De negative virkninger af oxidativ stress på nyretransplantation

For flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com

Del Ⅰ: Oxidativ stress i nyretransplantationsårsager, konsekvenser og potentiel behandling

Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

INTRODUKTION

Nyretransplantationer den ideelle behandling for patienter medslutstadiet nyre sygdom(ESRD). Forskellige allerede eksisterende tilstande såsom diabetes mellitus og post-transplantationskomplikationer kan ændre den kortsigtede og langsigtede overlevelse af allotransplantatet og modtageren.Oxidativtstress, en ubalance mellem dannelsen af ​​oxidanter og antioxidantforsvarssystemet, er en af ​​de vigtigste begivenheder, som påvirker allograft-resultatet under peritransplantationsperioden. Den inflammatoriske tilstand spiller en vigtig rolle i at forårsageoxidativstress, især ved ESRD og blandt nyretransplantationsmodtagere.^1,2Den ESRD-associeredeoxidativt stress, iskæmi-reperfusion og immunsuppressive lægemidler er de vigtigste kilder til generering af reaktive oxygenarter efter transplantation. Reperfusionsskade er et almindeligt fænomen inyretransplantationog kan forårsage dysfunktion af allograft i den første uge efter transplantation.³

De negative virkninger afoxidativt stressog betændelse pånyretransplantationer blevet vist ved forsøg med dyr, observationsbevis fra populationsbaserede undersøgelser og en række kontrollerede kliniske forsøg. Ud over at påvirke allotransplantatets funktion og struktur negativt,oxidativt stressspiller en stor rolle i patogenesen af ​​systemisk inflammation, hypertension, kardiovaskulær sygdom, metabolisk syndrom og neoplasmer blandt andre komplikationer hos transplanterede modtagere.

I denne gennemgang er risikofaktorer, biomarkører, behandlingsmuligheder og håndtering afoxidativt stresshos transplanterede patienter diskuteres. Som forberedelse til denne artikel, relevante artikler omoxidativt stressog transplantation, herunder dem udført på dyr og mennesker, blev gennemgået. Studierne blev identificeret ved at søge i MEDLINE-databasen. Følgende søgeord og emneord blev brugt i søgningen:oxidativt stress, nyretransplantation, iskæmi-reperfusionsskade, biomarkører, fri radikal produktion og behandling afoxidativt stress.

Klik til Cistanche for behandling af nyresygdom

RISIKOFAKTORER

Ifølge en række undersøgelser er markører foroxidativt stresser højere ikronisknyre sygdom(CKD) patienter.^4,5Patienter med CKD har et højt niveau af inflammation ogoxidativt stress, som er hovedårsagen til kardiovaskulær morbiditet og dødelighed i denne population. Tilbageholdelse af vandopløselige toksiner samt proteinbundne toksiner bidrager tiloxidativt stressved at fremme produktionen af ​​reaktive oxygenarter. Derudover er varigheden af ​​dialysebehandling forbundet med øgetoxidativstressog cytokinniveauer hos uremiske patienter.⁶Vedligeholdelseshæmodialyse er ikke tilstrækkelig til at kontrollere disse abnormiteter tilstrækkeligt. Niveauerne af de pro-inflammatoriske proteiner, såsom interleukin (IL)-6, tumornekrosefaktor (TNF)- og C-reaktivt protein (CRP);oxidativstressmarkører; og plasmaproteincarbonyler var signifikant forhøjet hos ESRD-patienter før transplantation sammenlignet med raske individer, og alle disse biomarkører faldt signifikant 2 måneder efter transplantationen.⁷Også endotelfunktionen er svækket både hos hæmodialysepatienter ognyretransplantationmodtagere sammenlignet med raske kontroller.⁸

Data opnået fra levende donortransplantationsmodtagere viser, at forbedring afoxidativ stressparametre begynder umiddelbart efternyretransplantationog fortsætter op til den 28. post-transplantationsdag.⁹En fuldstændig remission er kun mulig, nårnyrefungerebliver normal.¹⁰Træde i kræft,nyretransplantationmodtagere er tilbøjelige til at få reperfusionsskade og udviser konstantoxidativstressi den tidlige fase af transplantationen.^11-13Modtagere af afdøde donorer har større risiko for at udvikle reperfusionsskade ogoxidativ stress-induceret nyreskade. Hjernedød hos nyre-allotransplantatdonoren er forbundet med hæmodynamiske forstyrrelser i systemisk cirkulation og dannelse af frie radikaler, der forårsager omfattende skader på donorens væv. Reperfusion ogoxidativskade kan også forekomme under nyrekonservering og korrelere med umiddelbar og langvarig nyrefunktion. Reperfusionsskade og tilhørendeoxidativskade kan også gøre allotransplantatet tilbøjeligt til akut afstødning.^14,15Derudover kan iskæmiepisoder under transplantationsproceduren bidrage til reperfusionsskade. I en undersøgelse på rotter blev der observeret et dramatisk fald i vævets antioxidantforsvarskapacitet under varm nyreiskæmi.¹¹Det skal bemærkes, at varm iskæmi tid er mere kritisk for induktion afoxidativstressi kadaveriske donororganer. Langt om længe,oxidativt stressinyretransplantationRecipienter kan til dels være forårsaget af immunsuppressiv terapi.9 For eksempel har transplantationsmodtagere behandlet med immunsuppressive regimer indeholdende cyclosporin A vist sig at udviseoxidativt stresssom vist ved forhøjelse af malondialdehyd (MDA) efter transplantation.¹⁰

Diabetes mellitus er uvægerligt forbundet med betændelse ogoxidativstress. I en undersøgelse, rapporteret af Morales-Indiano og kolleger, fandt forfatterne, at mens størrelsen af ​​inflammation ogoxidativt stressvar ens blandt deres diabetiske og ikke-diabetiske ESRD-patienter før transplantation, det var signifikant større efter transplantation hos deres diabetespatienter. Dette var forbundet med en dårligere nyre-allograftfunktion hos diabetikere.¹⁶Disse resultater tyder på, at nedsat glukosemetabolisme (påvist ved forhøjet hæmoglobin Alc) kan påvirke den langsigtede allotransplantatfunktion negativt, delvist ved at fremmeoxidativ stress.17

En række observationsstudier har vist, at forekomsten af ​​hjerte-kar-sygdomme er større inyretransplantationpatienter end i den generelle befolkning, hvilket udgør hovedårsagen til dødelighed i denne population. Den overdrevne risiko for hjerte-kar-sygdomme ogoxidativstressi denne population er blevet tilskrevet en høj forekomst af traditionelle og utraditionelle aterogene risikofaktorer før og efter transplantation.¹⁸

Oxidativtstresser en af ​​de vigtigste bidragydere til cellulær skade, som ofte er forbundet med fragmentering ogoxidationaf DNA. For at undersøge mekanismen for celleskade, markører af nukleinsyreoxidationsåsom 8-hydroxy-2'-deoxyguanosin(8-OHDG), blev undersøgt. En høj grad af tubulær DNA-fragmentering er forbundet medoxidativt stressved akut allotransplantatafstødning efternyre transplantation.¹⁹

I undersøgelser, der evaluerer forekomsten af ​​maligniteter efternyre transplantation, det har vist sigoxidativstressvirker som en co-kræftfremkaldende faktor i udviklingen af ​​pladecellekarcinomer hos patienter, der får immunsuppressive midler.²⁰Faktisk er forekomsten af ​​hudkræft markant øget blandt transplanterede patienter. Jo større byrde afoxidativstress, jo højere er risikoen for udvikling af hudkræft.²¹I en undersøgelse designet til at evaluere risikofaktorerne for malignitet, blev perifere blodprøver brugt til at måle biomarkører afoxidativstresshos 116 hvide voksne modtagere af nyre- eller kombineret nyre-pancreastransplantation. Det gennemsnitlige plasmaniveau afoxidativt stressmarkører var signifikant større hos transplantationsmodtagere end hos raske kontroller. Disse resultater tyder på, at der er en ubalance mellem pro-oxidant- og antioxidantstatus hos transplanterede modtagere, hvilket forårsager, at transplantationsmodtagere har højere risiko for hudkræft.

Disse resultater viser, at flere risikofaktorer disponerer denne befolkning foroxidativstressog dets komplikationer før og efter transplantation.

kronisk nyresygdom og nyretransplantation

VIRKNINGER AF OXIDATIV STRESS

Reperfusionsskade og reaktive oxygenarter spiller en skadelig rolle i patofysiologien ved akut allotransplantatafstødning ognyrefungerei den tidlige post-transplantationsfase.²³Forhøjede niveauer afoxidativt stressblev påvist i afdøde donor allografter med forsinket graftfunktion.²⁴

Oxidativtstresspåvirker ikke kun den tidlige post-transplantationsfase, men også transplantatet og patientens langsigtede resultater.Oxidativt stressser ud til at spille en rolle i kronisk allotransplantat nefropati (CAN), en tilstand, der viser sig med langsom forringelse af allotransplantatnyre fungerei perioder på måneder til år efter transplantationen. Ud over,oxidativt stressog betændelse i reperfusionsskade resulterer i endotelskade.²⁵Arteriosklerotiske læsioner er almindelige histologiske træk ved kronisk allograft nefropati. Sammenhængen af ​​CAN med arteriosklerose og progression afnyresygdom, som til dels er drevet afoxidativstress, pege på den mulige rolle afoxidativt stressi patogenesen af ​​CAN.²⁶ Denne antagelse understøttes af signifikant højere MDA-niveauer hos patienter med CAN sammenlignet med deres modparter med en tilsvarende grad af nyresvigt.²⁷

Produkter af intracellulært lipid og proteinoxidationsåsom MDA og carbonylerede proteiner har vist sig at stige, og glutathion at falde i CAN.²⁸Et år efter transplantation, markører foroxidativt stress, såsom IL-6, MDA, heat shock protein 70 og transformerende vækstfaktor-niveauer, var højere hos patienter med øget serumkreatinin end hos patienter med normale serumkreatininniveauer.²⁹Derudover viste transplantationsmodtagere, sammenlignet med de raske forsøgspersoner, signifikant højere CRP-, TNF- og 8-is prostaglandin F2-værdier, som var forbundet med åreforkalkning og ugunstige langsigtede resultater.^30,31

Oxidativtstressøger risikoen for hjertekarsygdomme hos transplanterede patienter og deltager i atherom plakdannelse.^32,33Patienter med atheromatøse plaques, vaskulær forkalkning og carotisarteriestenose har en større grad af hyperkolesterolæmi og lavere plasmaantioxidantaktivitet (f.eks. lavere glutathionperoxidaseaktivitet).³³Angiogenese er på den anden side et kendt patologisk træk ved inflammation, iskæmi og kroniske inflammatoriske sygdomme, herunder allotransplantatafstødning. Kronisk betændelse ogoxidativbhar vist sig at forårsage endotelskade og dysfunktion og at forringe endotelreparationsprocessen.³⁴

Det er bemærkelsesværdigt, at anti-afstødningsmedicin har forskellige virkninger påoxidativb og dets komplikationer såsom CAN. Calcineurin-hæmmere har vist sig at inducereoxidativt stress. I modsætning hertil forbedres mycophenolatmofetiloxidativt stress.³⁵

Tilsammen illustrerer disse resultater de negative virkninger afoxidativstressom allograft- og patientresultater og behovet for at opdage og behandle eller forebygge denne tilstand.³⁶

BIOMARKØRER

Oxidationsprodukter

Reaktive oxygenarter angriber og modificerer forskellige biologiske molekyler såsom lipider, proteiner og nukleinsyrer. Biprodukterne af disse reaktioner kan tjene som biomarkører foroxidativt stress. I en undersøgelse af svinnyretransplantation, ved at evaluere blodprøver taget før og efter reperfusionsskade, påviste efterforskerne, at både plasmacarbonyl og 8-isoprostan (produkt af protein- og lipidskade fra henholdsvis frie radikaler) kunne være pålidelige biomarkører til at forudsige reperfusionsskaden.³⁷

Reaktive oxygenarter nedbryder flerumættede fedtsyrer og danner MDA, et cytotoksisk reaktivt aldehyd, som kan bruges som en biomarkør til at måle niveauet afoxidativt stressi en organisme. Undersøgelser med CKD-patienter har vist forhøjede MDA-niveauer efter transplantation.8 Høje plasma-MDA-koncentrationer og lav superoxiddismutase (SOD)-aktivitet blev rapporteret hos transplanterede før og 48 timer efter transplantation sammenlignet med de tilsvarende værdier fundet hos de raske individer. Signifikante reduktioner i MDA og hepatocytvækstfaktor (intern antioxidant) blev set på 7. og 12. dag efter transplantation. Direkte korrelationer blev observeret mellem hepatocytvækstfaktor og serumkreatininniveau.¹³Højere MDA-niveauer er også blevet fundet hos post-transplanterede patienter med hudkræft, hvilket indikerer en større forekomst afoxidativt stresshos disse patienter.²¹

Blandtoxidativprodukter, carbonylerede proteiner er velkendte, såvel som MDA, og er blandt de mest almindeligt anvendte markører foroxidativstress. Forhøjede niveauer af proteincarbonyl er blevet vist hos CKD- og transplantationspatienter, og der er en negativ sammenhæng mellem carbonylniveau ognyre fungerehos CKD-patienter.39 Dette produkt af proteinoxidation falder 7 til 11 måneder efternyretransplantation; dermed er det en nyttig biomarkør foroxidativ stressog betændelse i den tidlige fase af transplantationen.⁴⁰

Som før nævnt,oxidativ stressresulterer i oxidation af lipider. Serielle ændringer i lipidperoxid som enoxidativstressmarkør er blevet evalueret efternyretransplantationi flere undersøgelser. Den gennemsnitlige lipidperoxidkoncentration blev øget signifikant 5 dage efter transplantationen og faldt efter et år. Den gennemsnitlige serumkreatininkoncentration korrelerede direkte med lipidperoxidkoncentrationen i den sidste uge efter transplantation.40 Lipofuscin er slutproduktet af lipidperoxidation. Højt serumniveau af lipofuscin efternyretransplantationer en indikator for sværhedsgraden af ​​oxidativt stress hos denne gruppe patienter.⁴¹

DNA'et beskadiges også af reperfusionsskade og producerer efterfølgende molekyler, der kan tjene som markører foroxidativstress. Patienter med akut cellulær afstødning har det højeste antal tubulære DNA-fragmenteringer sammenlignet med dem, der oplever kronisk allograft nefropati.19 Purin nukleotider og oxypurinol er produkter af adenin nukleotid nedbrydning.² Plasmakoncentrationerne af hypoxanthin (iskæmimarkør) og inosin stiger signifikant umiddelbart efter total vævsreperfusion. At undersøge omfanget af DNA-skader viaoxidativ stressefternyretransplantation, niveauet af 8-OHDG, et biprodukt af deoxyguanosinoxidation, blev målt ved enzym-bundet immunosorbent assay før og efter reperfusion af transplantatet. Serum 8-OHDG-niveauet steg kort efter reperfusion og faldt derefter inden for 2 timer.⁴³ En hurtigere faldhastighed fra den første top af serum 8-OHDG korrelerede med lavere serumkreatinin og reduceret forekomst af akut afstødning. Derudover er disse biomarkører afoxidativstresskan fungere som en forudsigelse for transplantatprognose.⁴³

Oxidationaf thymidin af hydroxylradikaler producerer dihydroxydihydrothymidin (thymidinglycol). Urin thymidinglykol kan bruges til påvisningoxidativDNA-skade. I den tidlige posttransplantationsfase (op til 12 timer) øges urinudskillelseshastigheden af ​​thymidinglycol og når det maksimale niveau inden for de første 48 timer.⁴⁴Foreløbige undersøgelser foreslåetoxidativmetabolit af kreatinin (5-hydroxy kreatinin; også kendt som skaberen) som en indikator foroxidativstressefternyretransplantation. Serumcreator korrelerer tæt med serumkreatininkoncentration og sværhedsgraden afoxidativ stress.⁴⁵

Nitrogenoxid

Nitrogenoxid (NO) og carbonmonoxid er to vigtige endogene signaltransduktionsgasser, som produceres af forskellige celletyper, herunder endotelceller og immunceller. Carbonmonoxid genereres af hæmoxygenase (HO)-1 og HO-2 isotyper, hvoraf HO-1 er inducerbar, hvorimod HO-2 er konstitutivt udtrykt. Inflammatoriske cytokiner ogoxidativstressudløse HO-1-ekspression for at producere kulilte og biliverdin, et potent antioxidantmolekyle. Nitrogenoxid produceres ud fra L-arginin af 3 forskellige NO-syntaser (NOS), som omfatter endotheliale, neuronale og inducerbare NOS-isotyper, hvoraf de to førstnævnte er konstitutivt udtrykt, hvorimod inducerbar NOS-ekspression induceres af inflammatoriske cytokiner. Når det først er induceret, genererer det inducerbare NOS enorme mængder NO, der hurtigt reagerer med reaktive oxygenarter, der samtidig dannes af leukocytter, der producerer peroxynitrit, som er et stærkt cytotoksisk reaktivt nitrogenmolekyle. Ekspression af disse enzymer blev undersøgt ved akut nyre-allotransplantatafstødning. Øget niveau af NO, som et resultat af inducerbar NOS-aktivitet, såvel som induktion af HO inyreallograft, har vist sig ved akut afstødning. Overdreven ureguleret produktion af NO kan forårsage cytotoksicitet gennem forskellige veje.⁴⁶Nitrogenoxid forbedrer nyrernes blodgennemstrømning via vasodilatation. Senere i reperfusionsfasen forårsager akkumulering af nitrogenholdige frie radikaler vævsskade og forringer nyrernes blodgennemstrømning.⁴⁷

Oxidativtstressspiller en stor rolle ved akut nyreallotransplantatafstødning, og i en undersøgelse blev NO-niveaumålinger 30 minutter efter transplantatreperfusion og på dag 1, 5 og 10 efter transplantation brugt til at forudsige akuttenyreallograft afvisning. Der var mindst en stigning på 30 procent i NO-niveauet under episoder med akut allotransplantatafstødning.⁴⁸

I observationsforsøg, der målte serum frie radikaler og NO i levende og dødelige transplanterede modtagere, var mængden af ​​disse markører signifikant øget efter reperfusion. Forhøjelse af NO i det perifere blod hos transplanterede patienter forekom 4,8 ± 1,2 timer efter reperfusion og viste fri radikal-medieret reperfusionsskade inyretransplantation.⁴⁹

behandling af nyresvigt:cistanche ognyre transplantation

Inflammatoriske biomarkører

Betændelse er et andet fænomen, der normalt opstår efter transplantation og kan være årsag eller konsekvens afoxidativb. Derfor kan inflammatoriske markører bruges som surrogater til påvisningoxidativstress. Serumkoncentrationer af højsensitiv CRP, TNF- og 8-er prostaglandin F2 (inflammatorisk markør) blev målt hos 15 patienter med kronisknyrefiasko, 15 transplanterede og 15 raske kontroller. Kontrolgruppen havde signifikant lavere niveauer end de andre grupper.3 Interessant nok var markører for tubulær skade, inflammation ogoxidativ stressvar højere blandt modtagere af nyrer fra donorer efter hjertedød end modtagerne af levende donornyrermed minimal iskæmi.⁵⁰

43 post-transplantationspatienter blev sammenlignet med 50 raske individer på grund af inflammatoriske markører inklusive CRP, IL-6, TNF- og graviditetsassocieret plasmaprotein-A før og efter transplantation. Niveauer af inflammatoriske ogoxidativstressmarkører var højere hos de transplanterede patienter end i kontrolgruppen, men de forbedredes langsomt efternyre transplantation.⁵¹Markeret frigivelse af IL-6 og en beskeden frigivelse af IL-8 i de første 30 minutter af graft-reperfusion i levende menneskedonornyretransplantationblev identificeret af en anden gruppe efterforskere.⁵²En undersøgelse viste imidlertid, at inflammatoriske markører (IL-6, TNF, IL-1b og CRP) var på deres maksimale niveauer 4 timer efter transplantationen, men faldt derefter til eller endda under deres præoperative niveauer den 4. dag efter transplantationen.⁵³

Inflammation kan forværre CAN og serumniveauer af CRP, IL-6, IL-10, TNF- og dets opløselige receptor, opløselig-IL-2R og IL-4 er markant forhøjet i CAN.⁵⁴Det højeste niveau af disse markører i den umiddelbare postoperative periode påvirker den langsigtede graft og patientoverlevelse,⁵⁵og der er en signifikant sammenhæng mellem niveauer af disse markører og de transplanteredenyrefungere.21

Endogene antioxidantmolekyler

Oxidativtstressudløser opreguleringen af ​​forskellige antioxidantenzymer og scavenger-molekyler såsom superoxiddismutase, katalase, glutathion og glutathionperoxidase. Derfor kan forhøjelsen af ​​disse molekyler bruges som et surrogat til vurderingoxidativstressved reperfusionsskade. Catalase aktivitet korrelerer med sværhedsgraden afoxidativ stress. Få minutter efter total vævsreperfusion øges katalaseaktiviteten.42 Forhøjede niveauer af reaktive oxygenarter inden for 48 timer efter transplantation resulterede i høje niveauer af glutathionreduktase og et markant fald i plasma- og erythrocytglutathionperoxidase.⁵⁶Måling af glutathionperoxidase og kobber-zink SOD i plasma og erytrocytter hos patienter før og efter transplantation har vist et øget niveau af disse skabere hos CKD-patienter med beskeden forbedring i den tidlige post-transplantationsfase. Der er et højt niveau afoxidativstressi kronisk afvisning, hvilket tyder påoxidativstresskan spille en vigtig rolle i patogenesen af ​​biopsi-bevist kronisk afstødning.38

I dyretransplantationsmodeller er superoxiddismutase og glutathionreduktase udtømt i den kolde iskæmiske fase på grund af deres reducerede biosyntese og overdreven frie radikaldannelse.^57,58Følgenyretransplantation, øges plasmaglutathionperoxidaseaktiviteten, og efter ca. 3 måneder nærmer den sig de normale niveauer. En omvendt sammenhæng mellem kreatininniveau og plasmaglutathionperoxidaseaktivitet er observeret hos patienter efternyre transplantation. Overvågning af plasmaglutathionperoxidaseaktivitet kan være en nyttig yderligere markør for graftfunktionen.^59,60

Mangan SOD-aktivitet har vist sig at falde hos både mennesker og rotter med kronisk allotransplantatafstødning. Reduktionen af ​​mangan-SOD forekom hurtigt ved nyreiskæmi-reperfusion, hvilket tyder på, at tab af mangan-SOD-aktivitet fører til yderligere nyreskade.⁶¹

De frie radikaler-medierede skader afbødes af metallothionein, et cystein-rigt lavmolekylært protein, der binder redox-aktive metaller såsom zink, kobber, selen og xenobiotika såsom cadmium, kviksølv, sølv, arsen og tungmetaller , og det opfanger reaktive oxygenarter. Metallothionein-niveau, som en biomarkør for antioxidantaktivitet, blev evalueret i plasma fra 11 patienter før og 48 timer, 1 uge og 2 uger efternyre transplantation. Plasmakoncentrationen af ​​metallothionein var lavere hos transplanterede patienter efter 48 timer og kom sig delvist 1 og 2 uger senere.⁶²

Xanthinoxidoreduktase og dets aktive former, xanthindehydrogenase og xanthinoxidase, genererer antioxidanter, såsom urinsyre, og producerer samtidig frie radikaler. Der er en sammenhæng mellem graftfunktion og xanthin-metaboliserende enzymer. Det ser ud til, at disse parametre er lavere hos patienter med tidlig graftfunktion end hos patienter med forsinket graftfunktion.⁶³

KLIK HER FOR AT DEL Ⅱ