SuPAR: En inflammatorisk mediator for nyrer Ⅱ

suPAR forbinder akut nyreskade med kronisk nyresygdom

Kronisk nyresygdom

Glomerulær sygdomer ofte karakteriseret ved podocytdysfunktion, skade eller tab, hvilket igen tilskrives mange faktorer [45]. Cirkulerende systemiske faktorer, intraglomerulære mediatorer, mediatorer i selve podocytten eller en kombination af alle disse kan påtvinge strukturelle ændringer på podocyttens FP'er [46]. Ved længerevarende ogvedvarende skadesåsom i FSGS driver podocyttab sygdomsprogression og forringelse indkronisk nyre sygdom(CKD) og til sidstnyresygdom i slutstadiet. Selvom podocyt-gendefekter er en kendt årsag til nogle FSGS hos mennesker [47], har forekomsten af ​​FSGS, selv i fravær af genfejl eller gentagelse af proteinuri inden for timer eller dage efter nyretransplantation, tilskyndet forskerne til at tro involveringen af ​​visse årsager. cirkulerende faktor, som populært blev kendt som "FSGS permeabilitetsfaktor." Denne tro blev yderligere styrket af beviser, der viser tilbagefald af FSGS efter transplantation [48]. Især viste en vigtig undersøgelse ledet af Dr. Savin, at sera fra FSGS-patienter kunne forårsage proteinuri hos rotter [49]. Den foreslåede cirkulerende faktor forventedes at være mindre i størrelse end albumin og kunne fjernes ved plasmaferese [50] eller immunadsorption [51]. Et andet understøttende bevis, der gav yderligere tiltro til "permeabilitetsfaktor"-teorien, var case-rapporten om forbigående nefrotisk syndrom hos en nyfødt, hvis mor havde FSGS, hvilket indikerer overførbarheden af ​​den glomerulære permeabilitetsfaktor [52]. I 2011 identificerede vi suPAR som en kausativ permeabilitetsfaktor [16]. Vores undersøgelser viser, at ved proteinuriske nyresygdomme, især ved primær og tilbagevendende FSGS, er suPAR-koncentrationer i plasma forhøjede; en stigning i cirkulerende suPAR-niveauer forårsager FSGS-lignende sygdom i musemodeller [16]. Knoglemarvs-afledte umodne myeloide celler blev fundet at være en hovedcellulær kilde til cirkulerende suPAR, der bidrager til proteinurisk nyresygdom [53]. En nylig undersøgelse dokumenterer aktiverede neutrofiler som en kilde til cirkulerende suPAR under systemisk inflammation [54]. Navnlig har suPAR også vist sig at interagere med andre molekyler for synergistisk at inducere podocytskader og mediere progression til CKD i forskellige sygdomsindstillinger. For eksempel øgede CD40-autoantistoffer suPAR-medierede virkninger i FSGS [55]; og niveauer af sur sphingomyelinase-lignende phosphodiesterase 3b modulerede effekten af ​​suPAR ved diabetisk nefropati (DN) [56]. Forhøjede suPAR-niveauer er også blevet forbundet med DN i andre undersøgelser [57]. Når det er sagt, er det bemærkelsesværdigt at nævne, at selvom mange elegante undersøgelser viser den årsagsmæssige rolle for suPAR i forekomsten af ​​FSGS, har der været kontroverser omkring dette spørgsmål, da nogle kliniske rapporter ikke kunne fastslå sammenhængen mellem de cirkulerende suPAR-niveauer og FSGS [ 58-64]. For eksempel har en nylig undersøgelse af Sun et al. [65] rapporterede, at plasma- og urin-suPAR-niveauerne ikke korrelerede med nogen af ​​deres kliniske og patologiske parametre som albumin, serumkreatinin, eGFR, totalt urinprotein, C-reaktivt protein (CRP) og glomerulær global sklerose eller segmental sklerose.

KLIK HER FOR AT FÅ CISTANCHE TIL NYRESYGDOM

Det er klart, at de mekanismer, der ligger til grund for involveringen af ​​suPAR i hver nyresygdomsenhed, skal undersøges nærmere. Spørgsmålet om de cirkulerende suPAR-niveauer og nyrefunktion har imidlertid foranlediget en række undersøgelser, der vurderer suPAR som en biomarkør for nyresygdom. At evaluere anvendeligheden af ​​suPAR som en potentiel biomarkør forCKD, undersøgte vi sammenhængen mellem baseline suPAR-niveauer og fald i eGFR over tid i et stort og heterogent kohortestudie af patienter med brystsmerter [66]. Vi fandt ud af, at deltagere, der var i de to højere kvartiler af suPAR-niveauer (Større end eller lig med 3.040 pg/mL), havde et signifikant større fald i eGFR sammenlignet med dem i de to lavere kvartiler (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the eGFR fald, blev hændelsen af ​​CKD fundet at være 7 % efter 1 år og 41 % efter 5 år hos deltagere med et suPAR-niveau på større end eller lig med 3.040 ng/mL (tredje og fjerde kvartil) sammenlignet med 1 % og henholdsvis 12 % blandt deltagere med et suPAR-niveau på<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Akut nyresygdom

Akut nyreskade(AKI) er karakteriseret ved et brat eller hurtigt fald i nyrefunktionen, der omfatter både strukturel skade og dysregulering af udskillelsesfunktioner, men uden en eneste tydelig patofysiologi som ved CKD. Hayek et al. [26] viste for nylig, at suPAR var forbundet med AKI på tværs af tre kohorter i forskellige kliniske sammenhænge (patienter, der blev udsat for intra-arterielt kontrastmateriale til koronar angiografi, som gennemgik hjertekirurgi, eller som var kritisk syge og indlagt på intensivafdelingen). Mekanistisk sensibiliserer suPAR nyrernes proksimale tubuli til skade gennem modulering af cellulær bioenergetik og øget oxidativt stress, hvilket også tyder på en kausativ rolle for suPAR i AKI [26]. En lignende sammenhæng mellem udviklingen af ​​AKI- og suPAR-niveauer blev dokumenteret hos hjertekirurgipatienter af Mossanen et al. [74]. I andre uafhængige undersøgelser er suPAR blevet foreslået at være en bedre markør for infektion end CRP hos kritisk syge patienter med AKI stadium 2/3 [75], eller en anvendelig markør til at forudsige AKI blandt ældre patienter (Større end eller lig med 65 år) ) på akutmodtagelsen. Især foreslår en nylig undersøgelse suPAR sammen med neutrofil gelatinase-associeret lipocalin, et protein, der produceres i nyren efter iskæmisk eller nefrotoksisk skade, som en biomarkør til tidlig påvisning af AKI [72, 76, 77]. De samlede resultater viste, at suPAR og neutrofil gelatinase-associeret lipocalin niveauer uafhængigt var forbundet med hændelse AKI og dens sværhedsgrad, men deres kombination gav forbedret diskriminerende kraft til risikobestemmelse af AKI [78].

suPAR forudsiger

AKI og sygdomssværhed hos COVID-19-patienter

COVID-19, forårsaget af SARS-CoV-2, er opstået i en global pandemi, som har ødelagt millioner af liv og skadet økonomien. Sygdommen kan udvikle sig uforudsigeligt med patienter, der pludselig forværres til multiorgansvigt, herunder alvorlig respirationssvigt, AKI og død [79]. Derfor er identifikation af biomarkører for sygdomsprogression og rettidig indtræden af ​​målrettede terapier af afgørende betydning [80]. Forståelse af den virale fysiologi og værtsrespons har afsløret en række potentielle biomarkører, som bruges som indikatorer for enten patologiske processer eller farmakologiske reaktioner på den terapeutiske intervention. Eksempler omfatter hæmatologisk (neutrofil-til-lymfocyt-forhold, neutrofil-til-monocyt-forhold, lymfopeni, neutrofil ia), inflammatorisk (cytokiner: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 og TNF; kemokiner, vækstfaktorer, CRP, procalcitonin, lactatdehydrogenase), koagulation (D-dimer, fibrinogen) , fibrinnedbrydningsprodukter) og biokemiske (aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, bilirubin, albumin, ferritin, muskelkreatininkinase, myoglobin, hjertetroponin, hjernenatriuretisk peptid) markører [81-89]. Men da pandemien udvikler sig med fremkomsten af ​​nye stammer, der resulterer i varierende sygdomsgrad og symptomer, kunne opdagelse af "de bedste" biomarkører for COVID-19 ikke kun give overbevisende, men også objektiv information til klinikerne i (en ) forudsigelse af sygdommens sværhedsgrad og progression, (b) overvågning og anerkendelse af komplikationer, (c) behandling og disposition af patienter, (d) identifikation og klassificering af højrisiko-kohorter, (e) forudsigelse og forbedring af prognosen, og (f) rationalisering af terapierne og vurdering af den efterfølgende respons.

suPAR har vist sig at være dramatisk forhøjet hos patienter med svær COVID-19 [90] og skiller sig ud som en prædiktor for den generelle sygdoms sværhedsgrad og udfald [91-94] inklusive alvorlig respirationssvigt [95] og AKI [96] . Hos SARS-CoV-2-inficerede individer med lave niveauer af su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/ml var forbundet med en signifikant øget risiko [97]. For nylig rapporterede en undersøgelse evnen af ​​suPAR til uafhængigt at forudsige sværhedsgraden af ​​COVID-19 sygdom, længden af ​​hospitalsophold samt behovet for supplerende iltbehandling til disse patienter [98]. Disse undersøgelser viser, at suPAR kan fungere som en "krystalkugle" til at forudsige værtens reaktion på COVID-19-infektion. Et andet særligt interessant studie kaldet suPAR-guidet Anakinra-behandling til validering af risikoen og tidlig håndtering af alvorlig respirationssvigt ved COVID-19 (SAVE-MORE) var et fase 3, dobbeltblindt randomiseret kontrolleret forsøg, der evaluerede effektiviteten og sikkerhed ved tidlig påbegyndelse af Anakinra-behandling (en IL-1/hæmmer) hos indlagte patienter med moderat eller svær COVID-19. Dette forsøg evaluerede en ny tilgang til håndtering af COVID-19, som var afhængig af tidlig identifikation af patienter med risiko for ugunstige resultater ved at bruge suPAR som parameter [99]. Tilsammen indikerer alle disse undersøgelser implikationen af ​​suPAR i COVID{14}}påført infektion. Men er suPAR blot en biomarkør eller en årsagsfaktor, afventer yderligere undersøgelser. For eksempel, da vi ved, at su PAR kunne induceres som et resultat af immuncelleaktivering, ville forhøje suPAR så udløse yderligere organskade? Ville et forhøjet baseline suPAR-niveau lette eller forværre den SARS-CoV-2 virus-inducerede infektion? Ville suPAR og andre cytokiner i stedet for SARS-CoV-2 virus i sig selv være synderen for ekstrapulmonal organskade?

suPAR og dets implikationer i transplantation

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30 %, hvilket er næsten dobbelt så hurtigt som hos patienter med suPAR mindre end eller lig med 6.212 pg/ml [100]. Interessant nok i et andet studie med post-transplantation-tilbagevendende FSGS-patienter, er reduktion i suPAR-niveauerne blevet identificeret som en biomarkør til at måle succesen og resultatet af terapeutisk plasmaudveksling (TPE) i kombination med rituximab. TPE forårsagede en signifikant reduktion i serum-suPAR-niveauer med et samtidig fald i proteinuri og suPAR-induceret podocyt v 3-integrinaktivitet. I betragtning af analyserede variabler, herunder eGFR, baseline serum-kreatinin, alder ved diagnose og transplantation og TPE-forløbsnumre, var det især kun en reduktion i suPAR, der skilte sig ud som den stærkeste prædiktor for proteinuri og respons på terapi [101]. Uoverensstemmelsen blev imidlertid rapporteret i et pilotforsøg, hvor høje suPAR-niveauer ikke var tegn på sværhedsgrad hos patienter med nyretransplantationer og infektiøse komplikationer [102]. Tilsvarende viste en anden undersøgelse et signifikant fald i suPAR-niveauer efter transplantation, men ingen korrelation mellem suPAR-niveauer og transplanteret graftfunktion kunne bekræftes eller etableres [103]. Overvejelse af forvirrende faktorer som demografisk variation inden for undersøgelseskohorten, lille prøvestørrelse, når man arbejder med menneskelige forsøgspersoner og forskellige detektionsmetoder til at vurdere suPAR-niveauer, især ELISA-baserede assays versus proteomiske assays, kan således føre til modstridende resultater [104]. Den voksende betydning for suPAR hos nyretransplanterede patienter er netop blevet påvist endnu en gang. Morath et al. [105] viste, at suPAR-niveauer hos 1.023 nyretransplanterede patienter (målt ved transplantation eller 1 år efter) forudsagde hjertedød.

Modulering af suPAR-niveauer og dets funktion er en terapeutisk tilgang

Opdaget for mere end tre årtier siden er den pleiotropiske uPAR blevet fast etableret som et lovende og alsidigt molekylært mål til behandling af inflammatoriske sygdomme og adskillige maligniteter [106]. Robust ekspression af uPAR i mange humane kræftvæv versus sparsom ekspression i deres sunde og hvilende modparter gør uPAR som et attraktivt mål for cancerterapi [9]. For at forringe og udrydde uPAR-udtrykkende celler selektivt, har tilgange udviklet til dato fokuseret på at neutralisere uPAR-funktionen, primært ved at interferere med dets genekspression ved hjælp af antisense RNA eller oligonukleotider [107, 108] eller interaktion med dets ligand uPA [109]. En af de indledende udfordringer, som forskerne stod over for med at udvikle terapeutika, der målrettede bindingen af ​​uPA til uPAR, var den stringente artsspecificitet af uPA-uPAR-interaktionen [110]. Muse-uPA ville binde til huPAR meget dårligt og omvendt, hvilket udgjorde en stor hindring for at teste effektiviteten af ​​eventuelle antagonister i muse-xenograft-tumormodeller. Men da uPAR senere viste sig at interagere med mange forskellige ligander ud over uPA, blev ophævelse af uPA-uPAR interaktion opnået ved at bruge anti-uPAR monoklonale antistoffer [111, 112], uPA-afledte peptider som UPARANT [113-115 ] eller små molekyler [116, 117] og det aminoterminale fragment af uPA (som indeholder det receptorbindende domæne) med pæn til moderat succes i kampen mod cancer [118].

I konteksten afnyre sygdom, er den terapeutiske implikation af suPAR-modulation allerede kommet frem i lyset. Mange undersøgelser fra os og andre har vist den opmuntrende effekt af funktionel blokering af suPAR af uPAR-antistoffer i forskellige nyresygdomme dyremodeller. For eksempel viste vi, at administration af blokerende antistoffer kunne forbedre suPAR-forårsaget nyreskade hos mus [16]. Dal Monte et al. [119] rapporterede den terapeutiske effekt af lille peptid uPARANT i STZ-induceret DN hos rotter. For nylig viste vores gruppe, at forbehandling med et uPAR monoklonalt antistof svækkede kontrastinduceret nyreskade hos suPAR-overudtrykkende mus [26]. Klinisk er effekten af ​​at modulere cirkulerende suPAR-niveauer blevet vist hos patienter, der modtager plasmaferese og/eller immunadsorptionsbehandling, hvilket gør det til en effektiv terapi for nogle transplanterede FSGS-patienter [16, 91, 112, 113]. Et nært forestående forsøg fra Miltenyi Biotec med uPAR-antistofbelagte kolonner virker lovende. I de omgivelser, hvor immunadsorption eller plasmaferese anvendes, bør en suPAR-antistofbelagt søjle fjerne overskydende suPAR fra plasma og give mange fordele i forhold til generel immunadsorption eller plasmaferese. Et injicerbart su PAR-neutraliserende antistof ville være endnu mere at foretrække, især for en bredere vifte af patienter uden behov for plasmaferese eller immunadsorption

Da uPAR/suPAR signalerer gennem podocyt v3-integrin og dermed medierer nedstrøms cellulær skade ved glomerulær nyresygdom, kunne modulerende v3-integrinaktivitet muligvis repræsentere en anden terapeutisk vej [14, 15]. Mens manglende effekt og/eller bivirkninger observeret med småmolekyle- og/eller antistofhæmmere af v-integriner, inklusive MK-0429, cilengitide (EMD121974) og vitamin (LM609), har forhindret dem i potentiel brug i cancer. behandling, har forskere ikke opgivet at teste integrinhæmmere ved nyresygdom. I tråd med dette har Janssen/Vascular Therapeutics i 2017 også udviklet et antistof, VPI-2690B, der blokerer v 3-signalering med det formål at behandle DN [120], men resultaterne er ikke blevet offentliggjort.

Afslutningsvis har vi været vidne til meget spændende fremskridt i vores forståelse af suPARs mangefacetterede roller i nyresygdomme, selvom der stadig er åbne spørgsmål. Yderligere vil suPAR-undersøgelser ikke kun kaste mere lys over dets rolle i nyresygdom, men også skabe suPAR-modificerende terapeutiske midler, som kan vise sig værdifulde for mange patienter, der lider af nyresygdom.

Erklæring om interessekonflikt

JR rapporterer personlige gebyrer fra Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group og Massachusetts General Hospital. Han er modtager af tilskud fra Nephcure Kidney International og Thermo BCT. JR's laboratorium er modtager af gebyr-for-service-midler fra Walden Biosciences. JR er medstifter, medformand for videnskabeligt rådgivende udvalg og aktionær i Walden Biosciences, en nyreterapeutisk virksomhed. Andre forfattere erklærer, at undersøgelsen blev udført i fravær af nogen kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt. Finansieringskilder R01DK113761 til JR og CW Dette arbejde blev støttet af RO1DK125858, RO1DK109720,

Forfatterbidrag

Yashwanth Reddy Sudhini skrev det første udkast til manuskriptet. Changli Wei og Jochen Reiser redigerede manuskriptet. Alle forfatterne bidrog til artiklen og godkendte den endelige indsendte version. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: den molekylære krystalkugle. Dis Markører. 2009; 27(3):157-72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Binding af human enkeltkædet urokinase til kinesisk hamster ovarieceller og kloning af hamster u-PAR. Thromb Haemost. 1998; 80(1):148-54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Domænesamspil i urokinasereceptoren. Krav til det tredje domæne i højaffinitetsligandbinding og demonstration af ligandkontaktsteder i distinkte receptordomæner. J Biol Chem. 1996;271(37):22885-94.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tlf.:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop