Betændelse, lymfe og kardiovaskulær sygdom: amplifikation ved kronisk nyresygdom

Abstrakt

Formålet med gennemgangen –Nyre sygdomer en stærk modulator af sammensætningen og metabolismen af ​​tarmmikrobiomet, der producerer toksiner og inflammatoriske faktorer. De primære veje for disse skadelige faktorer er blodkar og nerver. Selvom lymfekar er ansvarlige for clearance af interstitielle væsker, makromolekyler og celler, ved man ikke meget om, hvorvidt og hvordannyreskadepåvirker det intestinale lymfe netværk.

KLIK HER FOR AT FÅ CISTANCHE TIL CKD-BEHANDLINGER

Nylige fund—Nyreskadestimulerer intestinal lymfangiogenese, aktiverer lymfeendotelceller og øger mesenterisk lymfeflow. Den mesenteriske lymfe fra nyreskadede dyr indeholder øgede niveauer af cytokiner, immunceller, isolevuglandin (IsoLG), en meget reaktiv dicarbonyl, og af apolipoprotein AI (apoAI). IsoLG er øget i ileum afnyreskadede dyr, og tarmepitelceller udsat for myeloperoxidase producerer mere IsoLG. IsoLG-modificeret apoAI øger direkte lymfekarkontraktioner og aktiverer lymfeendotelceller. Hæmning af IsoLG ved carbonyl-scavenger-behandling reducerer intestinal lymfangiogenese hos nyreskadede dyr. Forskning fra vores gruppe og andre tyder på en ny mediator (IsoLG-modificeret apoAI) og en ny vej (intestinalt lymfatisk netværk) i krydstalen mellem nyrernes tarme og hjerte.

Resumé—Nyreskade aktiverer intestinal lymfangiogenese og øger lymfatisk flow via mekanismer, der involverer tarmgenereret IsoLG. Dataene identificerer en ny vej i nyre-tarm-hjerte-aksen og præsenterer et nyt mål fornyre sygdom-inducerede tarmforstyrrelser, der kan mindske den store uønskede konsekvens afnedsat nyrefunktion, nemlig hjertekarsygdomme.

NøgleordKronisk nyresygdom; tarme; Lymfesygdomme;Immunaktivering; Isolevuglandiner

Introduktion Inflammation er en nøglemediator for hjerte-kar-sygdomme

Hjerte-kar-sygdom (CVD) er den vigtigste årsag til dødelighed på verdensplan, og aterosklerotisk sygdom, der resulterer i hjerteanfald og slagtilfælde, er dens mest almindelige præsentation. Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) er central i patogenesen af ​​åreforkalkning og hjerte-kar-sygdomme. Men mens lipidsænkende behandlinger giver en stor fordel for åreforkalkning og effektivt reducerer CV-hændelser, er der fortsat en betydelig resterende risiko [1]. I løbet af de sidste to årtier er den klassiske "restkolesterolrisiko" blevet erstattet af "resterende inflammatorisk risiko". Det skiftende koncept afspejler rigelige eksperimentelle, epidemiologiske og kliniske forsøgsdata, der viser, at inflammation er en kritisk drivkraft for aterosklerotisk CVD. Dyreforsøg og kliniske fund viser, at inflammatoriske celler har en nøglerolle i initiering og progression af CVD [2]. Akkumulering af kolesterolfyldte makrofager i den arterielle intima er kendetegnende for dannelse af aterosklerotiske fedtstriber [3]. Efterfølgende infiltration af neutrofiler og T- og B-cellelymfocytter bestemmer sårbarheden over for plakruptur og dermed akutte CVD-hændelser. De inflammatoriske celler frigiver forskellige faktorer, der bestemmer plakvækst og stabilitet, og proinflammatoriske cytokiner, der aktiverer endotelceller og rekrutterer yderligere leukocytter, der fastholder det lokale inflammatoriske respons. Cytokinerne stimulerer også glatmuskelcelleproliferation og aflejring af ekstracellulær matrix, såvel som kollagenaser, som hjælper med at nedbryde fibrøse hætter og reducere kollagensyntese, og dermed øge plaques modtagelighed for ruptur, der præsenterer sig som en akut klinisk CVD-hændelse.

Studier af intensiv behandling med lipidsænkende statiner viste bedre kardiovaskulære resultater og afdækkede også deres evne til at sænke inflammatoriske markører, specifikt C-reaktivt protein (CRP) og interleukiner (IL), inklusive IL-1 [2]. CRP er en følsom indikator for systemisk inflammation, der fungerer både som en driver og markør for øget inflammation. Serumniveauer af CRP er stærkt korreleret med risikoen for fremtidige aterosklerotiske CVD-hændelser. Interleukin-1 stimulerer produktionen af ​​IL-6, hvilket igen stimulerer produktionen af ​​CRP. Det skelsættende Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) kliniske forsøg med patienter med myokardieinfarkt og et CRP-niveau > 2 mg/L viste, at administrationen af ​​det monoklonale antistof Canakinumab, der retter sig mod IL-1 medfødt immunitetsvej i 4 år førte til en signifikant lavere frekvens af tilbagevendende kardiovaskulære hændelser sammenlignet med placebo [4]. Patienter, der under behandling opnåede højsensitivitetsniveauer (hs)-CRP < 2 mg/L, gavnede mest. Den gavnlige virkning blev observeret uden reduktion i lipidniveauer fra baseline, hvilket fremmer den "inflammatoriske hypotese om aterosklerotisk CVD". Undersøgelser med andre antiinflammatoriske midler størknede den inflammatoriske hypotese yderligere.

ColchicinenKardiovaskulærResultatforsøg (COLCOT) testede det antiinflammatoriske lægemiddel colchicin og viste signifikant reducerede kardiovaskulære hændelser, især fald i risikoen for slagtilfælde og angina, der kræver koronar revaskularisering [5]. Low-Dose Colchicin 2 (LoDoCo2) forsøget viste, at lavdosis colchicin signifikant reducerede det primære sammensatte endepunkt for CV-død, ikke-proceduremæssigt myokardieinfarkt (MI), iskæmisk slagtilfælde eller iskæmi-drevet koronar revaskularisering [6]. Selvom canakinumab og colchicin er meget forskellige lægemidler, er begge rettet mod NLRP3-inflammasomet, et multiproteinkompleks, der medierer inflammation, herunder i aterosklerotiske plaques [7]. Samlingen og aktiveringen af ​​NLRP3 primes af adskillige proatherogene stimuli, herunder modificerede lipoproteiner, kolesterolkrystaller, lipopolysaccharid og reaktive oxygenarter. Selvom canakinumab og colchicin virker på forskellige niveauer af NLRP3-vejene, understreges den centrale relevans af NLRP3 af mislykkede kliniske forsøg, der brugte anti-inflammatoriske midler rettet mod andre inflammatoriske veje, såsom hæmmere af p38 mitogen-associeret protein (MAP) kinase, sekretoriske eller lipoprotein-associerede former for phospholipase A2 (sPLA2 og Lp-LPA2) og hæmning af purinerg signalering med methotrexat [8]. Kumulativt understøtter disse resultater ideen om, at mediatorer af NLRP3-inflammasomvejen, herunder IL-1, IL-18 og downstream-effektoren IL-6, er attraktive mål til at reducere CVD.

Ud over aterosklerotiskkoronararteriesygdom, CVD på grund af hjertesvigt som følge af iskæmi eller hæmodynamisk overbelastning har også et vigtigt bidrag fra de inflammatoriske/immune systemer [9]. Biomarkører for subklinisk inflammation, herunder IL-6, TNF- og CRP, forudsiger hændelse af hjertesvigt i samfundet og forudsiger også udfald hos patienter med etableret, men stabilt hjertesvigt, såvel som hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt [10, 11]. Dyremodeller og patienter med både akut og kronisk hjertesvigt har øget myokardieinfiltration med cellulære komponenter, herunder makrofager, mastceller, B-celler, såvel som ikke-cellulære komponenter af immunresponset inklusive proinflammatoriske cytokiner (TNF, IL{{7} }ß og IL-6) ​​[12]. Hjertesvigt øger også mønstergenkendelsesreceptorer, herunder Toll-lignende receptorer (TLR'er), RIG-I-lignende receptorer (retinsyre-inducerbare), NOD-lignende receptorer (NLR'er) og NLRP3-inflammasomet på kardiomyocytter, endotelceller og væv- residente immunceller. Igangværende prækliniske forsøg rettet mod inflammation bruger anti-cytokinterapier, anti-inflammatoriske terapier, immunmodulerende terapier og strategier rettet mod autoimmune responser, herunder småmolekyle CCR2-antagonister, et anti-CCR2-antistof 128.129, CXCR3-CCLXCL9/pathway samt CXCR3-CCLXCL9. som antistofbaserede terapeutika til mål-T-celler [9]. Interessant nok afslørede en delanalyse af CANTOS-studiet, at canakinumab forårsagede en dosisafhængig reduktion i kliniske resultater af hjertesvigt, hvilket understøtter ideen om, at IL-1ß-hæmning kan gavne patienter med hjertesvigt [13]. Ligesom patienter med aterosklerotisk CVD, blev den største reduktion i risikoen for hospitalsindlæggelse for hjertesvigt eller hjertesvigt-relateret dødelighed observeret hos dem med den største reduktion i hsCRP.

Medfødt hjertesygdom kan føre til lymfatiske abnormiteter - Trykgradienter dikterer dannelse af interstitiel væske samt lymfemedieret væskeretur til det kardiovaskulære system. Medfødt hjertesygdom øger ofte det centrale venetryk, som kan hæmme lymfedrænage fra thoraxkanalen. Disse strukturelle anomalier kan også give anledning til unormal hæmodynamik, der resulterer i øget hydrostatisk tryk i det vaskulære netværk, som igen kan øge interstitiel væskeophobning i et allerede svækket drænsystem. Som følge heraf kan patienter med medfødte hjertefejl, især dem med enkelt ventrikeldefekter, udvikle lymfatiske komplikationer, der dybt påvirker deres kort- og langsigtede resultater [31]. Det er bemærkelsesværdigt, at cirka 13% af patienter med medfødte hjertesygdomme, der gennemgår palliative procedurer, fx Fontan, udvikler proteintabende enteropati (PLE), en livstruende tilstand karakteriseret ved lækage af lymfevæske og protein ind i tarmen [32]. Det antages, at forhøjet centralt venetryk øger lymfeproduktionen og svækker intrathorax lymfedrænage, hvilket fører til udvidelse af intestinal lymfatik og lækage af lymfevæske og protein ind i tarmens lumen [33]. Interessant nok har størstedelen af ​​Fontan-patienter, der udvikler PLE, forhøjede niveauer af IFN- og TNF-, cytokiner, der vides at forstyrre tætte forbindelser i tarmepitelet og bidrage til proteinlækage [34]. På samme måde har plastisk bronkitis, en sjælden, men betydelig komplikation hos Fontan-patienter, udvidede pulmonale lymfekar og uhensigtsmæssig ophobning af proteinrig lymfe i lungerne, som størkner og danner plastiklignende afstøbninger, der tilstopper luftvejslumenerne. Inflammation kan også bidrage til udviklingen af ​​denne sygdom, da det spekuleres i, at inflammatoriske mediatorer kan forstyrre lungeepitelet, hvilket gør det lettere for lymfevæske at lække ind i bronkialtræet [32].

Understøttende service:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop