Symfoni af nanomaterialer og immunterapi baseret på kræftimmunitetscyklussen

Abstrakt

Immunsystemet er involveret i initiering og progression af kræft. Forskning i cancer og immunitet har bidraget til udviklingen af ​​adskillige klinisk vellykkede immunterapier. Disse immunterapier virker ofte på et enkelt trin i cancerimmunitetscyklussen. I de senere år har opdagelsen af ​​nye nanomaterialer dramatisk udvidet nanomaterialernes funktioner og potentielle anvendelser. Ud over at fungere som lægemiddelleveringsplatforme kan nogle nanomaterialer inducere immunogen celledød (ICD) af kræftceller eller regulere profilen og styrken af ​​immunresponset som immunmodulatorer. Baseret på deres alsidighed kan nanomaterialer tjene som en integreret platform for flere lægemidler eller terapeutiske strategier, der samtidig er målrettet mod flere trin i cancerimmunitetscyklussen for at forbedre resultatet af anticancer-immunresponset. For at illustrere nanomaterialers kritiske roller i cancerimmunterapier baseret på cancerimmunitetscyklussen vil denne gennemgang udførligt beskrive krydstalen mellem immunsystemet og cancer og de nuværende anvendelser af nanomaterialer, herunder lægemiddelbærere, ICD-inducere og immunmodulatorer. Desuden vil denne gennemgang give en detaljeret diskussion af viden om udvikling af kombinationskræftimmunterapier baseret på cancerimmunitetscyklussen, i håb om at maksimere effektiviteten af ​​disse behandlinger assisteret af nanomaterialer.

cistanche supplement fordele-øge immunitet

1. Introduktion

Kræft, en af ​​de mest dødelige sygdomme, truer i øjeblikket omkring 20 millioner menneskers liv1. Traditionelt har kirurgi, kemoterapi og strålebehandling været de vigtigste terapeutiske midler for patienter med kræft. Systemisk toksicitet, kræfttilbagefald og metastaser påvirker dog patienternes prognose2. Efterhånden som vores forståelse af samspillet mellem onkologi og immunologi er blevet større, er det blevet muligt at udnytte patienternes immunsystem til at forsvare sig mod kræft. Kræftimmunterapier, der kan inducere immunologisk hukommelse, har vist en varig hæmmende effekt på cancervækst, tilbagefald og metastaser3. Kræftimmunterapier, såsom immun checkpoint blokade (ICB)4e7 og kimær antigenreceptor T (CAR-T)8e10 celleterapi, har forbedret den samlede overlevelse hos en undergruppe af patienter, især hos dem med hæmatologisk cancer. Disse behandlinger inducerer imidlertid begrænsede responser i solide tumorer11 og er forbundet med systemisk inflammation12. Efter den kliniske succes med ICB og CAR-T-terapi er der udviklet adskillige immunterapeutiske midler og kombinatoriske strategier. Immunterapi redefinerer kræftterapi og er ikke begrænset til behandling af in situ eller eksisterende kræftformer. Imidlertid begrænser ufuldstændig immunologisk viden samt tekniske begrænsninger stadig udviklingen af ​​mere effektive cancerimmunterapier. Nye immunologiske mål, lægemiddelleveringsmetoder og synergistiske terapier vil sandsynligvis føre til gennembrud inden for cancerimmunterapi.

For nylig har opdagelser inden for cancerimmunologi udvidet kræftimmunterapiens horisont. Neoantigener, afledt af mutationer, der opstår under den hurtige proliferation af cancerceller, øger signifikant immunogeniciteten af ​​tumorantigener13. Neoantigen-vacciner har vist sig at aktivere cytotoksiske T-celler (CD8þ T)14. Derudover er en høj cancermutationsbyrde en vigtig prognostisk indikator for cancerimmunterapi15,16. Under ICB-terapi er mængden af ​​tumorinfiltrerende CD8þ T-celler direkte forbundet med den terapeutiske effekt17. "Varme tumorer", med højere antal af infiltrerende CD8þ T-celler mod tumorantigener, giver et større respons på ICB-terapi18. Ud over at aktivere et immunrespons mod cancerceller er regulering af det tumorimmunsuppressive mikromiljø også nødvendig. Forskellige cytokiner og immunceller er involveret i udviklingen og vedligeholdelsen af ​​tumorimmunsuppressive mikromiljøer. Disse omfatter interleukin (IL)-10, transformerende vækstfaktor (TGF)-b, immunkontrolpunkter overudtrykt på overfladen af ​​cancerceller, regulatoriske T-celler (Treg) og tumorassocierede makrofager af M2-type (TAM'er)19. For nylig er kræftimmunitetscyklussen, der beskriver samspillet mellem kræftvæv og immunsystemet, dukket op, og dette koncept bliver konstant opdateret og forbedret. Kræftens immuncyklus beskriver processen med, hvordan tumorantigener, der frigives fra beskadigede cancerceller, fanges af APC-celler og primes til CD8þ T-celler, og hvordan CD8þ T-celler infiltrerer ind i kræftvæv og dræber kræftceller. For cancerimmunterapi bør hvert trin i cancerimmunitetscyklussen overvejes godt. Desuden er optimering af den tidsmæssige og rumlige aktivering af immunresponset grundlaget for at opnå en sikker og langvarig anticancer-effekt20.

Kræftimmunterapi administreres generelt systemisk for at sikre, at den når alle potentielle tumorer. Dette kan dog være ledsaget af alvorlige immunrelaterede bivirkninger, såsom colitis, diarré og endokrinopati23,24. Derfor er målretning og specifik aktivering af kræftrelaterede immunceller kritisk.

På grund af den fælles indsats fra klinikere, biologer, kemikere og materialeforskere spiller nanomaterialer nu vigtige og forskellige roller i cancerimmunterapi25e28. Nanomaterialer kan beriges i kræftvæv sammenlignet med frie små molekylære lægemidler, som kaldes en forbedret permeabilitet og retention (EPR) effekt29. EPR-effekten blev oprindeligt antaget at skyldes den hyperpermeable tumorvaskulatur og svækket lymfedrænage30. Nylige rapporter har antydet, at de fleste nanomaterialer kommer ind i tumorvæv via aktive trans-endotelveje31,32. En mere detaljeret undersøgelse af mekanismen for EPR vil gøre det muligt at optimere nanomaterialer til mere effektiv berigelse i kræftvæv. Som en ideel platform kan nanomaterialer integrere flere lægemidler til kombinations- eller synergistiske behandlingsstrategier33,34, i mellemtiden har en del af dem deres funktionalitet, herunder fototermiske35, fotodynamiske36 og magnetiske responsevner37. Derudover kan nogle nanomaterialer stimulere immunsystemet, delvist ved at inducere antigenoptagelse og præsentation af APC'er38. Disse egenskaber af nanomaterialer gør det muligt samtidigt at aktivere flere trin i cancerimmunitetscyklussen med rumlig og tidsmæssig nøjagtighed, hvilket hjælper med at kontrollere immunrelaterede uønskede hændelser og effektivt forstærker anticancer-immunresponset ved synergistisk at aktivere forskellige stadier af immunprocessen. Nuværende anvendelser af nanomaterialer i cancerimmunterapi omfatter brug som lægemiddelbærere (levering af apoptoseinducer, immunostimulanter, fototermiske eller fotodynamiske molekyler, ICB-antistoffer), funktionelle materialer (induktion af fototermiske eller fotodynamiske processer) og immunmodulatorer. Denne gennemgang opsummerede immunmekanismerne og viden om kræftimmunitetscyklussen og diskuterede i detaljer anvendelsen af ​​nanomaterialer til at fremme kræftimmunterapier baseret på kræftimmunitetscyklussen. Endelig håber vi at identificere et gennembrud for yderligere at fremme kombinationen og anvendelsen af ​​nanomaterialer i cancerimmunterapi.

2. Spil mellem kræft og immunitet

Kræftimmunterapi er et kompliceret tværfagligt område, der involverer interaktion og krydstale mellem tumorer og immunsystemet på forskellige stadier af kræftudvikling. Det blev oprindeligt antaget, at der ikke var nogen klar sammenhæng mellem immunprocesser og kræftudvikling. I de sidste par årtier er en stigende mængde beviser blevet offentliggjort for at understøtte involvering af immunprocesser i cancer39,40. Derudover har kræft vist sig at påvirke immunprocesser og føre til immunflugt eller immunundertrykkelse41. Baseret på disse opdagelser har adskillige undersøgelser fokuseret på aktivering af patienters immunsystem eller indførelse af kraftfulde immunceller til at overvåge, hæmme og vende cancervækst. Imidlertid kan virkningerne af cancerimmunterapi mod en enkelt komponent af immunprocessen kompromitteres ved at blokere andre dele af immunprocessen induceret af cancer. Derfor er der et presserende behov for at belyse en detaljeret forståelse af immunresponser forbundet med udvikling og behandling af cancer.

2.1. Kræft-immunitetscyklus

Kræft-immunitetscyklussen blev første gang opsummeret af Chen et al.20 i 2013. Den beskriver den cellulære immunitetsproces mod cancervæv. Det omfatter flere trin. Trin 1, tumorantigener frigives fra beskadigede cancerceller og fanges af dendritiske celler (DC'er) til behandling; Trin 2, DC'er præsenterer tumorantigener for MHCI- og MHCII-molekyler på T-celler; Trin 3, priming og aktivering af effektor-T-celleresponsen; Trin 4, effektor-T-celler cirkulerer til tumorer; Trin 5, effektor-T-celler infiltrerer i tumorvæv; Trin 6, effektor-T-celler genkender cancerceller ved TCR og MHC I-kompleks; Trin 7, effektor T-celler dræber kræftceller. Det sidste trin med at dræbe kræftceller bidrager til frigivelsen af ​​tumorantigener for at starte en ny runde af kræftimmunitetscyklussen. Derfor kan kræftimmunitetscyklussen selv opretholdes ved påbegyndelse. Den oprindelige cancerimmunitetscyklus understreger den kritiske funktion af cellulær immunitet i cancerterapi. Imidlertid beviser masser af beviser, at humoral immunitet og medfødt immunitet spiller vigtige roller i at hæmme kræftudvikling43. Som beskrevet i fig. 1 fanges tumorantigenerne fra cancerceller af APC'er. Som eksogene antigener endocyteres tumorantigener udelukkende i endo, så nogle systemer binder normalt MHC II-molekyler, der er rige på endosomet, hvilket yderligere inducerer priming og aktivering af CD4þ T-celler. Denne vej er klassisk humoral immunitet, som dræber cancerceller ved antistof-antigen co-udfældning eller antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC) medieret af NK-celler. Imidlertid inducerer specifikke DC'er, såsom CD8aþ DCs44, eller særlige omstændigheder, såsom endosomlækage af tumorantigener45, krydspræsentation af tumorantigener. I situationen med krydspræsentation transporteres tumorantigener, der findes i cytoplasmaet, af transportøren af ​​antigene peptider (TAP) til det endoplasmatiske reticulum (ER) og er forbundet med nyligt samlede MHC I-molekyler. Præsentationen af ​​MHC I/antigenkomplekset fører til sidst til aktivering af CD8þ T-celler. Derfor reorganiserede og forstærkede vi indholdet af cancerimmunitetscyklussen i denne gennemgang (fig. 2). Vi beskrev cancerimmunitetscyklussen som følgende trin. (1) Frigivelse af tumorantigener fra beskadigede eller døende cancerceller; (2) optagelse og præsentation af tumorantigener af APC'er; (3) priming og aktivering af CD4þ og CD8þ T-celler for at udløse anticancer humoral og cellulær immunitet; (4) handel med NK-celler, tumorantigen-specifikke antistoffer og CD8þ T-celler; (5) infiltration og berigelse af NK-celler, tumorantigen-specifikke antistoffer og CD8þ T-celler i cancervæv; (6) genkendelse og udryddelse af cancerceller via cytotoksiciteten af ​​CD8þ T-celler og ADCC-effekt medieret af NK-celler.

Figur 1 Adaptiv immunitet i cancerterapi. Humoral immunitet: APC'er optager og præsenterer antigener af MHC II-molekyler for at aktivere CD 4þ T-celler; CD4þ T-celler præsenterer antigener til B-celler, hvilket resulterer i udskillelse af antigenspecifikke antistoffer; antistoffer associerer med antigener og co-præcipiterer til fordøjelse af makrofager eller inducerer ADCC-effekt medieret af NK-celler. Cellulær immunitet: Kræftceller opsluges af APC'er; APC'er krydspræsenterer antigener til naï¨ve CD8þ T-celler ved hjælp af MHC I-molekyler, som er ledsaget af CTLA-4-ekspression på primede CD8þ T-celler; primede CD8þ T-celler genkender cancerceller via et MHC I/antigen-kompleks og dræber celler via perforin-, granzyme- og Fas/FasL-vejen; dog kan associationen af ​​CTLA-4 eller PD-1 med deres ligander inducere dysfunktion af primede CD8þ T-celler.

2.2. Immunflugt og immunsuppression i kræftvæv

Forholdet mellem kræft og immunitet er ekstremt kompliceret. Nyere forskning har antydet, at kronisk inflammation bidrager til initiering og vækst af kræft. Genmutationer eller metabolitvariationer forekommer i cancerceller under tumorigenese. CD8þ T-celler genkender og ødelægger kræftceller ved at overvåge de unormale antigener, der præsenteres af MHC I-molekyler på kræftceller, hvilket sikrer en lav frekvens af kræftformer i betragtning af, at mutationer forekommer i ca. 107 e109 humane celler hver dag. Sædvanligvis kunne drabsprocessen af ​​CD8þ T-celler på kræftceller starte kræftimmunitetscyklussen og effektivt hæmme forekomsten af ​​kræft. CD8þ T-celler er dog nogle gange blinde over for en undergruppe af muterede celler, som kaldes kræftcellers immunudslip46. Desuden hæmmer det tumorimmunsuppressive makromiljø også driften af ​​cancerimmunitetscyklussen. Hovedårsagerne til immunflugt og immunsuppression er opsummeret som følger (fig. 3).

(1) Immunselektion tillader tumorer med relativt svag immunogenicitet at undslippe immunovervågning og selektivt formere sig47. Kræfter induceret af onkogene vira og kemiske kræftfremkaldende stoffer er meget immunogene og fjernes let af immunsystemet, mens spontane kræftformer hos dyr har svag immunogenicitet og har tendens til at blive bibeholdt48. (2) Antigenblokade eller begravelse på overfladen af ​​cancerceller påvirker genkendelsen og angrebet af immunceller49. Nogle cancerceller overudtrykker mucopolysaccharider50, såsom sialinsyre51 eller glycoproteiner52, hvilket forhindrer CD8þ T-celler i at genkende antigener præsenteret af MHC I. Clearing af sialinsyre viste sig at øge anticancer-immunresponset53,54. (3) Reduceret ekspression af MHC I-molekyler på overfladen af ​​cancerceller kan begrænse primet CD8þ T-celle-genkendelse. MHC I-molekyler hæmmer imidlertid også NK-celler ved at binde dræbercellehæmmende receptorer (KIR) på NK-celler. Mangel på MHC I-molekyler aktiverer NK-celler til at mediere lysis eller apoptose af cancerceller57. Derfor udtrykker cancerceller ikke-klassiske MHC I-molekyler (HLA-E og HLA-G) for at associere med KIR og hæmme aktiviteten af ​​NK-celler58. (4) Uordnet Fas-ekspression på overfladen af ​​cancerceller begrænser CD8þ T-cellers evne til at inducere cancercelleapoptose via Fas/FasL-vejen59. Desuden overudtrykker og udskiller nogle kræftformer FasL for at binde Fas-molekyler på T-celler og inducere T-cellers død60. (5) Kræftceller udskiller hæmmende faktorer, såsom IL-10 og TGF-b for at undertrykke værtens immunrespons61,62. Disse hæmmende molekyler akkumuleres i kræftvæv og danner et stærkt immunsuppressivt mikromiljø, som inaktiverer og dræber infiltrerende immunceller63. Derudover udskiller stromaceller i kræftvæv indolamin-2,3- dioxygenase (IDO) for at hæmme proliferationen af ​​T-celler64. IDO er det hastighedsbegrænsende enzym for tryptofanmetabolisme og udtømmer tryptofan i mikromiljøet for at hæmme effektor-T-celleproliferation65. Almindelige kræftrelaterede cytokiner er angivet i tabel 1 66e77. (6) Der findes suppressive immunceller i tumorvæv, herunder cancerassocierede fibroblaster (CAF'er), regulatoriske T (Treg)-celler, myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er) og M2--type tumorassocierede makrofager (TAM'er) ). Kræft, som kan betragtes som et ikke-helende sår, kan fremkalde en skadelignende reaktion, herunder den fortsatte aktivering af fibroblaster. Under cancerprogression udskiller cancerceller vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og rekrutterer fifi-fibroblaster, endotelceller og inflammatoriske celler.

Figur 2 Kræft-immunitetscyklus. (1) Frigivelse af tumorantigener fra beskadigede eller døende cancerceller; (2) optagelse og præsentation af tumorantigener af APC'er; (3) priming og aktivering af CD4þ og CD8þ T-celler for at udløse anticancer humoral og cellulær immunitet; (4) handel med NK-celler, tumorantigen-specifikke antistoffer og CD8þ T-celler; (5) infiltration og berigelse af NK-celler, tumorantigen-specifikke antistoffer og CD8þ T-celler i cancervæv; (6) genkendelse og udryddelse af cancerceller via cytotoksiciteten af ​​CD8þ T-celler og antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC) medieret af NK-celler. Designet i fig. 2 var inspireret af fig. 1 i ref. 20 med copyright-tilladelse. Copyright ª 2013 Elsevier Inc. Fibroblaster og inflammatoriske celler er hovedressourcerne for værts-afledt VEGF, som danner et autokrint kredsløb i cancervæv78. Den reducerede fibroblast- og inflammatoriske celleaktivitet observeret efter sårheling forekommer dog ikke ved cancer. (7) Immunkontrolpunkter

T-celleaktivering kræver binding af antigenbundne MHC I-molekyler til TCR'er og reguleres af costimulerende eller hæmmende signaler eller et immunitetskontrolpunkt (tabel 2). Immune checkpoint-par er vigtige strategier til at opnå selvtolerance og forhindre immunsystemet i at beskadige det omgivende normale væv under anti-patogen immunitet. Immunkontrolpunkter sender "selv"- og "spiser mig ikke"-signaler til T-celler. Kræftceller undslipper immunovervågning ved at opregulere immunkontrolpunkters signaler. ICB-strategier giver kraftfulde terapier til at lette anticancer-immunitet. CTLA-4 udtrykkes dominerende i primede CD8þ T-celler og deler B7-liganden med CD28. Associationen af ​​B7 med CD28, ledsaget af antigenpræsentation, aktiverer naive T-celler. Omvendt forhindrer bindingen af ​​B7 til CTLA T-celleaktivering. Opreguleringen af ​​CTLA-4 på primede CD8þ T-celler forhindrer overvirkning af cellulær immunitet79. Selvom CTLA-4 hovedsageligt udtrykkes på primede CD8þ T-celler, er det også blevet fundet på Th- og Treg-celler80. Engagementet af CTLA-4 på Th-celler reducerer Th-aktivitet, mens ekspressionen af ​​CTLA-4 på Treg-celler øger deres immunsuppressive effekt81. Den primære funktion af PD -1 er at begrænse T-celleaktivitet i perifere væv i det anti-patogene inflammatoriske respons. Ikke desto mindre har det en immunsuppressiv funktion under kræftprogression. PD-1 udtrykkes i mange tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er), herunder CD8þ T-, Treg-, B- og NK-celler82. De almindelige ligander for PD-1 er PD-L1 og PD-L2, som almindeligvis overudtrykkes i cancerceller83. Forbindelsen mellem PD-1 og dets ligander kan inducere dysfunktion af CD8þ T- og NK-celler. Imidlertid øger PD-1 proliferationen af ​​Treg-celler i nærværelse af ligander 84. I faste cancerformer er PD-L1 hovedliganden af ​​PD-1. Niveauet af PD-L1-ekspression er dog heterogent i forskellige kræftformer, hvilket kan være vigtigt, når man overvejer gennemførligheden af ​​terapeutiske strategier mod PD-1 og PD-L1. Anticancervirkningerne af CTLA-4 eller PD-1 blokade opstår fra den synergistiske effekt af CD8þ T- og NK-celleaktivering og Treg-cellehæmning.

Figur 3 Immunsuppression i cancervæv.

Tabel 1 Kræftrelaterede cytokiner.

2.3. Kræftimmunterapi genopretter kræftimmunitetscyklus

Immunsystemets rolle under kræftinitiering, udvikling og metastasering har fået stigende opmærksomhed. Identifikationen af ​​kræftimmunitetscyklussen involveret i kræft har understøttet brugen af ​​immunterapier hos patienter. Efterhånden som immunterapier er blevet mere målrettede, forbedres de kliniske resultater af patienter, der får anticancer-immunterapier, gradvist, mens sikkerhedsprofilen forbedres. Almindeligvis viser cancerimmunterapier, der direkte genstarter cancerimmunitetscyklussen eller lindrer den immunsuppressive effekt på cancerimmunitetscyklussen, et stort potentiale til at udrydde cancer. Fordi cancerimmunitetscyklussen kan opretholde sig selv, kan enhver immunterapi, der fremmer ethvert trin i cancerimmunitetscyklus, opnå selvforstærkede anticancereffekter. Aktuelt anvendte cancerimmunterapier, der genopretter cancerimmunitetscyklussen, omfatter ikke-specifik immunterapi, monoklonal antistofterapi, adoptivcelleterapi (ACT) og antitumorvaccineterapi.

2.3.1. Ikke-specifik immunterapi (cytokiner og immunstimulerende midler)

Ikke-specifik immunterapi, hovedsagelig inklusive cytokiner og immunstimulerende midler, aktiverer normalt systematisk immunreaktioner mod cancerceller. Ikke-specifik immunterapi har sædvanligvis forskellige mekanismer til at fremme cancerimmunitetscyklussen, herunder at inducere tumorantigenoptagelsen af ​​APC'er, fremme aktiveringen af ​​CD8þ T-celler og lette det tumorimmunsuppressive miljø ved at stimulere cytokiner. Coley85 administrerede først bakterieekstrakter (Coleys toksiner) som adjuvanser hos patienter med cancer i slutningen af ​​det nittende århundrede. Coleys toksiner ændrede cytokinniveauer og førte til tumorclearance hos nogle patienter. Efterfølgende er talrige cytokiner blevet påvist at have anticancer-effekter, herunder IL-2, IFN-g og GM-CSF86. IL-2 og IFN-g har vist et lovende anticancerpotentiale. Den kliniske anvendelse af IL-2 og IFN-g hindres dog af alvorlig toksicitet efter systemisk administration 87. Fusionering af cytokiner med målrettede proteiner blev vist at øge akkumuleringen i tumorer og forbedre de efterfølgende resultater, samtidig med at den systematiske toksicitet reduceres88. Ikke desto mindre har fusionsstrategier forskellige virkninger på forskellige cytokiner. Kombinationen af ​​transgenteknologi og cytokiner giver en ny behandlingsstrategi. Kræftceller modificeret med cytokin-gener er blevet evalueret baseret på den beskyttende effekt mod efterfølgende udfordringer med vildtype-kræftceller89,90. Bortset fra stimulerende cytokiner er immunfarvningsmutanter, såsom agonister af TLR'er eller STING-protein, i vid udstrækning brugt til at aktivere funktionen af ​​APC'er91e93.

cistanche tillæg fordele

2.3.2. Monoklonale antistoffer (mAbs)

I cancerimmunterapi udgør monoklonale antistoffer (mAbs) en væsentlig del af de amerikanske Food and Drug Administration (FDA)-godkendte lægemidler. mAbs forbindes med mål med høj affinitet, hvilket sikrer nøjagtigheden og effektiviteten af ​​disse midler. Desuden kan mAbs mediere ADCC af NK-celler, hvilket yderligere understøtter anticancer-virkningerne af mAbs. De mAb'er, der er rettet mod cancerimmunitetscyklusser, er hovedsageligt opdelt i to kategorier: immuncheckpoint-hæmmere til at lindre immunsuppressionen på cancerimmunitetscyklussen og antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er) til at inducere død og antigenfrigivelse af cancerceller. Eksistensen af ​​immunkontrolpunkter på kræftceller begrænser signifikant effektiviteten af ​​kræftimmunterapi. For at genoprette funktionen af ​​primede CD8þ T-celler er antistoffer, der hæmmer associationen af ​​CTLA-4 eller PD-1 med respektive ligander, blevet undersøgt bredt. Kliniske data fremmer den kommende socialisering af mAbs mod CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab) og PD-L1 (spiste zolizumab)94. Sammenlignet med CTLA-4 og PD-1 mAbs har PD-L1 mAbs vist lavere toksicitet. På det seneste har ADC'er tiltrukket sig opmærksomhed, og tre typer ADC'er er blevet kommercialiseret siden 2019. Traditionelle kemiske lægemidler har ingen selektivitet og kræver en relativt høj dosis for at opnå helbredende effekter. Højaffinitetsantistoffer kan associeres nøjagtigt med deres mål. ADC'er, der består af et antistof "sprænghoved", en spaltbar linker og et cytotoksisk lægemiddel, kombinerer fordelene ved antistof og kemiske lægemidler. Aktuelt godkendte ADC'er målretter mod biomarkører, der er overudtrykt på cancerceller, såsom HER-2, CD30, CD33 og CD2295. Udviklingen af ​​ADC-teknologier har udvidet indikationerne for disse behandlinger fra leukæmi til solide maligniteter. Enhertu, en nyere ADC, er blevet brugt til patienter med HER-2 positiv bryst-, mave- og ikke-småcellet lungecancer med en objektiv responsrate (ORR) på ca. 60 %96. De FDA-godkendte ADC'er er opsummeret i tabel 3.

2.3.3. HANDLING

ACT involverer aktivering og udvidelse af autologe immunceller in vitro, som derefter genindføres i patienten for at øge immunsystemets anticancerkapacitet. ACT udfører direkte identifikation og drab af kræftceller og genstarter kræftimmunitetscyklussen ved at levere et stort antal tumorantigener. Effektorcellerne i ACT er hovedsageligt lymfokinaktiverede dræberceller (LAK)97, cytokininducerede dræberceller (CIK)98 tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL), DC, NK, TCR-T og CAR-T99. I ikke-specifik ACT-terapi genkender effektorimmuncellerne, herunder LAK, CIK, DC og NK, ikke specifikke tumorantigener og har ingen MHC I-begrænsning. Selvom ikke-specifik ACT-terapi har vist fremragende anticanceraktivitet mod cancerceller, der mangler MHC I-molekyler, kan den potentielle toksicitet for normalt væv ikke ignoreres. Effektorimmuncellerne i specifik ACT-terapi, herunder TIL og TCR-T, kan genkende tumorantigener. Genkendelsen og den efterfølgende dødelige virkning i kræftceller er afhængig af MHC I-molekyler. På grund af MHC I-restriktionen er TIL- og TCR-T-baserede specifikke ACT-terapier ineffektive mod cancerceller, der mangler MHC I. Ikke desto mindre anvender CAR-T en antistof-antigengenkendelsesmodel til at erstatte associationen af ​​TCR-CD3 med MHC I /antigenkompleks, som undgår MHC I-restriktionen. CAR-T kan dog kun målrette kræftceller med overfladeantigener, og ikke dem med interne antigener. CAR-T-terapier godkendt af FDA, såsom Kymriah og Yescarta, er hovedsageligt rettet mod lymfomer. Anvendelsen af ​​CAR-T til solide tumorer er fortsat udfordrende. Identifikation af bedre cancerbiomarkører og det rationelle design af CAR er de vigtigste determinanter for succes med CAR-T-terapi. Desuden er lignende teknologier blevet brugt i CAR-NK-celler, som er blevet brugt i mange prækliniske undersøgelser. Patienter med kræft har ofte et svagt immunsystem med begrænsninger i antallet og aktiviteten af ​​selvlymfocytter. Derfor betragtes udviklingen af ​​lymfocytter fra andre kilder som et gennembrud. For nylig har induceret pluripotent stamcelle (iPSC) teknologi udvidet kilderne og doserne af primære lymfocytter. Måske på grund af epigenetisk hukommelse, sammenlignet med somatiske celler, øger iPSC'er fra navlestrengsblod eller perifere blodlymfocytter effektiviteten af ​​CD4þ CD8þ lymfocytproduktion101. CAR-T- eller CAR-NK-behandlinger baseret på iPSC'er har vist signifikant helbredende virkning hos patienter med B-celle-maligniteter og ovariecancer102. Ydermere overvinder universal CAR-T begrænsningerne forbundet med cellekilde, hvilket giver bredt anvendelig ACT uden HLA-matching. Således elimineres MHC I-, MHC II- og TCR-molekyler for at undgå transplantatafstødning eller graft-versus-host-reaktioner gennem moden genredigering. Ydermere blev HLA-E eller HLA-Gi introduceret for at undgå immunangreb fra patienters NK-celler103. Kliniske forsøg, der undersøger iPSC-afledte ACT- eller universelle CAR-terapier, er i øjeblikket i gang.

2.3.4. Anticancer vacciner

Tumorinitiering og -progression er almindeligvis ledsaget af genetiske mutationer, som genererer unikke antigener, der adskiller sig fra dem på normale autologe celler. Frigivelsen af ​​tumorantigener formodes at starte kræftimmunitetscyklussen. Imidlertid hæmmer APC'ers manglende evne i tumormikromiljøet eller den lave immunogenicitet af tumorantigener indfangningen og præsentationen af ​​tumorantigener. Kræftvacciner, som er sammensat af tumorantigener og adjuvanser, har til formål at overvinde det tumorimmunsuppressive miljø, øge immunogeniciteten af ​​tumorantigener, aktivere autolog cellulær og humoral immunitet og derved kontrollere eller eliminere cancer104. Traditionelt har cancervacciner inkluderet helcellevacciner (cancercellevacciner og DC-vacciner), peptid- og nukleinsyrevacciner. Med den seneste udvikling inden for gensekventering og bioinformatik kan personaliserede tumor neoantigener hurtigt identificeres-fificeret105. I forhold til tumorassocierede antigener er neoantigener afledt af cancercellemutationer og er derfor helt nye antigener. Disse neoplastiske neoantigener er sædvanligvis polypeptidfragmenter, der har en vis bindingskapacitet med HLA; deres immunogenicitet er imidlertid usikker og bør bestemmes in vivo-eksperimenter. Peptidvacciner og mRNA-vacciner baseret på neoantigener kan inducere anticancer humoral og cellulær immunitet14.106. En dybdegående undersøgelse af kræftcelledød viste, at nogle kræftceller kan forårsage et immunrespons efter døden, som kaldes immunogen celledød (ICD). Når kræftceller dør normalt, nedbrydes deres antigener og immunstimulerende komponenter via apoptosevejen. Under ICD udsætter kræftceller deres antigener og frigiver skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er), herunder ATP, højmobilitetsgruppeprotein 1 (HMGB1) og calreticulin107. Disse DMAP'er inducerer optagelse og præsentation af tumorantigener af APC-celler og frembringer derved anticancer-effekter. In situ cancervacciner baseret på ICD-processen har afsløret nye anticancermekanismer af traditionelle kemoterapeutiske lægemidler, såsom doxorubicin (DOX)109. Ydermere har flere eksterne cancerterapier, såsom fototermisk terapi, fotodynamisk terapi og strålebehandling, vist sig at inducere ICD'er i kræftceller. Effekten af ​​in situ-vaccinestrategien er dog ikke garanteret, og den afhænger direkte af tumorantigenernes immunogenicitet. Kræfter med større mutationsbyrde giver en større respons på in-situ-vacciner. Desuden har cancervacciner, der effektivt aktiverer cellulær immunitet, gode anticancer-resultater. Krydspræsentationen af ​​APC'er for eksogene tumorantigener er afgørende for aktivering af cellulær immunitet. Cancervaccinerne, der kunne målrette CD8aþ DC'er i lymfeknuder eller frigive tumorantigener fra endo alene, så nogle system til cytoplasmaet, fremkalder krydspræsentation af APC'er og bedre anticancer cellulær immunitet.

Tabel 3 FDA-godkendte ADC'er til cancerterapi.

3. Nanomaterialer, der fremkalder kræft-immunitetscyklus

Nanomaterialer har alsidige fordele, såsom kontrollerbar størrelse, høj biokompatibilitet og fremragende belastningskapacitet. Efterhånden som mekanismerne bag cancerimmunologien gradvist belyses, forventes nanomaterialer at have potentialet til at optimere mange aspekter af cancerimmunterapi baseret på cancerimmunitetscyklussen. Målretningskapaciteten af ​​nanomaterialer kan sikre, at de forskellige trin i cancerimmunitetscyklussen aktiveres med tidsmæssig og rumlig præcision, hvilket minimerer bivirkninger, samtidig med at det sikres et antitumorimmunrespons. Identifikationen af ​​EPR-effekter gør nanomaterialer (20e200 nm) til en egnet partner til cancer-målrettet lægemiddellevering110. Anvendelse af nanomaterialer som bærere kan berige immunregulerende forbindelser i kræftvæv for at forbedre immunresponset og reducere systemisk toksicitet. Derudover er nanomaterialer med en størrelse på omkring 25 nm mere tilbøjelige til at målrette lymfeknuder, hvilket resulterer i den potente immunaktivering induceret af cancervacciner111,112. Ud over at deltage i cancerimmunterapi som lægemiddelbærere er et stigende antal nanomaterialer indiceret til at mediere eksterne anticancerbehandlinger, herunder fototermiske og fotodynamiske behandlinger, som inducerer ICD i cancerceller til at danne en in-situ anticancervaccine og genstarte cancerimmunitetscyklus. Derudover har delvise nanomaterialer vist unikke adjuvanseffekter, som kan stimulere kroppen til at producere et stærkere immunrespons og lindre undertrykkelsen af ​​kræftimmunitetscyklussen. Det følgende vil i detaljer introducere, hvordan nanomaterialer som lægemiddelbærere, ICD-inducere og immunadjuvanser forbedrer cancerimmunterapi baseret på cancerimmunitet. De alsidige funktioner af nanomaterialer øger muligheden for at udvikle kombinatorisk cancerimmunterapi for samtidig at målrette flere trin af cancerimmunitetscyklussen for at opnå et mere potent anti-cancer-resultat (fig. 4).

cistanche supplement fordele - hvordan man styrker immunsystemet

3.1. Platform til levering af lægemidler

I cancerimmunterapi bruges nanomaterialer i vid udstrækning til at målrette og berige immunstimulerende forbindelser eller cancervacciner i cancervæv eller immunvæv (såsom lymfeknuder). De berigede lægemidler øger immunsystemets aktivering på grund af den øgede koncentration og begrænser også skader på normalt væv forårsaget af et systemisk immunrespons. Nanomaterialer, der er målrettet mod kræftvæv og lymfeknuder, kan opdeles i passive og aktive målretningsmidler i henhold til den anvendte mekanisme. Passiv målretning er afhængig af optagelsen af ​​nanomaterialer af specifik størrelse af kræftvæv eller lymfeknuder, mens aktiv målretning overvejende er afhængig af overekspression af receptormolekyler. For eksempel er av-integriner eller folatreceptorer overudtrykt i nogle kræftvæv, og av-integrin-liganden (iRGD) eller folinsyre kan modificeres på overfladen af ​​nanomaterialer for at opnå aktiv målretning. Mannosereceptorer er overudtrykt på overfladen af ​​APC'er i lymfeknuder. Derfor kan mannose modificeres på nanomaterialer for aktivt at målrette APC'er. Kræftmålrettede nanomaterialer er normalt fyldt med immunaktivatorer, der kan overvinde det immunundertrykkende mikromiljø, herunder cytokiner, immunstimulerende midler og ICB-antistoffer. Nanomaterialer, der målretter lymfeknuder, er sædvanligvis fyldt med tumorantigener for at fremme behandlingen og krydspræsentationen af ​​antigener af DC'er og for at aktivere cancerspecifikke CD8þ T-celler i lymfeknuderne. Identifikationen og udviklingen af ​​ICD-inducere har ført til brugen af ​​nanomaterialer til at transportere disse midler til kræftvæv. Derudover vil den rationelle kombination af forskellige immunmodulatorer i nanomaterialer yderligere forbedre effektiviteten af ​​cancerimmunterapi.

3.1.1. Cytokiner og immunstimulerende midler

Systemisk administration af frie cytokiner og immunstimulerende midler fører til en ukontrollerbar immunstorm. Kræftmålrettede nanomaterialer kan begrænse immunaktivering, der forekommer inde i kræftvæv. Efter samlingen af ​​lavmolekylær polyethylenimin (600 Da), blev binding med b-cyclodextrin og IL-2-genet og association med folat, polymere nanopartikler med en diameter på ca. 100 nm vist at inducere aktiveringen af CD4þ T-celler, CD 8þ T-celler og NK-celler, hvilket resulterer i regression af B16eF1 melanomtransplantater113. En kombination af IL-2-genet, IL-12-genet, endosomalt spaltbart lipid og endosomalt spaltbart RGD-peptid genererede nanopartikler med en størrelse på ca. 100 nm, hvilket førte til øget leukocytinfiltration og nekrotiske kræftområder114. Derudover kunne indlæsning af IL-2-fusionerede Fc-proteiner og et agonistisk CD137-antistof på liposomer bevare de potente anticancereffekter af IL-2 og et agonistisk CD137-antistof, samtidig med at systemisk toksicitet forårsaget af cirkulerende leukocytter115 reduceres betydeligt (fig. 5). Bortset fra cytokiner sikrer nanomaterialer kombineret med immunstimulerende midler den lokale aktivering af tumorinfiltrerende leukocytter. Intravenøs administration af cyklisk-di GMP-ladede kationiske lipider viste sig effektivt at udløse produktionen af ​​interferon (IFN) og aktiveringen af ​​NK-celler, som hæmmede lungemetastase i en B16-F10 xenograft musemodel116. Derudover har immunmodulatorladede nanomaterialer potentiale til at målrette mod cancerrelaterede leukocytter. For eksempel målrettede nanopartikler fyldt med en TLR7/8-agonist specifikt DC'er i kræftvæv og drænede lymfeknuder gennem passiv målretning på grund af størrelseseffekterne. PLGA-PEG polymere nanomaterialer forbundet med et anti-PD-1-antistof (aPD1) eller et CD8-antistof blev vist at binde specifikt til PD-1-positive CD8þ T-celler. Disse PLGA-PEG polymere nanomaterialer blev vist at levere TGF-b-hæmmere, hvilket vendte den undertrykkende effekt af TGFb på CD 8þ T-celler118. Lignende nanopartikler dekoreret med aPD1 blev brugt til at levere en NF-kB-hæmmer til PD-1-positive TIL'er for at reducere produktionen af ​​IL-10 og TGF-b og derved lette de immunsuppressive forhold119.

3.1.2. mAbs

ICB, den mest succesrige mAb-terapi, der anvendes i cancerimmunterapi, virker på både TIL og kredsløbsleukocytter, som inducerer anticancereffekter sammen med autoimmun inflammation. Nanomaterialer kan transportere ICB-antistoffer til kræftvæv og forbedre toksiciteten. Selvnedbrydelige mikronåle, der indkapsler aPD1, blev vist at frigive aPD1 til melanomvæv og signifikant hæmme kræftfremskridt. Ud over kontrolleret frigivelse giver nanomaterialer også ICB-antistoffer multivalente effekter, hvilket styrker interaktionen mellem antistoffer og deres mål. Konstruktion af et multivalent anti-PD-L1-antistof (aPD-L1) ved at konjugere aPD-L1 med hyperforgrenede poly-(amidoamin)-dendrimerer øgede bindingsaviditeten med PD-L1 seks gange sammenlignet med fri aPD-L1121. Desuden resulterede en fusion af rekombinant scFv af aPD1 med immuntolerant elastin-lignende polypeptid (iTEP) i selvsamling af aPD1 nanopartikler, som blokerede PD-1 immunkontrolpunktet in vitro og in vivo122. Desuden viste nanopartikler co-loaded med forskellige mAbs, såsom aPD1 og anti-OX40 antistof (aOX40), synergistiske og forbedrede anticancer resultater sammenlignet med de to frie antistoffer123 (fig. 6).

Figur 4 Nanomaterialer retter sig mod forskellige stadier af cancerimmunitetscyklussen individuelt eller samtidigt. Aktuelt anvendte nanomaterialer inducerer hovedsageligt ICD af kræftceller, fremmer antigenoptagelsen og modningen af ​​APC'er, forbedrer krydspræsentationen af ​​APC'er og regulerer det immunsuppressive mikromiljø af kræftvæv.

3.1.3. Cancervacciner

Tumorantigener og adjuvanser er nødvendige til cancervacciner. Hjælpeingredienser, såsom immunstimulerende midler, kan yderligere forbedre immunogeniciteten af ​​cancervacciner. Nanomaterialer er multifunktionelle platforme, der giver alsidige fordele til konstruktion af cancervacciner, som følger124.125: (1) kapaciteten til samtidigt at levere forskellige vaccinekomponenter til de samme APC'er for at booste et specifikt immunrespons; (2) berige cancervacciner til APC'er i lymfeknuder eller cancervæv ved passiv eller aktiv målretning; (3) mediere størrelse og multivalenseffekter af cancervacciner for at udløse et potent immunrespons; (4) den kontrollerede og bæredygtige frigivelse af tumorantigener, der sikrer langsigtet aktivering af immunsystemet; (5) cytosolisk levering af tumorantigener for at fremme krydspræsentation af APC'er for effektivt at prime naï¨ve CD8þ T-celler. Tumorassocierede antigener (TAA'er) og modelantigener er blevet brugt bredt til den primære identifikation og udvikling af cancervacciner, eftersom identifikation af tumorspecifikke antigener er relativt vanskelig. Baseret på TAA'er og modelantigener (såsom ovalbumin og OVA) er adskillige nanopartikler blevet brugt til at udvikle cancer nano-vacciner. For eksempel har bionedbrydelige PLGA126, (LCP) nanopartikler127, glutathion-depletering mesoporøse organosilica nanopartikler128 og proteinnanopartikler129 med succes indlæst TAA'er og modelantigener og har vist sig at mediere tumorantigenspecifik immunitet. Efter opdagelsen af, at DC'er spiller en vigtig rolle i optagelsen og håndteringen af ​​cancervacciner, er et stigende antal cancer nano-vacciner blevet designet til at målrette mod DC'er130. For eksempel blev gyldne nanopartikler ca. 14 nm i størrelse brugt til at indlæse rødt fluorescerende protein (RFP) som et modelantigen og CPG-ODN som adjuvanser. Formuleringen resulterede i berigelse af nanopartikler i drænende lymfeknuder, en høj titer af anti-RFP-antistof og regression af RFP-udtrykkende B16-F10-tumorer131. Derudover modificeres DC-målrettede molekyler, såsom mannose- eller CD40-antistoffer, almindeligvis på nanopartikler for at levere cancernanovacciner til DC'er. For eksempel var PLGA-nanopartikler indeholdende Pam3CSK4, Poly (I: C) og OVA forbundet med anti-CD40 antistoffer, hvilket resulterede i effektiv vaccinelevering til DC'er og den potente aktivering af CD8þ T-celler132. Under normale omstændigheder præsenterer DC'er antigener til CD4þ T-celler for at inducere humoral immunitet efter at have opslugt eksogene antigener. Imidlertid repræsenterer cellulær immunitet lettet ved krydspræsentation af DC'er ved hjælp af MHC I-molekyler en mere effektiv anticancer-immunrespons. Nanomaterialer, der har kapacitet til at levere tumorantigener ind i cytoplasmaet, forbedrer i høj grad sandsynligheden og effektiviteten for krydspræsentation. Positivt ladede nanomaterialer, såsom polyethylenimin (PEI) og chitosan/calciumphosphat nanoark, har vist sig at udløse den endosomale undslippelse af laster via en protonsvamp-effekt45.133. Nanomaterialer fyldt med endosomal-forstyrrende midler, såsom poredannende peptider, kan mediere undslippet af samleveret last. For eksempel konstruerede Kong og Liu et al.134 nanovacciner ved at fylde PLGA med OVA og hydroxychloroquin (HCQ). HCQ inducerede membranpermeabilisering af endosomet og lettede frigivelsen af ​​OVA. Sammenlignet med PLGA/OVA nanopartikler forbedrede nanovacciner ekspressionen af ​​MHC-I og det costimulerende molekyle CD86 af BMDC'er, øgede frekvensen af ​​IFN-gþ CD8þ T-celler, IFN-gþ CD4þ T-celler og central hukommelse T-celler og fremmede den signifikante regression af tumorer. I 2019 konstruerede Xu et al.135 en anden nanovaccine, der letter krydspræsentation ved at lade OVA og CpG-ODN på en polyamiddopamin-dendrimer modificeret med guanidinobenzoesyre (DGBA). Denne nanovaccine inducerede potent antigenspecifik cellulær immunitet og forhindrede genudfordringen af ​​B16-OVA-melanom. Desuden demonstrerede denne nanovaccine robust anticancer-effektivitet mod B16-OVA-melanomer, når den blev kombineret med ICB-strategien for aPD-1. Efter modningen af ​​identifikationsteknologien for neoantigener, bliver cancer neoantigener nu brugt til at formulere cancer nano-vacciner. Nanoskiver coatet med neoantigener og CPG-ODN blev påvist at være beriget i lymfoide organer og induceret op til 47-fold flere neoantigen-specifikke CTL'er end opløselige vacciner136. Derudover kunne brugen af ​​T7-bakteriofager som nanobærere til ekspression af neoantigener opnå nanovacciner indeholdende forskellige neoantigener. Disse nanovacciner fremkaldte høje titere af anti-neoantigen-antistoffer og B-celle-responser.

Figur 5 Liposomer, der forankrer IL-2-fusioneret Fc og et agonistisk CD137-antistof, resulterede i anticancerimmunitet uden systemisk toksicitet. (A) Cryo-TEM-billede af et IL-2-Fc-liposom (anti-CD137-liposomer var ens). (B) CD8þ T-celletal blev bestemt efter behandling af polyklonale T-celler fra C57Bl/6-mus med opløseligt eller liposomalt IL-2-Fc (10 ng/ml protein). (C) udskilt IFN-g blev analyseret, og derefter blev aktiverede T-celler inkuberet med opløseligt anti-CD137 eller Lipo-aCD137 (fiendelig aCD137-koncentration: 10 mg/ml). (D) frosne sektioner af tumor efter injektioner af Alexa-568-mærket aCD137 og IL-2-Fc og Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) tumorstørrelser i C57Bl/6-mus efter behandling med aCD137 þ IL-2-Fc, Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc eller Lipo-IgG. (F) Bioluminescensbilleder af C57BL/6-mus, der bærer luciferase-udtrykkende B16F10-tumorer, efter behandling med Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc eller Lipo-IgG. Genoptrykt med tilladelse fra ref. 115. Copyright ª 2019 Nature Publishing Group.

Figur 6 En dobbelt immunterapi-nanopartikel rettet mod PD-1 og OX40 forbedrede anticancer-immunitet. (A) Skematisk over DINP-faciliteret forbedring af kombinationsimmunterapi. (B) billeder af nanopartikler før og efter antistofkonjugation (skalastang: 100 nm). (C) tumorstørrelse og overlevelseskurver for C57BL/6-mus med B16F10-tumorer efter behandling med forskellige lægemidler. (D) immunfluorescerende billeder af tumorer efter behandling med forskellige lægemidler. Genoptrykt med tilladelse fra ref. 123. Copyright ª 2018 WILEY-VCH Publishing Group.

3.2. Funktionelt materiale som ICD-inducer

Typerne og funktionerne af nanomaterialer er forskellige. De kan bruges som lægemiddelbærere (såsom liposomer, mesoporøst silicium og polymerer) og har også forskellige andre funktioner, såsom fototermiske effekter, fotodynamiske effekter, kemiske kinetiske effekter, magnetotermiske effekter og strålingsforstærkende effekter. En del af nanomaterialer med disse funktioner har vist sig at inducere ICD i cancerceller og derved frigive tumorantigener og DMAPs151. Kombinationen af ​​disse nanomaterialer med traditionel immunterapi, såsom immunstimulerende midler og immunkontrolpunktsterapi, har potentialet til effektivt at fremme flere trin i cancerimmunitetscyklussen og i sidste ende opnå en bedre anticancer-effekt. Den følgende del af denne gennemgang vil introducere fototermiske, fotodynamiske, radioterapeutiske, hæmodynamiske og andre funktionelle nanomaterialer og diskutere deres anvendelser i cancerimmunterapi baseret på cancerimmunitetscyklussen.

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

3.2.1. Fototermisk nanomateriale

Fototermiske midler (PTA'er) omdanner lysenergi til termisk energi. PTA nanomaterialer er normalt opdelt i metalbaserede uorganiske midler, kulstofbaserede uorganiske midler, phosphorenbaserede midler, polymere midler og andre nye PTA'er152e154. Metalbaserede uorganiske PTA'er omfatter konventionelle ædelmetalmaterialer (herunder Au, Ag, Pd og Pt) og halvledermaterialer (indeholdende CuS, MoS2 og WS2). Metalbaserede uorganiske PTA'er syntetiseres let med justerbare størrelser og former, men har ulemper såsom langsom metabolismehastighed og uklare langsigtede toksicitetsprofiler. Kulstofbaserede uorganiske PTA'er er hovedsageligt sammensat af grafen, kulstofnanorør og fulleren. Mens kulstofbaserede uorganiske PTA'er har høj fototermisk konverteringseffektivitet og stabilitet, har de potentialet til at inducere lungebetændelse og er vanskelige at producere i stor skala. Fosforenbaserede PTA'er, nyudviklede nanomaterialer, indeholder todimensionelle sorte fosforen og sorte fosforkvanteprikker. Fosforen-baserede PTA'er har høj fototermisk konverteringseffektivitet og fremragende bionedbrydningsegenskaber. Ikke desto mindre mangler problemer med stabilitet, storstilet produktion og lagerkapacitet at blive løst. Desuden er den akutte toksicitet og immuneffekter forbundet med phosphorenbaserede PTA'er stadig uklare. Polymere PTA'er, herunder polypyrrol (PPy) og polydopamin (PDA), syntetiseres let med justerbare molekylvægte. Med hensyn til andre nye PTA'er er flere todimensionelle materialer blevet genereret med høj fototermisk konverteringseffektivitet, såsom C3N4 og MXenes med den generelle formel Mnþ1Xn. I Mnþ1Xn angiver M et overgangsmetal (Ti, V, Ta, Nb, Mo og Zr), og X repræsenterer C eller N. De PTA'er, der er egnede til PTT i cancerimmunterapi, bør opfylde følgende krav: (1) relativt høj fototermisk omdannelse effektivitet for at undgå laserskade på normalt væv; (2) fremragende biokompatibilitet og bionedbrydning for at undgå systemisk toksicitet; og (3) lysabsorption i NIR-området, hvilket er optimalt i det andet NIR (NIR-II) vindue (1000e1350 nm). Til dato fungerer fototermiske terapier som to modeller: højtemperatur-PTT og lavtemperatur-PTT. For højtemperatur-PTT fjernes kræftvæv ved temperaturer over 50 C155. Høj temperatur og varmetransduktion kan beskadige tilstødende normalt væv156. Normalt reagerer pattedyrsceller på varmechok ved at overudtrykke varmechokproteiner (HSP'er), såsom HSP70 og HSP90. Derfor har forskning fokuseret på at sensibilisere kræftceller til lavtemperatur-PTT ved at hæmme ekspressionen og aktiviteten af ​​HSPs157. Nylige undersøgelser har bekræftet, at PTT kan inducere ICD i kræftceller144. Den højere temperatur induceret af bestråling resulterede i mere effektiv celledød. ICD-biomarkører steg dog ikke med stigende temperatur. ICD-markører, såsom ATP-frigivelse, HMGB1-frigivelse og calreticulin-ekspression, opstod hyppigere ved 63,3e66,4 C end ved højere (83,0e83,5 C) og lavere (50,7e52,7 C) temperaturer. Desuden bekræftede efterfølgende vaccination med forskellige PTT-behandlede neuroblastomer in vitro-fund. Udfordring af immuniserede mus med neuroblast-tomceller inden for et optimalt temperaturvindue resulterede i forbedret langtidsoverlevelse sammenlignet med højere eller lavere temperaturgrupper. Det er imidlertid vanskeligt at fremkalde en potent anticancer-immunrespons kun afhængigt af antigenimmunogenicitet som følge af PTT-induceret ICD. Derfor kombineres PTA nanomaterialer ofte med andre traditionelle immunstrategier for at forbedre resultatet af cancerimmunterapi. Udnyttelse af kulstofnanorør som PTA'er kombineret med systemisk administration af et anti-CTLA-4-antistof hæmmede effektivt fjerntliggende cancer og cancermetastaser under bestråling159. Hule CuS-nanopartikler belagt med chitosan og CpG-ODN viste sig at aktivere NK-celler og DC'er i kræftvæv og dræne lymfeknuder, hvilket fører til hæmning af lokaliseret og fjern cancer160. For nylig er pattedyrceller blevet brugt til in situ-generering af PTA'er, Au-nanopartikler (AuNP'er). Behandling af B16F10-celler med HAuCl4 inducerede den intracellulære dannelse af AuNP'er. Efter exocytose blev AuNP'er indkapslet i B16F10-membraner indeholdende forskellige tumorantigener. Derefter blev AuNP@B16F10-cellerne inkuberet med DC2.4-celler for yderligere at dekorere DC-membranen og danne AuNP@DCB16F10. Administration af AuNP@DCB16F10 til B16F10-bærende mus hæmmede signifikant cancerudvikling og aktiverede DC'er og CD8þ T-celler efter bestråling161 (fig. 8). Selvom nanomateriale-medieret PTT er blevet brugt bredt i grundforskning for dets ikke-invasive egenskaber, er der stadig ingen succesfulde kliniske anvendelser. Forhindringerne for nanomateriale-medieret PTT i klinisk transformation kan opsummeres i seks kategorier. (1) Begrænsningerne afledt af de materielle egenskaber af de fleste nanomaterialer omfatter dårlig blodstabilitet og spredning, begrænset lang cirkulationskapacitet, leverberigelse og -inflammation og uklar farmakokinetisk proces. (2) Begrænsningerne for nanomaterialebaserede PTA'er omfatter lav fototermisk effektivitet og dårlig fotostabilitet, især for guldbaserede PTA'er. (3) De hindringer, der stammer fra lysbestrålingsprocessen, herunder lystoksicitet og overfladisk vævsgennemtrængning. (4) Hvilken temperatur er gavnlig for ICD-processen? Er der et generelt princip for alle nanomateriale-baserede PTA'er (5) Begrænsningen af ​​viden om ICD-processen induceret af nanomateriale-assisteret PTT, for eksempel om alle de nanomateriale-assisterede PTT forårsager ICD af kræftceller og hvordan man kan evaluere og forudsige kapaciteten af ​​nanomateriale-baserede PTA'er til at inducere ICD-proces. (6) Intensiteten af ​​ICD-processen induceret af nanomateriale-assisteret PTT er ikke nok til potentielt at genstarte cancerimmunitetscyklussen, og kombinationen af ​​nanomateriale-assisteret PTT med anden cancerimmunterapi er nødvendig, hvilket øger kompleksiteten af ​​behandlingssystemet.

Figur 7 Fototermisk terapi med immunadjuverende nanopartikler induceret anticancer-immunitet. (A) Skematisk af immun-adjuvans nanopartikel konstrueret af PLGA fyldt med ICG og R837 og dens virkning på immunsystemet. (B) tumorvolumen af ​​4T1 og CT26 fjerne tumorer efter den indikerede behandling af den primære tumor. (C) CD4þ og CD8þ T-celletal af fjerne tumorer efter den indikerede behandling af den primære tumor. Genoptrykt med tilladelse fra ref. 145. Copyright ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Fotodynamisk nanomateriale

I PDT kan fotosensibilisatorer (PS'er) absorbere fotoner og transformere dem fra en grundtilstand til en exciteret tilstand. Under en ophidset tilstand er PS'en normalt ustabil og overfører let højenergielektronik til andre substrater. I type I-reaktioner reagerer PS i en exciteret tilstand med cellemembranen eller andre biomolekyler for at danne radikaler, som yderligere reagerer med O2 for at generere iltede produkter. I type II-reaktioner reagerer PS i en exciteret tilstand direkte med O2 til dannelse af singlet oxygen, som er en højaktiv ROS162 (fig. 9). Derfor er PDT-outputtet tæt forbundet med O2-koncentrationen. Under et hypoxisk tumormiljø er det vanskeligt at demonstrere høj effektivitet med PDT. Selvom PDT dukkede op i 1970erne og med succes blev brugt til at behandle overfladiske kræftformer, blev PDT-medieret immunaktivering bekræftet i slutningen af ​​det 2.0 århundrede, og terapier er stadig under udvikling163e165. I nyere undersøgelser har PDT vist sig at være en effektiv metode til at inducere ICD i cancerceller166,167. Det ser især ud til, at ROS er påkrævet for ICD, fordi processens immunogenicitet i vid udstrækning hæmmes i nærvær af antioxidanter. PS af PDT inkluderer organiske farvestoffer og nanomaterialer. Organiske farvestoffer har flere iboende ulemper, herunder hydrofobicitet, lav penetrationsdybde og lav specificitet for cancerceller. Brug af nanomaterialer som bærere for organiske PS'er kan overvinde deres adskillige mangler, og relateret indhold er blevet introduceret i afsnit 3.1.3. Heri vil vi introducere nanomaterialer, der har en iboende evne til at fremkalde fotodynamiske processer og deres anvendelse i cancerimmunterapi. Almindelige PDT-nanomaterialer omfatter ædelmetalliske nanomaterialer, kulstofbaserede nanomaterialer, sort phosphoren og metalorganiske rammer på nanoskala (MOF'er)168. Kort fortalt er ædle metalliske nanomaterialer repræsenteret af guld og sølv nanopartikler. Guld nanorods, for eksempel, blev rapporteret at producere singlet oxygen under NIR-lys ved 915 nm, som ødelagde B16F0 melanom tumorer i en musemodel. Derudover inducerede disse guld nanorods en stigning i temperaturen omkring kræftvæv efter bestråling med NIR-lys ved 780 nm169. Skiftet i excitationslys kunne transformere den terapeutiske model mellem PTT og PDT. Kulstofbaserede PS nanomaterialer indeholder kulstof nanorør, fullerener og grafen kvanteprikker. Native carbon-baseret PS producerer begrænset singlet oxygen under NIR-bestråling. Doping og overflademodifikation kan dog give kulstofbaseret PS fremragende kvantekonverteringseffektivitet under NIR-bestråling170e172. Sort phosphoren med et afstembart båndgab, fremragende biokompatibilitet og bionedbrydning blev første gang anvendt som PS i 2015. Sort phosphoren viste et cirka 0,91 kvanteudbytte af singlet oxygen ved 660 nm bestråling og forårsagede signifikant celledød og tumorundertrykkelse173. MOF'er samlet med organiske PS'er som ligander og metalioner (Hf, Fe, Zn og Zr-ioner) som metalcentre blev vist at fungere som et PS-nanomateriale174.175. For eksempel blev et nyt porphyrinderivat, 5,15- di (p-benzoato) porphyrin (H2DBP) reageret med HfCl4 gennem en solvotermisk reaktion for at generere en DBP-UiO MOF-struktur. DBP-UiO-O MOF viste øget PDT-effektivitet og eliminerede cancer i cirka halvdelen af ​​musene efter en enkelt administration og én gang udsættelse for 640 nm bestråling176. Efterfølgende forskning udviklede chlor-baseret MOF ved at erstatte H2DBP med 5,15-di (p-benzoat)-chlorin (H2DBC) for at opnå DBCUiO, som havde rødforskydningsexcitation og en 11-fold større ekstinktionskoefficient sammenlignet med DBP-UiO177. Sammenlignet med PTA'er er typerne og anvendelsespotentialerne for nuværende PS nanomaterialer begrænsede. De fleste PS nanomaterialer exciteres under synligt lys eller NIR-I-regionen, hvilket begrænser dybden af ​​vævsgennemtrængning. To-foton excitation PDT nanomaterialer giver en løsning til NIR-II bestråling178. Konventionel én-foton excitation af PS'er absorberer en enkelt foton for at udløse PS'er. Imidlertid er to-foton-excitations-PS'er i stand til at absorbere to lavenergi-fotoner samtidigt for at opnå båndgab-energien for PS'er med summen af ​​de to fotonenergier. To-foton excitation giver mulighed for dybere vævspenetration og reduceret fotoblegning af PS'er. For eksempel blev CdSe QD'er brugt som to-foton excitations nanomaterialer, der kunne exciteres under en 1100 nm laser og udsende fotoner med en bølgelængde på 635 nm. Siliciumphthalocyanin 4 (Pc 4) konjugeret på CdSe QD'er var i stand til at absorbere 635 nm fotoner og fungerede som en PS via en FL-fluorescensresonansenergioverførselsproces (FRET) mellem QD og Pc 4179. Selvom nuværende PS-nanomaterialer kraftigt kan hæmme lokaliserede kræftformer , er forebyggelsen af ​​fjerntliggende og metastatiske cancere afhængig af kombinationen med andre cancerimmunterapier. For eksempel blev Fe-TBP MOF konstrueret ud fra [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc og 5,10,15,20-tetra (p-benzoat) porphyrin (TBP) liganden. Fe3þ kan interagere med H2O2, som er rigeligt i kræftvæv, for at generere O2 og lette hypoxi i kræftvæv, hvilket resulterer i forbedret PDT-effektivitet. Fe-TBP kombineret med aPD- 1 hæmmede både lokaliserede primære kræftformer og fjerntliggende kræftformer via abskopale effekter180. For nylig blev poly(g-glutaminsyre) @glucoseoxidase @carbondot nanopartikler konstrueret og kombineret med aPD-1. Dette nanomateriale genererede O2 fra H2O2 under Mn2þ-katalyse og medieret carbondot-baseret PDT, som yderligere inducerede en anticancer-immunrespons mod behandlede og ubehandlede fjerne tumorer181. Sammenlignet med konventionelle organiske PS'er er funktionel nanomateriale-medieret PDT relativt sjælden. Udviklingen af ​​NIR-II-fremkaldte PDT-nanomaterialer med fremragende biokompatibilitet og bionedbrydning kan give nye muligheder for PDT. Bortset fra de generelle begrænsninger af nanomaterialer, nanomateriale-assisteret PDTowns sine unikke forhindringer. For det første har det fototoksicitet og dårlig vævsgennemtrængningsdybde, som er almindelige problemer i fotobestrålingsterapi. For det andet er bedre intracellulær optagelse af PDT nanomaterialer nødvendig, for ROS produceret i PDT er aktiv og kun effektiv i nanometerområdet. For det tredje bør det opnå en balance mellem PTT og PDT-proces induceret af nanomaterialer, for mange nanomaterialer har evnen til at omdanne fotoner til varme og frie radikaler med høj energi på samme tid. For det fjerde er O2 nødvendig for PDT, og hypoxi i cancervæv hæmmer effektiviteten af ​​PDT. Levering af O2 med nanomateriale-baseret PS komplicerer dog lægemiddelsystemet og er ikke bæredygtigt.

3.2.3. Stråleterapi nanomateriale

Strålebehandling er en moden behandling for kræft. Nogle nanomaterialer menes at øge effekten af ​​strålebehandling. Kombineret med dens evne til at målrette mod kræft kan nanomaterialebaseret strålebehandling reducere skaderne på omgivende normalt væv182. Stråleterapi-forstærkede nanomaterialer er normalt sammensat af høj-Z elementer. De mest fremherskende radiosensibilisatorer er guldbaserede nanopartikler184. Andre undersøgte radiosensibilisatorer omfatter lanthanid-baserede NPs185.186, Bi2Se3-nanopartikler187 og Hf-baserede MOF-nanomaterialer188.189. Disse radiosensibiliserende nanopartikler har vist sig at forbedre effektiviteten af ​​strålebehandling ved at forbedre de fotoelektriske og Compton-effekter, som yderligere øger emissionen af ​​sekundære elektroner og produktionen af ​​ROS. Under strålebehandling skal DNA-radikaler reagere med O2 for at fremkalde DNA-dobbeltstrengsbrud. Derfor svækker det hypoxiske miljø i kræftvæv strålebehandlingens anticancervirkninger. For at omgå det hypoxiske mikromiljø er radiosensibilisatorer sædvanligvis ledsaget af O2-leveringsmolekyler, såsom MnO2-nanopartikler eller per-flfluorcarboner. For eksempel blev kerne-skal Au@MnO2-PEG konstrueret til at kombinere radiosensibiliserende high-Z-atomer og O2-generatorer. Au-kernen, en velkendt radiosensibilisator, kan øge produktionen af ​​DNA-radikaler. MnO2 har kapacitet til at nedbryde H2O2 til O2 for at overvinde hypoxi-medieret resistens over for strålebehandling190. Derudover blev perfluorcarbon-coatede hule Bi2Se3-nanopartikler vist at øge effektiviteten af ​​strålebehandling via tre mekanismer: perfluorcarbon, som en O2-bærer, reducerede den hypoxiske tilstand i solide tumorer; Bi2Se3 nanopartikler, som radiosensibilisatorer med højt Z-atom Bi, forbedrede effektivt den fotoelektriske effekt af RT; Bi2Se3 absorberede NIR-lys og producerede en fototermisk effekt for at øge den intertumorale blodkar, og dermed øge koncentrationen af ​​O2 i tumorvæv191. Den abskopale effekt, som først blev foreslået i 1953, antyder udviklingen af ​​immunsystemet under strålebehandling192. Efterfølgende undersøgelser viste, at strålebehandling kunne opregulere ekspressionen af ​​MHC I-molekyler og TAA'er og derved inducere antigenpræsentationen af ​​DC'er og aktivering og handel med CD8þ T-celler193. Yderligere undersøgelser viste, at strålebehandling forbedrede immunresponset via ICD194. Kombination af strålebehandling med andre immunterapeutiske strategier styrker immunresponset og inducerer synergistisk anticancereffektivitet. For eksempel inducerede Hf-baserede nMOF'er med radiosensibiliserende effekter potent CRT-eksponering og aktivering af immuneffektorceller (herunder DC, CD4þ T, CD8þ T og NK-celler), hvilket yderligere hæmmede væksten af ​​primære og fjerne tumorer. Desuden forbedrede kombinationen af ​​Hf-baserede nMOF'er med aPD-L1 klart immunresponset og næsten udryddede primære og abskopale tumorer188. Strålebehandling opnår dybere vævsgennemtrængning end fotobestråling. Immunfremkaldelsen medieret af strålebehandling er relativt veldokumenteret sammenlignet med fotobestråling. Tumorens hypoxiske mikromiljø er imidlertid en hindring for, at strålebehandling kan producere nok ROS. Desuden reducerer stråleterapiresistensmekanismer i kræftceller, som opregulerende DNA-reparationsenzymer, anticancerresultatet af strålebehandling. Desuden er det nødvendigt omhyggeligt at evaluere den anti-cancer-effekt, som det forbedrede immunrespons og omkostningerne ved nanomateriale giver. Desuden kan de generelle begrænsninger af nanomaterialer ikke ignoreres i strålebehandling.

Figur 8 Guld nanopartikler in situ genereret i B16F10 og DC'er til kombinationen af ​​PPT og immunterapi. (A) Skematisk konstruktion og immunologiske funktioner af AUNP@DCB16F10. (B) TEM-billeder af AUNP@DCB16F10. (C) temperaturændring (DT) af AuNP, AuNP@DCL929 og AuNP@DCB16F10. (D) billeder, der præsenterer levende/døde celler efter behandling med AuNP@DCB16F10 eller/og laser. (E) primær tumorvolumen efter den angivne behandling. (F) fjern tumorvægt efter den angivne behandling. (G) DC-modning efter den angivne behandling. (H) CD4þ T-celletal efter den angivne behandling. Genoptrykt med tilladelse fra ref. 161. Copyright ª 2019 ACS Publishing Group.

Figur 9 ROS-generering i fotodynamiske terapier.

3.2.4. Andre funktionelle nanomaterialer

Ud over at forbedre effektiviteten af ​​PTT, PDT og strålebehandling, præsenterer nanomaterialer også andre funktionaliteter, herunder kemodynamisk effekt, der inducerer ferroptose og magnetisk hypertermi (MHT) effekter. Den kemodynamiske effekt er hovedsageligt afledt af Fenton-reaktionen, som primært beskriver reaktionen af ​​Fe2þ med H2O2 for at producere Fe3þ og hydroxylradikaler ($OH) med høj oxidationsevne. Høje koncentrationer af $OH er dødelige for kræftceller. Med undtagelse af jernholdige ioner er andre kationer, såsom Cu2þ, Mn2þ, V2þ og Cr4þ, i stand til at katalysere Fenton-lignende reaktioner195. Sammenlignet med stabile Fe3O4-nanopartikler, der kun bruger overflade Fe2þ til at katalysere Fenton-reaktionen, forbedrede amorfe Fe-nanopartikler (AFeNP'er), som ville være mere effektive ioniserede under et surt tumormikromiljø og frigive aktivt Fe2þ, hæmningen af ​​kræftudvikling196. Selvom H2O2 er til stede i meget højere niveauer i kræftceller sammenlignet med normale celler, synes endogen H2O2 ikke nok til at mediere en dødelig kemodynamisk effekt på kræftceller in vitro. For mange CDT-terapier er tilførsel af yderligere H2O2 nødvendig for at inducere cancercelledød og tumorregression197. Derfor kombineres CDT normalt med andre kræftbehandlinger. For eksempel udviklede vores gruppe et Z-skema heterojunction med en FeS2-kerne og Fe2O3-skal. De nye 2D termisk oxiderede pyrit nanoark (TOPY NS'er) var i stand til at dræbe kræftceller gennem glutathionforbrug, Fenton-reaktionen, heterojunction-medieret PDT og PTT. Desuden udryddede TOPY NS'er næsten HepG2 xenograft-tumorer under bestråling ved 650 og 808 nm. Da CDT genererer ROS, som PDT gør, kan det også inducere ICD i kræftceller. Imidlertid kræver interaktionen mellem CDT og immunsystemet yderligere undersøgelse. Ferroptose er en ny type programmeret celledød. Under påvirkning af divalent jern- eller esteroxygenase katalyserer det den høje ekspression af umættede fedtsyrer på cellemembranen for at forårsage lipidperoxidation og derved inducere celledød. ROS-produktionen i ferroptose og den ikke-apoptotiske natur af ferroptosis antyder dens evne til at modulere immunsystemet. Ferroptocide, et nyligt identificeret naturprodukt, blev bevist at inducere ferroptose via kovalent konjugation på thioredoxin, en kritisk komponent i antioxidantsystemet. Ferroptosen inducerede 40 % tumorretardering hos 4T1-bærende BALB/c-mus, men havde sjælden hæmning hos 4T1-bærende nøgne mus, hvilket antydede deltagelse af T- og B-celler i ferroptose-mediteret in vivo-tumorhæmning198 . De nanomaterialer, der inducerer kemodynamiske effekter, kunne starte ferroptoseprocessen, fordi Fenton-reaktionen kan initiere liposomperoxidation199. Men flere nanomaterialer, der ikke indeholder divalent jern, viser potentialet til at inducere ferroptose. PEGylerede ultrasmå silicananopartikler (ca. 6 nm) blev påvist at inducere ferroptose i næringsstofberøvede cancerceller. Celledøden induceret af silicananopartikler blev hæmmet ved behandling af rensemidler af lipid ROS (liproxstatin-1) eller glutathionrepletion via tilsætning af glutathion eller N-acetylcystein (NAC). Desuden hæmmede intravenøs injektion af silicapartiklerne (12 nmol pr. dosis) signifikant væksten af ​​786-O- og HT-1080-xenograft-tumorer i nøgne mus. Og intraperitoneale doser af liproxstatin-1 reducerede signifikant den partikel-inducerede tumorhæmning200. For nylig har argininrige mangansilikat nanobobler (AMSN'er) vist sig at inducere ferroptose ved højeffektiv udtømning af glutathion (GSH) og derved inducere inaktiveringen af ​​glutathionafhængige peroxidaser 4 (GPX4). Mangan i AMSN'er medierede udtømningen af ​​GSH, og argininmodifikation giver tumormålretningsevne. AMSN'erne inducerede tumorhæmning ved ferroptosemekanisme in vitro og in vivo201. For nylig blev en hybrid kerne-skal vesikler (HCSV'er) konstrueret ved at bruge ascorbinsyre (AA) som kernen og PLGA som en skal dekoreret med jernoxid nanokuber (IONC'er). HCSV'er inducerede eksponeringen af ​​calreticulin via Fenton-reaktionen og ferroptose-lignende celledød efter magnetfeltbehandling. Desuden øgede intratumoral injektion af HCSV'er betydelig proliferation af splenocytter, DC-aktivering i inguinale LN'er og T-celleaktivering i tumorer og LN202. MHT afhænger hovedsageligt af superparamagnetiske materialer, som kan opnå magnetisk målretning og transformere elektromagnetisk til termisk energi under et vekslende magnetfelt. Sammenlignet med PDT og PTT har MHT en dybere penetrationskapacitet og er forbundet med lavere toksicitet for omgivende væv203. Fe3O4 nanopartikler er de mest udbredte superparamagnetiske nanomaterialer, som kan opvarme tumorer til over 43 C og udløse aktivering og spredning af CD4þ og CD8þ T-celler. Hæmningen af ​​distale og sekundære tumorer af Fe3O4 nanopartikler tyder på involvering af immunsystemet. Anvendelse af Fe-nanopartikler (FeNP'er) som MHT-midler, lokal administration af PLGA-R837 og systemisk administration af aCTLA-4 checkpoint-blokade viste sig effektivt at forhindre cancermetastaser205. Som konklusion viser funktionelle nanomaterialer, der inducerer fototermiske, fotodynamiske, radiosensibiliserende, kemodynamiske, ferroptotiske og magnetiske hypertermieffekter, et stort potentiale til at inducere ICD-processen af ​​kræftceller, hvor døende kræftceller kunne frigive tumorantigener og præsentere immunstimulerende signaler for at aktivere APC'erne . De potentielle ICD-nano-inducere er opsummeret i tabel 4. For mange funktionelle nanomaterialer skal det undersøges, om de inducerer ICD af kræftceller, og om ICD-styrken er tilstrækkelig til at genstarte kræftimmunitetscyklussen. Derudover er et lille antal rapporter om funktionelle nanomaterialer, der inducerer ICD, svære at forklare, og alle funktionelle nanomaterialer af samme type kan inducere ICD. Imidlertid hindrer manglen på standardiseret karakterisering og forskning i ICD-processen medieret af nanomaterialer den rationelle optimering af ICD-nano-inducere.

Tabel 4 Potentielle ICD nano-inducere

3.3. Immunmodulerende adjuvanser

Adjuvanser er væsentlige komponenter i moderne vacciner, som styrker og/eller former immunresponset mod patogener eller maligne sygdomme. Inden for cancervacciner er det afgørende at udløse potent cellulær immunitet mod tumorantigener. Nanomaterialer med forskellige størrelser, former og overflademodifikationer kan fungere som adjuvanser via følgende mekanismer206: levering og konsekvent frigivelse af antigener, målrettet mod APC'er på en passiv eller aktiv måde, cytosolisk levering af antigener for at øge krydspræsentationen af ​​APC'er, og modulerer immunresponset. Brugen af ​​nanomaterialer som leveringsplatforme til at transportere tumorantigener til immunorganer og cytoplasma af DC'er er beskrevet i afsnit 3.1.3. Heri vil vi diskutere de immunmodulerende virkninger af nanomaterialer og deres anvendelse i cancerimmunterapi. De immunmodulerende virkninger af nanomaterialer omfatter hovedsageligt inflammasomaktivering, komplementsystemaktivering og rekruttering af immunceller207. Alunadjuvanser, som er almindeligt anvendt klinisk, har vist sig at inducere NLPR3-inflammasomaktivering. Ved udsættelse for fare, såsom patogener, DAMP'er eller PAMP'er, vil NLPR3 og andre relaterede proteiner selv-interagere for at danne komplekser med høj molekylvægt, der inducerer autospaltning af caspase-1. Dette regulerer yderligere udskillelsen af ​​IL-b og IL-18208. Ud over alun har talrige nanomaterialer vist sig at inducere NLRP3-inflammasomaktivering, herunder carbon black nanopartikler209, SiO2 210,211 og TiO2 nanopartikler212. Inflammasomer aktiveres som reaktion på faresignalet fra nanopartikler, såsom lysosomal destabilisering og ROS-produktion. Komplementproteiner findes i serum og vævsvæske hos mennesker og hvirveldyr. Komplementer kan aktiveres af antigen-antistofkomplekser eller mikroorganismer, hvilket fører til lysis eller fagocytose af patogene mikroorganismer. Nylige undersøgelser har vist, at opsonin, en type komplement, kunne adsorbere på nanopartikler for at mediere genkendelse og endocytose af partikler af fagocytiske celler. Efter indtagelse af fagocytter kan nanomaterialer inducere fagocytter til at syntetisere og udskille proinflammatoriske cytokiner og kemokiner for at rekruttere immunceller, såsom makrofager, DC'er og T-celler. For eksempel rapporterede Yang et al.213 i 2010 en [Gd@C82(OH)22]n-nanopartikler, som inducerede cytokinproduktion (inklusive IL-12p70), co-stimulerende molekyleekspression og MHC-molekyleekspression i DC'er. Desuden udviste mus immuniseret med OVA og [Gd@C82(OH)22]n et robust Th1-immunrespons. I 2017 konstruerede Luo et al.214 nye polymere PC7A-nanopartikler, som var ultra-pH-følsomme og havde diametre på 20e50 nm til lymfeknudemålretning. Brug af PC7A som en bærer uden andre immunstimulerende midler til at levere tumorantigener til lymfeknuder hæmmede kraftigt væksten af ​​melanom og tyktarmskræft. Disse PC7A nanopartikler blev vist at regulere immunresponset, herunder fremme af DC-modning gennem STING-vejen. Den immunregulerende funktion af nanomaterialer ignoreres normalt ved anvendelse af nanomaterialer til lægemiddellevering. For nylig er der opnået konsensus om, at masser af nanomaterialer påvirker immunsystemet. Indflydelsen på nanomaterialers immunrespons er forskellig. Selvom vi hovedsageligt introducerede den immunstimulerende virkning af nanomaterialer, blev andre nanomaterialer, der fremkaldte inflammation eller immunsuppression, rapporteret. En stor mængde immunevaluering af nanomaterialer bør akkumuleres. Forholdet mellem strukturen af ​​nanomaterialer og immunregulerende funktion mangler at blive afdækket.

Figur 10 NIR-udløste PDT-kombinatorisk terapi med immunkontrolpunktblokade. (A) Skematisk, der viser anticancerfunktionen af ​​UCNP-Ce6-R837. (B) tumorvolumen af ​​primære og fjerne CT26-tumorer efter den angivne behandling; niveauet af CD8þ CTL-celler (C), Treg-celler (D) og CD8þ CTL/Treg-forholdet (E) i fjerne tumorer og IFN-g cytokinniveauer i sera (F) fra mus efter den angivne behandling. Genoptrykt med tilladelse fra ref. 215. Copyright ª 2017 ACS Publishing Group.

3.4. Kombinatorisk cancerimmunterapi muliggjort af nanomaterialer

Kombinationsimmunterapier, der virker samtidigt på de forskellige komponenter beskrevet ovenfor, eller på forskellige trin i cancerimmunitetscyklussen, har en øget mulighed for at udløse robust antigenspecifik cellulær immunitet. Nanomaterialer, der fungerer som bærere, ICD-inducere og immunmodulerende midler, har potentialet til at integrere forskellige anticancer-funktioner i en enkelt platform og til at opnå relativt effektive anticancer-resultater. Oprindeligt blev nanomaterialer brugt til at co-levere tumorantigener og immunstimulerende midler til udvikling af potente anticancervacciner i kombination med immunterapier. For eksempel konstruerede Xu et al.127 i 2013 lipid-calcium-phosphat (LCP) nanopartikler modificeret med mannose til mål DC'er, som blev co-loadet med tyrosinase-relateret protein 2 (Trp 2) peptid som melanom antigener og CPG ODN som en adjuvans. For nylig er nanomaterialer udstyret med inducere af ICD og immunstimulerende midler blevet brugt i kombination med ICB-terapier. For eksempel forberedte Chen et al.145 i 2017 et nanosystem bestående af PLGA fyldt med ICG og R837. ICG genererede en stærk fototermisk effekt, som medierede frigivelsen af ​​tumorantigener. R837, en robust TLR-7-agonist, potent aktiverede DC'er. Udnyttelse af PLGA til at levere ICG og R837 blev vist at inducere den stærkeste effekt på DC-modning og TNF-a-produktion under 808 nm bestråling. Efter kombinationsbehandling med aCTLA-4 udryddede PLGA-ICG-R837 med laserbestråling næsten 4T1 og CT26 fjerntliggende xenograft-tumorer og inhiberede effektivt metastasen og gentagelsen af ​​tumorer. Hæmningen af ​​cancervækst, metastase og tilbagefald blev forstærket af aktiveringen og proliferationen af ​​CD4þ og CD8þ T-celler og en reduktion af Treg-celler. Derefter konstruerede Xu et al.215 et multifunktionelt nanosystem, der kombinerede upconversion nanopartikler (UCNP'er), Ce6, R837 og aCTLA-4. UCNP'erne blev modificeret med amfifile polymerer for at belaste Ce6 og R837. UCNP'er var i stand til at absorbere lys ved 980 nm og udsende lys ved 550 nm for at aktivere Ce6 og producere ROS. UCNP-Ce6-R837 viste sig potentielt at inducere DC-modning og pro-inflammatorisk cytokinsekretion under 908 nm bestråling. Desuden hæmmede UCNP-Ce6-R837 kombineret med systemisk administration af aCTLA-4 kraftigt væksten af ​​primære, fjerne og metastatiske tumorer (fig. 10).

Figur 11 In situ vaccine fremkaldt af kombineret RT þ BNP. Genoptrykt med tilladelse fra ref. 217. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Figur 12 Skemaet for OSPS-medieret kombinatorisk cancerterapi. Genoptrykt med tilladelse fra ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Figur 13 Anticancer-immunrespons induceret af OSPS. (A) OSPS-medieret tumorhæmning og lungemetastase. (B) Vækstkurver for primære tumorer i 4T1-tumorbærende mus. (C) Vækstkurver for fjerne tumorer i 4T1-tumorbærende mus. (D) H&E-farvning af lungemetastase i 4T1-tumorbærende mus. (E) Antal metastatiske knuder i 4T1-tumorbærende mus (F) Kyn/Trp-forholdet i primære tumorer i 4T1-tumorbærende mus. (G) Population af CD3þCD8þ T-celler i fjerne tumorer. (H) IFN-g-producerende T-celler i fjerne tumorer. (I) Treg-celler i fjerne tumorer. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0,001, n Z 5. CSPN, nanopartikler uden NLG919. Genoptrykt med tilladelse fra ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

cistanche supplement fordele-øge immunitet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4 konklusioner

Kræftens interaktion med immunsystemet er kompliceret. Tumordannelse kræver normalt langvarig immunscreening og et immuntolerant mikromiljø. Derfor er et individs immunsystem muligvis ikke tilstrækkeligt i sig selv til at eliminere kræftceller. Brugen af ​​eksterne midler, der genstarter cancerimmunitetscyklussen i et eller flere trin, er grundlaget for cancerimmunterapi. Gendannelse af cancerimmunitetscyklussen omfatter følgende nøgletrin: at gøre tumorantigener tilgængelige for APC'er, inducere modningen af ​​APC'er, fremme krydspræsentationen af ​​APC'er og forbedre det immunsuppressive mikromiljø. Målretning af flere nøglepunkter samtidigt er et effektivt middel til at overvinde kompensationsmekanismer og fremme potent anticancer-immunitet. Nanomaterialer bruges i vid udstrækning inden for diagnostik og lægemiddellevering på grund af deres kontrollerbare størrelse, form og overfladeegenskaber. Udvikling og dybdegående forskning i nanomaterialer viser, at nanomaterialer ikke kun kan bruges til lægemiddellevering, men også har alsidige egenskaber, såsom deres fototermiske effekt, fotodynamiske effekt, evne til at forbedre strålebehandling, magnetisk hypertermi effekt og immunmodulerende effekt. Disse egenskaber gør det muligt for nanomaterialer at blive brugt som en omfattende platform til at integrere forskellige lægemidler eller strategier, der fokuserer på forskellige trin i cancer-immunitetscyklussen, hvilket fremmer yderligere eller endda synergistiske anticancer-resultater. Som en fremragende platform til levering af lægemidler har nanomaterialer kapacitet til at indlæse og bæredygtigt frigive flere immunmodulatorer samtidigt til kræftvæv eller lymfeknuder for effektivt at aktivere de forskellige processer i kræftimmunitetscyklussen, såsom en forsyning af tumorantigener, aktivering af APC'er og hæmning af immunkontrolpunkt eller immunsuppressiv regulatorisk immuncelle. Som funktionelle nanomaterialer er nanomaterialer i stand til at udløse kræftcellers ICD-proces og derved inducere optagelsen af ​​immunogene tumorantigener af APC'er og aktivering af APC'er. Hvad angår immunmodulatorer, kunne nanomaterialer fungere som adjuvans og direkte inducere aktivering af inflammasom og produktion af stimulerende cytokiner til aktivering af immunsystemet og lette immunsuppression. De tre sider af nanomaterialer gør dem til en fremragende kandidat til manuelt at regulere kræftimmunitetscyklussen. Desuden kan nanomaterialer have flere roller på samme tid, for eksempel er funktionelle nanomaterialer i stand til at levere små molekylære immunmodulatorer.