Petersen, RC (2018). Cellulær senescens i hjernealdring og neurodegenerative sygdomme: beviser og perspektiver. J. Clin. Undersøg. 128,1208-1216. doi: 10.1172/JCI95145

7. Bakshi, R., Logan, R. og Schwarzschild, MA (2015). "Puriner i Parkinsons: Adenosin A2A-receptorer og urat som mål for neurobeskyttelse," i TheAdenosinergic System: A Non-Dopaminergic Target in Parkinsons Disease, edsM. Morelli, N. Simola og J. Wardas (Berlin: Springer), doi: 10.1007/978-3-319-20273-0_6

8.Barkholt, P., Sanchez-Guajardo, V., Kirik, D., og Romero-Ramos, M. (2012).Langsigtet polarisering af mikroglia efter -synuclein-overekspression innonhuman primater. Neurovidenskab 208, 85-96. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

For more information:1950477648nn@gmail.com