Små GTPaser af Rab- og Arf-familierne: nøgleregulatorer for intracellulær handel i neurodegenerationⅠ

Abstrakt:

Små guanosintriphosphataser (GTPases) fra Rab- og Arf-familierne er nøgleregulatorer for vesikeldannelse og membranhandel. Membrantransport spiller en vigtig rolle i centralnervesystemet. I denne henseende kræver neuroner et konstant flow af membraner for den korrekte fordeling af receptorer, for den præcise sammensætning af proteiner og organeller i dendritter og axoner, for den kontinuerlige eksocytose/endocytose af synaptiske vesikler og eliminering af dysfunktionelle proteiner. Det er således ikke overraskende, at Rab og Arf GTPaser er blevet forbundet med neurodegenerative sygdomme såsom Alzheimers og Parkinsons.

Klik for at cistanche tubulosa hukommelsesforbedrende effekt produkt

Begge patologier deler karakteristika såsom tilstedeværelsen af ​​proteinaggregater og/eller fragmenteringen af ​​Golgi-apparatet, kendetegn, der har været relateret til både Rab- og Arf GTPase-funktioner. På trods af deres forhold til neurodegenerative lidelser har meget få undersøgelser fokuseret på disse GTPasers rolle i patogenesen af ​​neurodegeneration. I denne gennemgang opsummerer vi deres betydning for debut og progression af Alzheimers og Parkinsons sygdomme, såvel som deres fremkomst som potentielle terapeutiske mål for neurodegeneration.

Nøgleord: Rab GTPase; Arf GTPase; lille GTPase; Alzheimer; Parkinson; neurodegeneration; handel med membraner; vesikel; transportere

1. Introduktion

Eukaryote celler modtager konstant information fra det ekstracellulære medium ved binding af vækstfaktorer, hormoner, peptider og ioner til specifikke receptorer. Denne binding udløser transmissionen af ​​en besked gennem signalkaskader i cytoplasmaet for at inducere en præcis biologisk respons [1]. Et af de centrale elementer, der er ansvarlige for spredningen af ​​dette budskab, er de små guanosintriphosphataser (GTPaser) fra Ras-superfamilien. Disse små GTPaser deltager i signaleringskaskader, der kontrollerer en bred vifte af celleresponser, såsom spredning, differentiering og apoptose [2,3]. De små GTPaser er molekylære switches, der kan findes i to tilstande: en inaktiv tilstand, hvor den lille GTPase er bundet til GDP, og en aktiv tilstand, hvor den er bundet til GTP. Processen, hvorved GTPase skifter fra den inaktive til den aktive tilstand, er kendt som GTPase-aktiveringscyklussen. Tre hovedmolekyler styrer aktiverings-/deaktiveringscyklussen.

Guanin-udvekslingsfaktorerne (GEF'er) er ansvarlige for at aktivere GTPasen ved at fremme frigivelsen af ​​BNP og bindingen af ​​GTP. De GTPase-aktiverende proteiner (GAP'er) er tværtimod ansvarlige for inaktiveringen af ​​GTPase ved at inducere den iboende GTPase-aktivitet, der resulterer i hydrolyse af GTP. Endelig forhindrer guanin-nukleotid-dissociationshæmmere (GDI'er) dissocieringen af ​​GDP'en fra GTPasen, og holder derfor GTPasen i en inaktiv tilstand [4,5]. Desuden kan små GTPaser også reguleres ved post-translationelle modifikationer, der tillader deres binding til enten specifikke proteiner eller membraner. De kan således farnesyleres, geranylgeranyleres eller palmitoyleres i deres C-terminale område og myristoyleres i deres N-terminale område [5,6]. Ras-superfamilien af ​​små GTPaser er opdelt i fem familier: Ras, Rho, Rab, Arf og Ran [2,3]. Ras-familien er specialiseret i kontrol af cellevækst og stofskifte. Derudover samarbejder Ras-familiens GTPaser med Rho-familien for at regulere cellecyklussen, genekspression og celletransformation. Bortset fra disse funktioner er Rho-familien af ​​GTPaser ansvarlig for actin-cytoskelet-organisationen, hvorimod Rab- og Arf-familierne kontrollerer henholdsvis den intracellulære trafik af vesikler og membraner og dannelsen og intracellulær transport af vesikler. Til sidst er GTPaserne i Ran-familien ansvarlige for den nukleocytoplasmatiske transport [2,3,5,7].

De fleste af de intracellulære rum, såsom kernen, mitokondrierne eller Golgi-apparatet (GA), er adskilt af membraner. Eukaryote celler kræver således specifikke mekanismer for trafikken mellem disse organeller. Ydermere er koordineret membranhandel mellem forskellige celletyper nødvendig i flercellede organismer [8]. Rab GTPaserne, den største familie af Ras-superfamilien, er nøgleregulatorer for vesikelsortering og membranhandel. De kan kontrollere denne trafik ved at interagere med effektormolekyler såsom kappeproteinerne (COPI, COPII og clathrin), motorproteiner (kinesins og dyneiner), bindingskomplekser (tidligt endosomantigen 1 (EEA1), Golgins, exocyst og homotypisk fusions- og proteinsorteringskompleks (HOPS) og SNARE'er [8]. Omvendt deltager Arf GTPaser i vesikeldannelse, især i GA [9], men de er også til stede i plasmamembranen, endosomerne og lipiddråberne [9]. For at regulere vesikeldannelsen, ligesom Rab, interagerer Arf GTPaserne med effektormolekyler såsom kappeproteinerne og deres adaptorer (COPI, Golgi-lokaliseret øre indeholdende Arf-bindende proteiner (GGA) og Munc18-interagerende proteiner ( MINT)). Derfor regulerer Rab- og Arf-familierne af GTPaser endomembransystemet (figur 1).

Membranhandel spiller en vigtig rolle i neuroner. Neuroner har en specifik morfologi, der kræver konstant membrantrafik mellem axoner og dendritter for at opretholde synaptisk funktion [8]. Dette muliggør synaptisk transmission, den korrekte fordeling af membranreceptorer og præcis organel- og proteinsammensætning i dendritter og axoner [8]. Synaptisk funktion kræver en kontinuerlig flux af membraner, da synaptiske vesikler konstant udsættes for exocytose og endocytose. Derudover skal proteiner transporteres mellem axon, dendritter og cellelegeme for at transmittere signalbeskeden eller for at blive nedbrudt. Desuden tillader den retrograde transport af sene endosomer og autophagosomer fjernelse af dysfunktionelle proteiner, hvilket er vigtigt for den korrekte neuronale funktion og overlevelse. Derfor er membranhandel involveret i alle aspekter af neuronal funktion, og dens dysfunktion er blevet forbundet med neurodegeneration [8].

Neurodegeneration består af det progressive tab af specifikke undergrupper af neuroner [10]. De vigtigste neurodegenerative sygdomme er Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD). AD er den mest almindelige form for demens [11]. Det er karakteriseret ved det progressive tab af neuroner, der resulterer i tab af hukommelse og kognitive funktioner. De vigtigste kendetegn ved sygdommen er de ekstracellulære amyloid- (A ) plaques og den intracellulære akkumulering af neurofibrillære tangles (NFT'er), dannet ved pTau-aggregation. På trods af at de er de klassiske træk, er den molekylære patologi af AD ikke fuldstændigt forstået. På den ene side sker den amyloidogene bearbejdning af amyloid-precursorproteinet (APP), der fører til dannelsen af ​​A-peptider, i de intracellulære rum, der kræver endocytisk handel. Under fysiologiske forhold behandles APP'en af ​​-sekretasen (BACE1) i de Rab5-positive tidlige endosomer, hvilket giver anledning til -spaltning af C-terminale fragmenter (-CTF'er). Sådanne fragmenter bearbejdes derefter i sene endosomer eller trans-Golgi-netværket (TGN) for at producere A-peptider [12]. Dette fremhæver vigtigheden af ​​disse GTPaser og membranhandel i AD-patologi. Desuden er forskellige gener relateret til endocytisk handel blevet forbundet med risikoen for at udvikle AD [12].

For eksempel er en lav ekspression af phosphatidylinositol bindende clathrin assembly protein (PICALM) blevet beskrevet i AD, som spiller en vigtig rolle i internalisering, trafficking og clearance af A-peptider [12,13]. Med hensyn til PD er det den næsthyppigste neurodegenerative sygdom. Det er karakteriseret ved akkumulering af Lewy-legemer, dannet af -synuclein (-syn) aggregering, og ved den selektive degeneration af dopaminerge neuroner af substantia nigra pars compacta [14]. Dette resulterer i handicap i bevægelser, herunder hvilende rystelser og muskelstivhed. Mutationer i -syn, i PTEN-induceret formodet kinase 1 (PINK1) og i leucin-rig gentagelse kinase 2 (LRRK2) er blevet forbundet med risikoen for at udvikle PD [14]. Bortset fra disse mutationer er mutationer i Rab39B GTPase blevet relateret til udviklingen af ​​denne sygdom [15]. Rab39B kontrollerer handelen med GluA2-underenheden af ​​AMPA-receptoren, og den udtrykkes udelukkende i neuroner [15]. Desuden er forskellige GTPaser blevet forbundet med defekter i membranhandel, der opstår på grund af -syn-akkumuleringer [15]. På samme måde som i AD er disse GTPaser og membranhandel således relateret til PD-patologi. Sammenfattende spiller små GTPase-afhængig membranhandel en vigtig rolle i nervesystemet, og dysreguleringer af sådanne processer er blevet korreleret med neurodegenerative sygdomme som AD og PD (tabel 1). Som følge heraf er Rab- og Arf-familien af ​​GTPaser på samme måde som Ras- og Rho-familierne [5] dukket op som terapeutiske mål for disse patologier.

hvorfor har cistanche en neurobeskyttende effekt?

Cistanche er en traditionel kinesisk lægeplante, der er blevet brugt i århundreder til at behandle forskellige sundhedstilstande. Nyere forskning har vist, at cistanche har neurobeskyttende virkninger, hvilket betyder, at det kan hjælpe med at beskytte hjernen og nervesystemet mod skader. Cistanche indeholder flere aktive forbindelser, herunder echinacoside, phenylethanoid glycosider og acteosid, som menes at være ansvarlige for deres neurobeskyttende virkninger. Disse forbindelser hjælper med at reducere oxidativt stress og inflammation i hjernen, som er to vigtige faktorer, der bidrager til neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og Parkinsons. Derudover har cistanche vist sig at øge aktiviteten af ​​nervevækstfaktorer, som er proteiner, der hjælper med at regulere væksten og overlevelsen af ​​neuroner i hjernen. Dette kan hjælpe med at forhindre neuronernes død og fremme væksten af ​​nye, hvilket kan forbedre den kognitive funktion og reducere risikoen for neurologiske lidelser. Samlet set menes de neurobeskyttende virkninger af cistanche at skyldes dets evne til at reducere oxidativt stress og inflammation og fremme nervevækstfaktoraktivitet i hjernen.

Referencer

1Berridge, MJ Calcium signalering ombygning og sygdom. Biochem. Soc. Trans. 2012, 40, 297-309. [CrossRef] [PubMed]

2. Struma, L.; Trapani, E.; Trabalzini, L.; Retta, SF The Ras Superfamily of Small GTPases: The Unlocked Secrets. Metoder Mol. Biol. 2014, 1120, 1-18.

3. Sang, S.; Cong, W.; Zhou, S.; Shi, Y.; Dai, W.; Zhang, H.; Wang, X.; Han, B.; Zhang, Q. Små GTPaser: Struktur, biologisk funktion og dens interaktion med nanopartikler. Asiatiske J. Pharm. Sci. 2019, 14, 30-39. [CrossRef] [PubMed]

4. Toma-Fukai, S.; Shimizu, T. Strukturel indsigt i reguleringsmekanismen for små GTPaser af GEF'er. Molecules 2019, 24, 3308. [CrossRef] [PubMed]

5. Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Gálvez-Martín, P.; Lacerda, HM; Lucia, AM; Llavero, F.; Zugaza, JL Små GTPaser af Ras- og Rho-familierne tænder/slukker signalveje i neurodegenerative sygdomme. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6312. [CrossRef]

6. Peurois, F.; Peyroche, G.; Cherfils, J. Lille GTPase perifer binding til membraner: Molekylær determinanter og supramolekylær organisation. Biochem. Soc. Trans. 2018, 47, 13-22. [CrossRef]

7. Llavero, F.; Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Martin, MA; Arenas, J.; Lucia, A.; Zugaza, JL Små GTPaser af Ras-superfamilien og glykogenphosphorylaseregulering i T-celler. Små GTPaser 2021, 12, 106-113. [CrossRef] [PubMed]

8. Kiral, FR; Kohrs, FE; Jin, EJ; Hiesinger, PR Rab GTPaser og membranhandel i neurodegeneration. Curr. Biol. 2018, 28, R471–R486. [CrossRef]

9. Sztul, E.; Chen, P.-W.; Casanova, JE; Cherfils, J.; Dacks, JB; Lambright, DG; Lee, F.-JS; Randazzo, PA; Santy, LC; Schürmann, A.; et al. ARF GTPaser og deres GEF'er og GAP'er: Koncepter og udfordringer. Mol. Biol. Celle 2019, 30, 1249-1271. [CrossRef]

10. Gan, L.; Cookson, MR; Petrocelli, L.; La Spada, AR Konvergerende veje i neurodegeneration, fra genetik til mekanismer. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1300-1309. [CrossRef]

11. Soria Lopez, JA; González, HM; Léger, GC Alzheimers sygdom. Håndb. Clin. Neurol. 2019, 167, 231-255.

12. Xu, W.; Fang, F.; Ding, J.; Wu, C. Dysregulering af Rab5-medierede endocytiske veje i Alzheimers sygdom. Trafik 2018, 19, 253–262. [CrossRef]

13. Parikh, I.; Fardo, DW; Estus, S. Genetik af PICALM-ekspression og Alzheimers sygdom. PLoS ONE 2014, 9, e91242.

14. Yang, L.; Mao, K.; Yu, H.; Chen, J. Neuroinflammatoriske reaktioner og Parkinsons sygdom: Patogene mekanismer og terapeutiske mål. J. Neuroimmune Pharmacol. 2020, 15, 830-837. [CrossRef]

15. Guadagno, NA; Progida, C. Rab GTPaser: Skift til menneskelige sygdomme. Cells 2019, 8, 909. [CrossRef] [PubMed]

16. Mohamed, N.-V.; Desjardins, A.; Leclerc, N. Tau-sekretion er korreleret til en stigning i Golgi-dynamikken. PLoS ONE 2017, 12, e0178288. [CrossRef]

17. Coune, PG; Bensadoun, JC; Aebischer, P.; Schneider, BL Rab1A overekspression forhindrer fragmentering af Golgi-apparatet og korrigerer delvist motoriske mangler i en alfa-synuklein-baseret rottemodel af Parkinsons sygdom. J. Parkinsons Dis. 2011, 1, 373-387. [CrossRef]

18. Tomás, M.; Martínez-Alonso, E.; Martínez-Martínez, N.; Cara-Esteban, M.; Martínez-Menárguez, JA Fragmentering af Golgi-komplekset af dopaminerge neuroner i human substantia nigra: Nye cytopatologiske fund i Parkinsons sygdom. Histol. Histopathol. 2020, 36, 47-60.

Fortsættes...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1, Hadriano M. Lacerda 3, Francisco Llavero 1,4,* og José L. Zugaza 1,2,5,*

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanien; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Institut for Genetik, Fysisk Antropologi og Dyrefysiologi, Universitetet i Baskerlandet UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanien

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Spanien

5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Spanien * Korrespondance: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)