Symmetriske og asymmetriske synapser, der driver neurodegenerative lidelser, del 3

4.1. Symmetriske synapser

Størstedelen af ​​kernerne er inhiberende, så GABAergiske innerveringer repræsenterer hovedsystemet til at regulere affyringshastigheden og mønsteret af neuronresponser i BG, såsom hyperpolarisering af membranpotentialet, der nulstiller neuronernes pacemakingaktivitet [145-147].

Forholdet mellem neural kontrol og hukommelse er meget tæt. Nervesystemet koordinerer og styrer forskellige dele af kroppen gennem hjernen og rygmarven. Hukommelse er en af ​​kernerne i menneskelig visdom. Dens styrke påvirker direkte individets tænkeevne, dømmekraft, indlæringsevne og livskvalitet. Derfor kan et sundt neuralt kontrolsystem effektivt forbedre hukommelsen.

Den menneskelige hjerne og nervesystem er meget følsomme og komplekse biologiske organer. Forbindelsen og kommunikationen mellem neuroner er meget kompleks, og nervesystemets sundhed har stor indflydelse på menneskers sundhed. For eksempel hos patienter med neurologiske sygdomme har deres kognitive evner, hukommelse og tænkeevne alle lidt store tab.

Så hvordan holder man den neurale kontrol sund? Først og fremmest er det meget vigtigt at træne ordentligt. Motion kan øge ilttilførslen, fremme blodcirkulationen, forbedre nervesystemets funktion og hjælpe med at opretholde kroppens og hjernens sundhed. Derudover er kosten også meget kritisk. Nogle fødevarer rige på antioxidanter, såsom fisk og skaldyr, grøntsager og frugter, kan effektivt beskytte nervecellerne mod oxidanter og dermed beskytte nervesystemets funktion.

Kort sagt må vi erkende det tætte forhold mellem neural kontrol og hukommelse og tage aktive foranstaltninger for at beskytte nervesystemets sundhed. Kun ved at holde vores krop og hjerne sunde kan vi bedre mestre den viden og de færdigheder, der er nødvendige i livet og arbejdet og blive et mere dygtigt og succesfuldt menneske. Det kan ses, at vi skal forbedre vores hukommelse. Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi den også kan regulere balancen mellem neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer, som er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelig næring og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

4.1.1. Striatum-STR

STR omfatter den største integrerende kerne for kortikale og thalamiske input (se næste underafsnit "asymmetriske synapser" for mere information). Hovedcellepopulationen i STR er GABAergic spiny projection neurons (SPN'er), med flere klasser af andre GABAerge og cholinerge interneuroner [148,149].

SPN'er behandler afferent information til BG i direkte (d) eller indirekte (i) veje, som er defineret af to forskellige typer SPN'er: henholdsvis dSPN'er og iSPN'er (figur 4) [150,151]. dSPN'er udtrykker D1-receptorer og projicerer direkte til SNr/GPi, hvorimod GPe og STN videregiver informationen fra iSPN-udtrykkende D2-receptorer til SNr/GPi (figur 4) [150,151].

Følgelig giver disse forskellige veje anledning til modsatte motoriske output, frigivelse af GABA og et efterfølgende fald i aktiviteten af ​​SNr/GPi-neuroner gennem aktivering af dSPN'er, der reducerer tonisk hæmmende output til nedstrøms motoriske regioner og fremmer bevægelse; og aktiveringen af ​​iSPN'er, der producerer en excitatorisk effekt på SNr/GPi-neuroner ved at desinhibere mekanismer og resulterer i hæmning af bevægelse [152].

4.1.2. Det ydre segment af Globus Pallidus-GPe

GPU'en er sammensat af to hovedundertyper af neuroner, de prototypiske og arkypallidalneuroner [153]. De første projekter nedstrøms til STN- og SNr-kerner og opstrøms til STR; der henviser til, at sidstnævnte udelukkende projekterer til STR, der er den vigtigste kilde til GABA (figur 4) [154].

Fremskrivninger fra GPe-neuroner til cortex og thalamus er også blevet rapporteret [155]. Hæmningen leveret af prototypiske neuroner er nøglen til at nulstille den autonome aktivitet af STN-neuroner [156].

Ligeledes er GPe-neuroner modtagere af GABAergiske ydre innerveringer fra iSPN'er (de fleste af dem) og dSPN'er, iboende innerveringer fra collateraler af prototypiske neuroner til andre GPe-neuroner og sammenkoblinger mellem prototypiske neuroner (Figur 4) [157,158].

Desuden integrerer arkypallidalneuroner signaler fra dSPN'er, iSPN'er og STN [158]. Både kortvarig facilitering (STF) og kortvarig depression (STD) kan findes ved ydre synapser, mens intrinsiske synapser præsenterer STD [159,160].

4.1.3. Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr

SNr'en fungerer som en integrerende kerne, da hver SNr-neuron modtager afferenter fra forskellige oprindelser såsom dSPN'er, GP'en og STN'en (figur 4). Symmetriske synapser fra STR og GPe viser modsatte mekanismer, da STR-SNr-hæmmende postsynaptiske strømme (IPSC'er) udviser STF, hvorimod GP-SNr IPSC'er er påvirket af STD [161].

SNrneuroner viser et betydeligt niveau af spontan affyringshastighed, der tillader en tonisk hæmning af nedstrøms motoriske områder (Figur 4) [162,163]. De præsenterer høj kollateralisering og modtager solide hæmmende input, der virker gennem både ionotrope (GABAA) og metabotrope (GABAB) receptorer, selv under en stærk aktivering [164-166].

Fire typer GABAergicneuroner, der projicerer til forskellige mål, kan findes i SNr, hvor thalamus er den, der modtager størstedelen af ​​SNr-innerveringer [167,168].

4.1.4. Sund og patologisk DA-modulation i symmetriske synapser

STR er hovedmålet for nigral DAergisk innervation [144]. Som tidligere nævnt udtrykker dSPN'er og iSPN'er henholdsvis D1- og D2-receptorer, hvilket giver anledning til modsatte motoriske output efter DA-frigivelse.

Ved DA-frigivelse øger dSPN'er deres aktivitet gennem D1-receptoraktivering, hvorimod D2-receptorer medierer den nedsatte aktivitet af iSPN'er (figur 4) [169.170]. Effekten er overaktivering af den direkte vej sammenlignet med den indirekte, der hæmmer thalamus og starter bevægelse. Derfor modulerer DA de synaptiske og iboende egenskaber af STR-neuroner ved at aktivere distinkte DA-receptorer (figur 4).

For nylig har en interessant undersøgelse afsløret, at astrocytiske GAT'er spiller en kritisk rolle i reguleringen af ​​striatal DA-frigivelse ved at fjerne ekstrasynaptisk GABA-spillover, reducere tonic-hæmning og derfor fremme DA-frigivelse [171].

Faktisk er der en utilstrækkelig reduktion i GAT'er, der yderligere forringer DA-output i de tidlige trin af sygdommen [171]. Efter fuld DA-udtømning falder den samlede aktivitet af dSPN'er, og der er et tab af rygsøjlens tæthed [152].

Følgelig dehæmmer dette GABAergiske projektioner fra SNr/GPi-neuroner [172]. I modsætning hertil øger manglen på DA excitabiliteten af ​​iSPNs ved at eliminere hæmningen gennem D2-receptorer, selv når der også er en reduktion af rygsøjlens tæthed (Figur 4) [152,170]. Desuden har manglen på DA også været relateret til en højere GABA-produktion, som vist ved en nuklear magnetisk resonansspektroskopiundersøgelse i striatum af en rottemodel [173].

Alt i alt hæmmer dette STN-aktivitet, hvilket fører til en højere excitation af SNr/GPi [170,174]. Det resulterende resultat er ubalancen mellem direkte og indirekte veje vist af reduktionen i motoriske output (mangel og langsomme bevægelser), hvilket afslører kapitalbehovet for at have en koordineret striatalaktivitet [175,176].

DA modulerer excitabiliteten af ​​GPe-neuroner, idet D2-receptoren er den, der er til stede i alle GPe-neuroner, selvom prototypiske neuroner viser højere niveauer af D2-receptorer end arkypallidale neuroner [177].

Følgelig reducerer aktivering af præsynaptiske D2-receptorer de GABAerge pallidosubthalamiske innerveringer, hvilket reducerer styrken af ​​denne forbindelse [178]. Under Parkinson-tilstanden er prototypiske cellers aktivitet sandsynligvis forstyrret af hyperaktiviteten af ​​iSPN'er, som tidligere nævnt (Figur 4) [179.180]. Dette er dog ikke en hindring for at se en øget GPe-STN GABAergisk transmission på en NMDA-medieret måde [181.182].

Tilsvarende øges den GABAerge inhibering fra arkypallidalneuroner til STR under DA-depletering, selv når deres excitabilitet er reduceret (Figur 4) [183,184].

Som tidligere nævnt kan både STF og STD ses i henholdsvis striato-pallida og pallido-pallidale synapser [159,160]. Udover deres modsatte roller har STF og STD også den forskel, at kun STF-styrken moduleres af præsynaptiske D2-receptorer, hvilket resulterer i en nedsat GABA-frigivelse [185]. Derudover kan GABAergisk transmission reguleres ved at reducere amplituden af ​​GABAA-medierede postsynaptiske strømme gennem aktivering af D4-receptorer.

På samme måde kan iboende forbindelser også reducere den postsynaptiske affyringshastighed [186]. Kun undersøgelsen fra Stefani og kolleger [187] kastede lys over virkningsmekanismer, der ligger til grund for den reducerede excitabilitet, der ses i GPe-neuroner. Der viste forfatterne, at aktiveringen af ​​D2-receptorer hæmmer GPe-excitabilitet på en protein-kinase-C-afhængig måde.

Funktioner af SNr moduleres også af DA gennem ekspression af forskellige receptorer i SNr neuroner (figur 4). Selvom D1-receptorer er dem mere udtrykt, er tilstedeværelsen af ​​D4- og D5-receptorer også blevet rapporteret [188-190]. Undersøgelsen af ​​Zhou et al. [191] afslørede, at aktiveringen af ​​D1-receptorer depolariserer SNr-neuroner og derfor ophidser dem.

I modsætning hertil fører den farmakologiske blokade af D1- eller D2-receptorer til hyperpolarisering af SNr-neuroner, og dette svarer til, hvad der blev set i optagelser fra gnavere med DA-depletering [192,193]. For STR-SNr-synapser er der en stigning i IPSCs amplitude, der sandsynligvis er drevet af både dysfunktionelle GABAB-receptorer og en præsynaptisk reduktion i GABA-frigivelse [194].

Med hensyn til synaptisk regulering reducerer præsynaptisk D4-receptoraktivering transmissionen i GPe-SNr-forbindelser, hvorimod præsynaptiske D1-receptorer medierer stigningen i GABAergisk signalering [195,196].

4.2. Asymmetriske synapser
4.2.1. STR

STR'en integrerer kortikal og thalamus excitatorisk information og kommer i kontakt med rygsøjlens hoveder af GABAergic SPN'er (figur 4) [149.197]. Inden for STR kan kortikale og thalamiske terminaler differentieres ved det distinkte udtryk af henholdsvis vesikulær glutamattransporter 1 (vGLUT1) og vesikulær glutamattransporter 2 (vGLUT2) [198].

Disse excitatoriske input er nøglen til hyperpolariserende SPN-neuroner, som efterfølgende tillader affyring af deres aktionspotentialer (AP'er) [199.200]. Både dSPN'er og iSPN'er udtrykkerAMPA- og NMDA-receptorer, såvel som metabotropiske glutamatreceptorer (mGluR'er), der medierer synaptisk transmission og LTP/LTD [201].

I dSPN'er er aktiveringen af ​​NMDA- og D1-receptorer ansvarlig for LTP-induktionen, hvorimod LTD-induktion medieres af muskarin acetylcholin M4- og mGluR5-receptorer [202,203].

På den anden side medieres LTPinduktion i iSPN'er af aktiveringen af ​​NMDA- og A2A-receptorer, hvorimod LTD induceres af postsynaptiske D2-receptorer og mGluR5-receptorer [202].

4.2.2. Den subthalamiske nucleus-STN

På samme måde som STR modtager STN monosynaptiske input fra cerebral cortekst gennem den hyperdirekte vej (figur 4) [197]. Efterfølgende AMPAR/NMDA-medierede postsynaptiske excitatoriske strømme (EPSC), sammen med GPe-hæmning, regulerer STN-neuronernes evne til at affyre AP'er spontant [182].

Disse antagonistiske input regulerer affyringshastigheden og mønsteret af STN-transmission, og ændringer i affyringsmønsteret betragtes som et kendetegn for PD [204,205].

I modsætning til den inhiberende STR er STN-neuroner glutamatergiske og projicerer samtidigt til GPe og SNr/GPi (figur 4). Konkret giver aktivering af STN to forskellige resultater: stærk og vedvarende excitation af prototypiske celler, der fører til desinhibering af SPN'er, og kortvarig excitation af arkypallidal, hvilket indebærer en korttidshæmning på SPN'er (figur 4) [158,206].

Med hensyn til SNr repræsenterer STN-innerveringer de vigtigste excitatoriske input, der udløser monosynaptiske EPSC'er og øger GABAergisk signalering i nedstrøms motorområder [162,207].

4.2.3. Sund og patologisk DA-modulation i asymmetriske synapser

DAergisk innervation i STR er involveret i to kapitalaspekter: regulering af LTPaf cortiostriatale synapser og regulerer også den funktionelle specificitet af STR-neuronsinrespons på kortikale og thalamiske afferenter [208].

Derfor fremmer DAergisk denervering tabet af kortiko- og thalamo-striatale terminaler, hvilket fører til en dysregulering af aktivitet mellem direkte og indirekte veje samt vigtige ændringer i LTP ogLTD (figur 4) [151.208.209].

Faktisk reverserer døden af ​​nigrale DAergiske neuroner styrken af ​​thalamus-input til dSPN'er og iSPN'er ved kun at forbedre thalamostriatale input til iSPN'er, hvilket driver asymmetrisk aktivering af basale ganglier (figur 4) [210].

Som tidligere nævnt er LTP og LTD til stede i striatale SPN'er, og denne tovejssynaptiske plasticitet er ændret i Parkinson-tilstanden [209,211]. Uden DA mister dSPN'er LTP på grund af fraværet af D1-receptoraktivering, svarende til manglen på LTD i iSPN på grund af mangel på D2-receptoraktivering [202].

Disse PD-associerede ændringer giver anledning til ascenario, hvor dSPN'er kun udviser LTD og iSPN'er kun udviser LTP, hvilket fører til en afbrydelse mellem dSPN'er og iSPN'er aktivitet [211]. DA-frigivelse har en hovedrolle i STN-neuronernes funktion ved at regulere synaptisk transmission samt styrken af ​​cortico-subthalamiske input, derfor har manglende DAmodulation dramatiske konsekvenser i bevægelse [204,212].

D2- og D5-receptorer er dem med høje niveauer af ekspression på STN-neuronmembranen, og aktiveringen af ​​hver enkelt har forskellige resultater for deres affyringshastighed (figur 4) [15,213]. Tidligere resultater har afsløret, at D2-aktivering øger affyringsudledningen af ​​STN-neuroner ved at depolarisere membranpotentialet [214].

Aktiveringen af ​​D5-receptorer udløser imidlertid forskellig konduktans afhængigt af udledningsmåden for STN-neuroner [215]. Hyperpolariserede STN-neuroner affyrer udbrud af AP'er og D5-aktivering forlænger burst-varigheden [216]. I depolariserede STN-neuroner øger D5-aktivering affyringshastigheden af ​​enkelte og toniske AP'er [217].

Mere for nylig er det blevet vist, at aktiveringen af ​​D5-receptorer i STNneuroner kan modulere kortikale input ved at deprimere AMPAR-medieret EPSC [214]. Efter DAergisk denervering mister STN-neuroner deres autonome pacemaking på grund af både øget input fra iSPN'er til GPe-neuroner, der deinhiberer STN-neuroner og overdreven aktivering af NMDAR'er [218], selv når de kortikale glutamaterge innerveringer er signifikant reduceret (figur 4) [219-221].

Denne kendsgerning, og sandsynligvis ændringer i andre kanaler, såsom kalium/natrium hyperpolarisationsaktiveret cyklisk nukleotid-styret ionkanal 2 (HCN2) [222], tillader en patologisk hyperaktiv tilstand for STN-neuroner med rytmiske og synkrone udbrud af AP'er [223]. Under denne tilstand er der også en styrket forbindelse mellem GPe og STN, der er medieret af en overdreven aktivering af NMDAR'er i STN [176.181].

Selvom dette kan være modstridende, kan det forklares, da STN-neuronaktivitet er off-fase til GPe-aktivitet og i-fase til kortikal aktivitet [224], så det forventes, at GPe-STN-hæmmende input er mindre effektive til at undertrykke corticalexcitation [225].

Med hensyn til SNr har dopaminreceptorerne D1 og D2 modsatte roller i modulering af EPSCamplitude: D1-receptoren virker som en forstærker, mens D2-receptoren reducerer den [226].

Tilstedeværelsen af ​​LTD ved STN-SNr-synapser, induceret af aktiveringen af ​​postsynaptiske D1-receptorer, er også blevet rapporteret. Under denne LTD sænker endocytose af AMPAR'er medieret af NMDAR'er EPSC-amplitude [214]. I fravær af dopamin er STN-SNrLTD fuldstændig udtømt, hvilket fører til en øget synaptisk transmission i STN-SNrkredsløbet [227,228].

5. Konklusioner

Både asymmetriske og symmetriske synapser har vigtige roller i at forme de strukturelle og funktionelle resultater af hjernen. Derfor er balancen mellem excitation og hæmning kapital for en korrekt cerebral funktion.

Desuden, selv efter en bestemt skade, definerer sygdommens progression kredsløbsreaktionen; noget gavnligt i begyndelsen bliver negativt senere.

I denne henseende er det blevet beskrevet, at fremme af symmetrisk signalering efter cerebral iskæmi kun er gavnlig i den akutte fase; bagefter øger det den indledende skade yderligere. Synapser kan også ændres af spillere, der ikke er direkte relateret til dem; i Alzheimers sygdom er den kroniske og langsigtede neurodegeneration medieret af tau rettet mod primære asymmetriske synapser, hvilket reducerer neuronalplasticitet og funktionalitet.

Faktisk hæmmer mellemhjerneens dopaminerge neuroner bevægelsesfriheden, der ligger til grund for Parkinsons sygdom. Da symmetriske og asymmetriske synapser spiller en vigtig rolle i patofysiologien af ​​adskillige neurologiske lidelser, såsom asstroke, Alzheimers eller Parkinsons sygdom, er der behov for yderligere undersøgelser for at belyse de underliggende molekylære mekanismer, der kan føre til udviklingen af ​​nye terapeutiske mål for disse ødelæggende sygdomme.

Forfatterbidrag: Conceptualization, DR-S., JMA, AO og TS; ressourcer, TS; skrive-original udkast forberedelse, DR-S., AO og TS; skrive-gennemgang og redigering, DR-S., AC, MA-N.,AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO og TS; supervision, TS; funding acquisition, DR-S., AC og TS Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Denne undersøgelse blev delvist støttet af tilskud fra Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3,TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010) og Spaniens Videnskabsministerium (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Desuden blev denne undersøgelse også støttet af tilskud fra INTERREG Atlantic Area (TS: EAPA_791/2018_ EURO ATLANTIC-projektet),INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E) og Den Europæiske Fond for Regionaludvikling (EFRU).

Desuden er MAN (IFI18/00008) modtager af en iPFIS-kontrakt, og TS (CPII17/00027) er modtager af en forskningskontrakt fra Miguel Servet-programmet fra Instituto de Salud Carlos III. Finansierne havde ingen rolle i undersøgelsens design, dataindsamling og analyse, beslutning om at publicere eller forberedelse af manuskriptet.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Grå, EG Axo-somatiske og axodendritiske synapser af hjernebarken: Et elektronmikroskopstudie. J. Anat. 1959, 93, 420-433.[PubMed]

2. Colonnier, M. Synaptiske mønstre på forskellige celletyper i de forskellige laminae i kattens visuelle cortex. Et elektronmikroskopstudie. Brain Res. 1968, 9, 268-287. [CrossRef]

3. Klemann, CJ; Roubos, EW Det grå område mellem synapsestruktur og funktions synapsetyper I og II revisited.Synapse 2011, 65, 1222–1230. [CrossRef] [PubMed]

4. Siekevitz, P. Den postsynaptiske tæthed: En mulig rolle i langvarige effekter i centralnervesystemet. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 1985, 82, 3494-3498. [CrossRef] [PubMed]

5. Parato, J.; Bartolini, F. Mikrotubuli-cytoskelettet ved synapsen. Neurosci. Lett. 2021, 753, 135850. [CrossRef] [PubMed]

6. Moraes, BJ; Coelho, P.; Fão, L.; Ferreira, IL; Rego, AC Modificeret Glutamaterg Postsynapse i Neurodegenerative Disorders.Neuroscience 2021, 454, 116-139. [CrossRef] [PubMed]

7. Smart, TG; Paoletti, P. Synaptiske neurotransmitter-gatede receptorer. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 2012, 4, a009662. [CrossRef]

8. Sheng, M.; Kim, E. Den postsynaptiske organisering af synapser. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 2011, 3, a005678. [CrossRef]

9. Rodzli, NA; Lockhart-Cairns, MP; Levy, CW; Chipperfield, J.; Bird, L.; Baldock, C.; Prince, SM Det dobbelte PDZ-domæne fra postsynaptisk densitetsprotein 95 danner et stillads med peptidligand. Biophys J. 2020, 119, 667-689. [CrossRef] [PubMed]

10. Kim, E.; Sheng, M. PDZ domæneproteiner af synapser. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, 771-781. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com