COVID-Nyre-kontroversen: Kan SARS-CoV-2 forårsage direkte nyreinfektion?

Wei Ling Lau^aJonathan E. Zuckerman^bAjay Gupta^aKamyar Kalantar-Zadeh^a

Abstrakt

Sammenhæng:Bestemmelse af, om SARS-CoV-2 forårsager direkte infektion afnyrerer udfordrende på grund af begrænsninger i billeddannelse og molekylære værktøjer.

Genstand for anmeldelse:Et stigende antal modstridendenyrebiopsi og obduktionsrapporter fremhæver dette kontroversielle spørgsmål.

Anden mening:Baseret på den kollektive evidens vil behandlinger, der forbedrer hæmodynamisk stabilitet og iltning eller dæmper komplementaktivering, sandsynligvis forbedre akuttenyre skadei COVID-19. På dette tidspunkt, om inhibering af viral infektion og replikation direkte modulerernyreskaden er ikke entydig.

Nøgleord:COVID-19 · SARS-CoV-2 ·Nyrepatologi · Immunhistokemi · Ribonukleinsyre

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanchedeserticolaforhindrernyresygdom, klik her for at få prøven

Introduktion

Det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-virusudbrud i Kina i slutningen af ​​2019 førte til COVID-19-pandemien, som har krævet over 1 million liv pr. 1. oktober 2020. SARS-CoV-2 viser bred organotropisme, det vil sige, at celler i mange organsystemer kan være direkte inficerede og kan fungere som et reservoir for virussen. Angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) er den funktionelle receptor for SARS-CoV-2 og udtrykkes i de fleste organer med det højeste udtryk inyrer(proksimale tubulære celler og podocytter) og ileum [1]. I betragtning af, hvad der er kendt om ACE2-vævsfordeling, er sammenhængen mellem akutnyreskader og øget dødelighedsrisiko i COVID-19 og det presserende behov for at identificere terapeutiske mål, er det ingen overraskelse, at SARS-CoV- 2-associeretnyreskade er et område af aktiv forskning.

Adskillige indirekte veje for SARS-CoV-2 akutnyreskadeer blevet belyst.Nyrepatologi viser en varierende grad af akut tubulær skade, som inkluderer nekrose, når den er alvorlig, på grund af en kombination af en virus-induceret cytokinstorm, hypoxæmi og polyfarmaci. Komplement- og koagulationskaskader udløses og kan aktivere hinanden [2]; dog er nyretrombotisk mikroangiopati kun til stede i en undergruppe af tilfælde [3-6]. Nogle få tilfælde af glomerulær sygdom er blevet rapporteret, hvor det mest almindelige er kollapsende glomerulopati [6-10], som kan associeres med højrisiko APOL1-genvarianter [7-9]. Minimal forandringssygdom, membranøs glomerulopati, anti-GBM-sygdom, infektionsassocieret glomerulonephritis og ANCA-associeret vaskulitis er også blevet rapporteret samtidig med SARS-CoV-2-infektion [3, 6, 7, 11-13].

Uanset om det er direkte viraltnyreinfektion opstår med SARS-CoV-2 er et kontroversielt emne. Detektionsmetoder omfatter histologi, det vil sige immunhistokemi (IHC) og transmissionselektronmikroskopi (TEM) og ribonukleinsyre (RNA) assays, det vil sige in situ hybridisering (RNA-ISH) og kvantitativ real-time revers transkriptase-polymerase kædereaktion (RT-PCR). Disse metoder har iboende begrænsninger.

IHC er kun gyldig, hvis antistofproben er specifik; Desværre er de kommercielt tilgængelige antistoffer rettet mod SARS-CoV-2 nukleocapsidprotein (NP) og spike (S) antigener ikke blevet velvalideret. Der er især bekymringer med anti-SARS-NP-antistoffet fra klon ID: 019 (Sino Biological, Beijing, Kina), som er blevet testet under adskillige forhold og har vist uspecifik positiv farvning inyreparenkym [8]. Desuden er proksimale tubuli tilbøjelige til uspecifik farvning af mange antistoffer på grund af deres intense absorptionskapacitet.

TEM er udfordrende, da adskillige ultrastrukturer (kaldet virallignende partikler) kan efterligne vira [14]. For eksempel kan multivesikulære legemer i podocytcytoplasma og clathrin-coatede endocytoserede vesikler i tubulære epitelceller have udseende af en viral corona [8, 15]. Adskillige undersøgelser af biopsier fra før-COVID-æraen har vist strukturer, der er morfologisk identiske med dem, der er rapporteret som "SARS-CoV-2 virale partikler" [16, 17]. Til dato er der ikke rapporteret om undersøgelser, der anvender immunelektronmikroskopi for specifikke virale antigener.

RNA-assays betragtes som de mest følsomme og specifikke, men kan være begrænset, hvis virussen er til stede under detektionsniveauet. RT-PCR kræver homogenisering af en vævsprøve og kan rapportere en falsk positiv, hvis blod ikke omhyggeligt vaskes ud af prøven, således at testen faktisk påviser den ekstracellulære cirkulerende virus. Desuden, hvis vævsprøver opnås på tidspunktet for obduktionen, kan omfanget af postmortem autolyse og celledegeneration komplicere fortolkningen af ​​virale detektionsassays.

cistanches herba til nyre

Modstridende undersøgelser offentliggjort mellem april og november 2020 har fremkaldt en løbende debat om, hvorvidt SARS-CoV-2 forårsager direktenyreinfektion (tabel 1). Adskillige postmortem undersøgelser har rapporteret påvisning af SARS-CoV-2ved elektronmikroskopi, IHC og/eller RNA-assays [18-23] (inklusive et medRxiv-preprint af Diao et al.). Det skal bemærkes, at 2 af disse undersøgelser brugte anti-SARS-NP-antistoffet, der har givet anledning til bekymring for et uspecifikt signal som diskuteret ovenfor [8]. Puelles et al. [22] gav overbevisende beviser for punktformig farvning af viralt RNA i glomeruli og tubuli ved in situ hybridisering, og deres undersøgelse omfattede flere SARS-CoV-2 negative kontroller. Undersøgelsen af ​​Braun et al. [20] demonstrerede vellykket infektion af dyrkede primatnyre-tubulære epitelceller ved hjælp af homogeniserede nyreprøver opnået på obduktionstidspunktet fra SARS-CoV-2patienter; Muligheden for virus til stede i resterende blod i nyrevævet kunne imidlertid også forklare denne observation.

Det skal bemærkes, at vanskeligheder med at fortolke RNA-ISH i obduktionsvæv er blevet rapporteret [5], hvorved der er sjælden tubulær positivitet hos både SARS-CoV-2-positive og -negative patienter. I obduktionsvæv kan RNA-ISH således vise falske positiver, og tærsklen, såvel som karakteristika for ægte positiv farvning, er endnu ikke fastlagt.

I modsætning hertil har biopsidata fra levende patienter og andre obduktionsundersøgelser ikke påvist SARS-CoV-2 i nyren via IHC, RT-PCR og RNA-ISH [3, 5-11, 15, 24, 25] . Det er muligt, at fraværet af virusdetektion kan afspejle viral clearing fra nyren, da der ofte er en forsinkelse mellem initial SARS-CoV-2-infektion og enten nyrebiopsi eller obduktion. Ikke desto mindre stemmer de negative rapporter mere overens med det faktum, at SARS-CoV-2 sjældent detekteres i urinen, og urinniveauer ikke korrelerer med graden af ​​nyreskade [26, 27]. Desuden er blodniveauer også generelt lave eller ikke-detekterbare [27]. Disse data understøtter forestillingen om, at størstedelen af ​​SARS-CoV-2 nyrekomplikationer sandsynligvis skyldes indirekte mekanismer, selvom et mindretal af tilfældene faktisk kan vise direkte nyrevirusinfektion.

I betragtning af denne kontrovers bør fremtidige undersøgelser anvende strenge kontroller, herunder både SARS-CoV-2-positivt og -negativt væv. Multimodel detektionsstrategier inklusive IHC, RNA-ISH og immunelektronmikroskopi er berettiget. Vi mener, at uden immunelektrondetektion, morfologisk evaluering ved elektronmikroskopi alene ikke er tilstrækkelig til at bekræfte tilstedeværelsen af ​​virale partikler. Heldigvis er publicerede valideringsstudier af SARS-CoV-2-antistoffer og RNA-ISH ved at dukke op [28], som vil hjælpe med at guide brugen af ​​passende kommercielt tilgængelige antistoffer og RNA-ISH-prober.

Bevis for viral replikation i humane nyreceller mangler at blive bekræftet [29, 30]. Baseret på den kollektive evidens vil behandlinger, der forbedrer hæmodynamisk stabilitet og iltning, eller dæmper komplementaktivering, sandsynligvis afhjælpe akut nyreskade i COVID-19. På nuværende tidspunkt er det usikkert, om inhibering af viral infektion og replikation direkte modulerer nyreskade.

cistanche erektil dysfunktion for nyrerne

Erklæring om interessekonflikt

WL Lau har modtaget æresbevisninger og/eller støtte fra Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi og ZS Pharma. JE Zuckerman er betalt konsulent for Leica Biosystems. A. Gupta har indgivet 3 foreløbige patentansøgninger for brug af PGD2 og thromboxan A2-antagonister, herunder ramatroban, som behandling for CO-VID-19 (ansøgning nr. 63/003.286 indgivet den 31. marts 2020; 63/005.205 indgivet den 3. april 2020 og 63/027.751 indgivet den 2. maj 2020). K. Kalantar-Zadeh har modtaget honorar og/eller støtte fra Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate og ZS Pharma.

en afdeling af nefrologi, hypertension og nyretransplantation, University of California Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA;

b Institut for patologi og laboratoriemedicin, David Geffen School of Medicine ved University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Finansieringskilder

Forfatterne anerkender finansiering fra NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) og NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Forfatterbidrag

WLL og JEZ udarbejdede manuskriptet. WLL, JEZ, AG og KKZ foretog revisioner og godkendte den endelige manuskriptversion.

cistanche og tongkat ali til nyre

Referencer

1. Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Er nyren et mål for SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 1. juni 2020; 318(6):F1454–f62.

2. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Akut nyreskade i COVID-19: Nye beviser for tydelig patofysiologi. J Am Soc Nephrol. Jul 2020;31(7):1380–3.

3. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicenter klinikopatologisk korrelation af nyrebiopsier udført hos COVID-19-patienter med akut nyreskade eller proteinuri. Am J Nyre Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

4. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. Trombotisk mikroangiopati hos en patient med COVID-19. Nyre Int. Aug 2020;98(2): 509-12.

5. Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Postmortem nyrepatologiske fund hos patienter med COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158-67.

6. Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: associeret nyreskade: en serie af nyrebiopsier. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7. Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Nyrebiopsifund hos patienter med COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kollapsende glomerulopati hos en patient med COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Jun;5(6):935–9.

9. Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Nyrebiopsifund hos patienter med COVID-19, nyreskade og proteinuri. Am J Nyre Dis.

18. november 2020.

10. Peleg Y, Kudos S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Akut nyreskade på grund af kollapsende glomerulopati efter COVID-19-infektion. Nyre Int Rep. 2020 Apr 28;5(6):940–5.

11. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicenter klinikopatologisk korrelation af nyrebiopsier udført hos COVID-19-patienter med akut nyreskade eller proteinuri. Am J Nyre Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

12. Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Anti-glomerulær basalmembransygdom under CO-VID-19-pandemien. Nyre Int. 2020 sep; 98(3):780-1.

13. Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. De Novo ANCA-associeret vaskulitis med glomerulonephritis i COVID-19. Nyre Int Rep. 2020 Nov;5(11): 2079–83.

14. Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivesikulære legemer, der efterligner SARS-CoV-2 hos patienter uden COVID-19.Kidney Int. Jul 2020;98(1):233–4.

15. Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Histopatologiske og ultrastrukturelle fund i postmortem nyrebiopsimateriale hos 12 patienter med AKI og COVID-19.J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944-7.