Methyl Jasmonate: Adfærdsmæssige og molekylære implikationer i neurologiske lidelserⅠ

Methyljasmonat (MJ) er et derivat af jasmonatfamilien, som findes i de fleste tropiske områder i verden og findes i mange frugter og grøntsager såsom vinstokke, tomat, ris og sukkerrør. MJ er et cyclopentanon-fytohormon, der spiller en afgørende rolle i forsvaret mod stress og patogener i planter. Dette har ført til dens isolation fra planter til undersøgelser på dyr. Mange af disse undersøgelser er blevet udført for at evaluere dets terapeutiske virkninger på adfærdsmæssige og neurokemiske funktioner. Det er imidlertid blevet foreslået at have gavnligt potentiale over en bred vifte af neurologiske lidelser.

Klik for at cistanche dosis for neurobeskyttelse

Derfor har denne gennemgang til formål at give et overblik over de neurobeskyttende egenskaber af MJ og dets sandsynlige mekanismer til at lindre neurologiske lidelser. Oplysningerne, der blev brugt til denne gennemgang, er hentet fra forskningsartikler og videnskabelige databaser, der bruger 'methyl jasmonate', 'behavior', 'neuroprotection', 'neurodegenerative diseases' og 'mekanismer' som søgeord. Anmeldelsen fremhæver dens indflydelse på adfærdsmønstre som angst, aggression, depression, hukommelse, psykotisk og stress. De molekylære mekanismer såsom modulering af antioxidantforsvaret, inflammatoriske biomarkører, neurotransmitterregulering og neuronal regenerering, der ligger til grund for dets handlinger til at håndtere neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og Parkinsons sygdomme, diskuteres også. Denne gennemgang giver derfor en detaljeret evaluering af methyljasmonat som en potentiel neurobeskyttende forbindelse med evnen til at modificere adfærdsmæssige og molekylære biomarkører, der ligger til grund for neurologiske lidelser. Derfor kunne MJ modelleres som en guidet behandling til håndtering af hjernesygdomme.

NØGLEORD: Methyljasmonat; Neurobeskyttelse; Opførsel; Neurodegenerative sygdomme; Depression; Angst

INTRODUKTION

Jasmonater er cyclopentanon-fytohormoner, der spiller en afgørende rolle i forsvaret af planter mod abiotiske stressfaktorer og patogene invasioner [1]. Selvom de oprindeligt blev isoleret fra Jasminum grandiflorum L., en plante, der for det meste findes i tropiske områder [2], er de udbredt i planter og nogle mikroorganismer [1]. De er celleregulatorer, kendt for at aktivere intracellulære signalmekanismer i plantevækst, forsvar og respons på stress-triggere [3]. Deres biosyntese fra linolensyre i planter er analog med syntesen af ​​eicosanoider fra arachidonsyre i dyr [3,4]. Familien af ​​jasmonater omfatter Cis-jasmone (CJ), jasmonsyre (JA) og methyljasmonat (MJ) [3].

Af alle medlemmer af Jasmonates-familien er MJ den mest undersøgte. MJ er et adaptogent fytohormon [5] frigivet af planteceller som reaktion på miljøstress, skader og patogeninvasioner. Det inducerer syntesen af ​​proteinaseinhibitorproteiner, som er involveret i planters forsvar mod en række biotiske og abiotiske stressfaktorer [5]. Ved eksponering af planter for stressorer syntetiseres MJ, hvilket resulterer i aktivering af proteinaseinhibitorgenet og efterfølgende ekspression af proteinasehæmmerproteiner [5,6]. Dets involvering i tilpasningen af ​​planter til stress understøttes yderligere af dets øgede niveau efter planters eksponering for stressfaktorer [5,7]. Det spiller også en afgørende rolle i intracellulær signalering og forsvar som reaktion på patogene invasioner [1].

En af de mange adaptogene egenskaber ved MJ er afhængig af dens evne til at regulere antioxidanters aktiviteter og bekæmpe de skadelige virkninger af oxidantmolekyler [8]. Jasmonater og deres derivater er bredt anerkendt i praksis med aromaterapi til depression, spænding, nervøsitet, angst og mental årvågenhed [5,9]. Tidligere eksperimentelle undersøgelser af MJ handlede i høj grad om dets terapeutiske potentiale på cancerceller, der har tiltrukket sig global anerkendelse som et lovende antitumormiddel. Det unikke ved MJ i cancerpatologi er relateret til dets evne til fortrinsvis at dræbe kræftceller via flere ikke-relaterede molekylære mekanismer uden at forårsage skade på normale kropsceller. Disse resultater er blevet beskrevet som inspirerende beviser, der kan fremme udviklingen af ​​det til behandling af cancer og andre invaliderende sygdomme, der kræver langvarig behandling [1,5,7,10-15].

I mellemtiden stammede muligheden for dets potentielle anvendelighed i neuropsykiatriske lidelser fra rapporterne fra Hossain et al. [16], som har vist, at MJ udviste en beroligende virkning og forbedret GABAergisk neurotransmission. Disse resultater har ført til omfattende undersøgelser af virkningerne af MJ på neurologiske lidelser og de mekanismer, der ligger til grund for dets neurobeskyttende aktivitet hos gnavere [17-23]. Denne gennemgang præsenterer de dokumenterede beviser for de neurobeskyttende aktiviteter af MJ og de mekanismer, der ligger til grund for dets terapeutiske potentiale i neurologiske lidelser. Det fremhæver også de mekanismer, hvormed den adaptogene-lignende egenskab af MJ kunne hjælpe med at lindre kroniske stress-inducerede psykopatologier.

SIKKERHED OG TOKSICITET

MJ's evne til at tilbyde cellulær beskyttelse har skabt mere opmærksomhed for dets potentielle brug som et terapeutisk middel ved forskellige lidelser og sygdomme. Dette har ført til screening af MJ for potentiel toksicitet af flere forfattere [1,2,7,10,12,24,25]. I en undersøgelse foretaget af Flescher [12] og Cohen og Flescher [1] dræbte MJ-administration fortrinsvis cancerceller uden at påvirke normale kropsceller. Umukoro og Olugbemide [2] rapporterede heller ikke noget tilfælde af toksicitet eller død hos mus efter administration af 100-500 mg/kg MJ. Resultaterne af adskillige undersøgelser af akut toksicitet, hudirritation, slimhinde-(øjen)irritation, hudsensibilisering, fototoksicitet og fotoallergi af MJ indikerede imidlertid, at LD50 for oral administration var ＞ 5 g/kg, og for hudbrug LD50. var ＞ 2 g/kg. Derudover blev der ikke observeret nogen irritation i forsøg med gentagne fornærmelser på mennesker og adskillige dyreforsøg.

Endvidere blev der ikke påvist irritation i slimhindetesten. Sensibiliseringsreaktioner i dyre- og menneskestudier og fotoirritations- og fotoallergistudier hos mennesker viste ingen signifikant toksicitet [25]. Dette fund understøtter yderligere tidligere undersøgelser, som viser, at MJ er sikkert, da det ikke er toksisk for normale kropsceller [1,7]. Ligeledes udstedte US Federal Environmental Protection Agency i 2013 MJ en udelukkelse for tolerancekravstest, da det blev observeret at være naturligt tilgængeligt i human ernæring [26]. Fødevare- og landbrugsorganisationen/World Health Organization godkendte også MJ blandt andre fødevaretilsætningsstoffer [27]. MJ blev også påvist ikke at have noget toksisk udfald i alle eksperimenter, der involverede alle lægemiddelveje [14,25].

METHYL JASMONATE MODIFICERER ADFÆRD associeret med neurologiske lidelser

MJ har været impliceret i forskellige adfærdsmæssige ændringer, såsom angst, depression, aggression og hukommelse blandt andre ved hjælp af eksperimentelle dyremodeller. Disse er opsummeret i figur 1 og tabel 1.

Angst/Angstlytisk

Aktivitetsangst er en lidelse i centralnervesystemet (CNS), der er forbundet med en ubalance mellem excitatoriske og hæmmende impulser i hjernen. Disse ubalanceområder resulterer i henholdsvis nedsatte GABAerge og øgede glutaminerge neurokemiske veje [28-32]. Angst manifesterer sig på forskellige måder som frygt, spiseforstyrrelse, bekymring og selvmordstendenser hos mennesker [22]. Adskillige undersøgelser har undersøgt det anti-anxiolytiske potentiale af MJ. De fleste af dem brugte musemodeller. Umukoro et al. [22] demonstrerede den anti-anxiolytiske effekt af MJ på uforudsigelig kronisk mild stress (UCMS)-inducerede mus, mens de studerede musenes udforskende adfærd i en lys/mørke overgangstest og forhøjet plus labyrint (EPM) test. I EPM-testen reducerede MJ hyppigheden og omfanget af tid brugt i den lukkede arm i UCMS-inducerede mus. MJ reducerede også den tid, musene brugte i det mørke rum i en lys/mørke overgangstest af UCMS-inducerede mus. Alle disse observationer tyder på den anti-anxiogene aktivitet af MJ [22].

Depression

Depression er en udbredt lidelse, som har en negativ indvirkning på livskvaliteten på verdensplan. Det påvirker omkring 20 procent af verdens befolkning og er typisk højere hos kvinder end hos mænd med et forhold på 5:2. Prækliniske og kliniske undersøgelser har impliceret serotonin og noradrenalin i dets patogenese [33,34]. Manglen på disse monoaminerge transmittere i hjernen er rapporteret at være en af ​​de vigtigste ætiologiske faktorer for årsagen til depression. Depressionens tilbagevendende karakter og dens talrige triggere har gjort det vanskeligt at håndtere [34-36]. Disse har ført til øget interesse for at forske i mere effektive antidepressiva [37,38].

I en undersøgelse udført af Adebesin et al. [18] blev en akut stressmodel af halesuspensionstest (TST) tilpasset til at undersøge den antidepressiv-lignende egenskab af MJ i UCMS-inducerede mus. En øget latensperiode blev observeret i UCMS-inducerede mus. Denne periode blev signifikant reduceret efter behandling med MJ, hvilket indikerer antidepressiv-lignende egenskaber [18]. Dette fund er i overensstemmelse med det af Umukoro et al. [37] hvor akut stress-modeller af TST og tvungen svømmetest (FST) blev tilpasset i mus for at studere den antidepressive aktivitet af MJ. MJ reducerede perioden med immobilitet signifikant i begge tests. Adebesin et al. [18] gik videre ved at bruge sucrosepræferencetesten til at evaluere den antidepressive aktivitet af MJ. Denne test bruges til at evaluere anhedoni (manglende evne til at opleve nydelse), et nøglesymptom på depression hos mennesker. De rapporterede, at MJ svækkede svækket saccharoseindtag hos gnavere, der oprindeligt blev udsat for UCMS [18]. Biokemiske evalueringer er også blevet udført for at bekræfte MJ's antidepressive egenskab. I en undersøgelse af Zomkowski et al. [39], MJ reducerede serotoninniveauer [39].

Undersøgelser har også vist, at anti-immobiliteten udvist af antidepressiva i FST og TST medieres gennem facilitering af både serotonerge og noradrenerge neurotransmissioner [37]. Derudover har Umukoro et al. [37] anvendte yohimbin-dødelighedstesten til at belyse rollen af ​​monoaminerge transmittere i den antidepressiv-lignende aktivitet af MJ. Antidepressiva er kendt for at synergistisk potentiere dødeligheden af ​​yohimbin. I undersøgelsen øgede intraperitoneale injektioner af MJ i doser på 25 mg/kg og 50 mg/kg den dødelige virkning af yohimbin signifikant. Yohimbin er en 2-adrenerg receptorantagonist, der stimulerer sympatiske centre i hjernen, hvilket resulterer i øget sympatisk udflåd i CNS og det perifere nervesystem (PNS) [37]. Antagonisme af 2-adrenerge receptorer fremmer frigivelsen af ​​noradrenalin på grund af øget central sympatisk aktivitet og inducerer serotoninfrigivelse, hvilket yderligere bidrager til den samlede toksicitet forårsaget af yohimbin. MJ forstærker synergistisk dødeligheden af ​​yohimbin ved at tillade flere aminer at komme til receptorer i store mængder, enten ved at hæmme deres genoptagelse eller ved at mindske deres inaktivering, hvilket tyder på involvering af monoaminerge transmittere i dets antidepressive egenskab hos mus [37].

Aggression

Aggression er en bevidst række af handlinger, der påfører en anden organisme skade og er en vigtig bestanddel af stresssyndromet. Det er karakteriseret ved lav tolerance over for frustration, og undersøgelser har vist, at følelsen af ​​frustration skyldes langvarig stress [40,41]. Aggression kan vise sig som en defensiv eller offensiv adfærd. Selvom aggression og depression er diagnostisk kategoriseret forskelligt af de psykiatriske klassifikationssystemer Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4. udgave, er de dog klinisk og biokemisk relaterede [35,37]. Det serotonerge system er impliceret i begge lidelser [35]. Dette er bevist ved lindrede symptomer på depression og aggression, når serotoninreceptoragonister og optagelseshæmmere blev administreret [35].

I en undersøgelse af Umukoro et al. [42], MJ (1, 5, 10 mg/kg, intraperitonealt [ip]) havde et dosisafhængigt fald i aggressiv adfærd i beboer-indtrængende og isolationsfremkaldte paradigmer (begge måler stødende aggression) hos mus. Selvom MJ har en anti-aggressiv aktivitet, forringer den dog ikke dyrenes forsvarsmekanisme. Disse resultater tyder på den terapeutiske anvendelighed af MJ som et anti-aggressivt middel. Dets evne til at opretholde forsvarsmekanismen hos dyr tyder på, at det kunne være en bedre terapeutisk tilgang til aggressiv adfærd end antipsykotika og høje doser af benzodiazepiner, som har en tendens til at forringe organismernes forsvarsmekanismer [43].

Af alle de neurokemikalier, der er forbundet med aggressiv adfærd, er reduceret 5-HT gentagne gange blevet forbundet med aggression af adskillige forfattere [43,44]. Denne hypotese blev yderligere bevist ved hjælp af 5-HT1 knockout-gnavere [40-46] (tabel 1).

Hukommelse/Kognitiv Enhancement

MJ bruges i vid udstrækning i aromaterapi som et terapeutisk middel til hukommelsesdysfunktion [9]. I en undersøgelse udført af Umukoro et al. [22] forbedrede intraperitoneal injektion af MJ (25, 50 og 100 mg/kg) hukommelsesydelse hos mus udsat for UCMS. MJ blev yderligere vist at vende UCMS-induceret neurodegeneration i den sub-granulære zone af dentate gyrus og det pyramideformede lag af CA3 [22]. Disse indlærings- og hukommelsesassocierede områder af hjernen er blevet rapporteret at udvise tab af dendritiske rygsøjler [47] og et reduceret antal synapser [48] efter UCMS. Resultaterne af undersøgelsen fastslog, at UCMS forårsagede døden af ​​neuronale celler i det pyramideformede lag af CA3 og den sub-granulære zone af dentate gyrus i hippocampus, de områder af hjernen, der spiller vitale roller i indlæring og hukommelse [22 ].

Således kan et fald i hippocampus tæthed føre til et tab af hukommelsesfunktion [49]. Tidligere kliniske undersøgelser har forbundet reduceret hippocampus volumen til hukommelse og kognitiv svækkelse hos patienter med Alzheimers sygdom (AD) [49,50]. Således fremhæver oxidativ stress-medieret hippocampus neuronal degeneration hukommelsessvækkelse på grund af kronisk stress. Der er dog forslag om, at forbindelser med neurobeskyttende egenskaber kan være til gavn ved kroniske stress-inducerede kognitive underskud og andre neuropsykiatriske lidelser [51,52]. I en anden undersøgelse har Eduviere et al. [19] brugte det passive undgåelsesparadigme til at evaluere indflydelsen af ​​MJ på rottehukommelse. Denne model bruger aversive stimuli forbundet med frygt som en betingelse for indlæring og hukommelsestilegnelse [53,54].

Denne model vurderer både hippocampus' rolle i hukommelsen [55] og amygdalaen i frygt-betinget læring og hukommelse [56]. Det tester gnaveres evne til at undertrykke motoriske aktiviteter for at undgå en afersiv begivenhed, som er afhængig af organismernes evne til at genkalde ubehagelige oplevelser [19]. Den antiamnesiske aktivitet af MJ blev demonstreret ved hjælp af en passiv undgåelsesopgave. MJ øgede latensperioden, hvilket indikerer en stigning i evnen til at bevare og hente en hukommelse. Denne test demonstrerede også den mildnende effekt af MJ-forbehandling på scopolamin-induceret hukommelsessvigt. Testen viser også den dæmpende effekt af MJ på oligosaccharid-induceret amnesi.

Disse resultater understøtter yderligere hypotesen om, at MJ har en positiv effekt på fastholdelse og genfinding af hukommelse, og at det spiller en afgørende rolle i frygt-betinget hukommelse. I forskellige adfærdsundersøgelser udført af Umukoro og Eduviere [21] og Eduviere et al. [20] ved hjælp af Y-labyrint-paradigmet svækkede MJ hukommelsesunderskud induceret af lipopolysaccharid ved at øge musenes vekslende adfærd. Y-labyrinten bruges til at få adgang til rumlig arbejdshukommelse, som normalt er svækket hos patienter med AD. Derfor indikerer øget rumlig arbejdshukommelse efter MJ-forbehandling den anti-amnesiske og hukommelsesfremmende aktivitet af MJ. Eduviere et al. [20] brugte også objektgenkendelsestesten til at vurdere effekten af ​​MJ på genkendelseshukommelsen hos mus. Resultaterne viste, at MJ signifikant forbedrede hukommelsen og svækkede scopolamin-induceret hukommelsessvækkelse [20]. UCMS-inducerede hukommelsesdysfunktioner blev også svækket af MJ via andre mekanismer, herunder Nrf2-udtryk og antioxidant- og monoaminerge systemer [57].

Antipsykotisk

Psykose er en form for psykisk sygdom karakteriseret ved unormal adfærd med ringe eller ingen berøring med virkeligheden [58]. Det er karakteriseret ved flere symptomer, der påvirker tanker, følelser, opfattelse og vilje. Det er en alvorlig form for psykisk sygdom, der påvirker livskvaliteten for de berørte personer [17]. Selvom farmakologiske indgreb har været rygraden i behandlingen af ​​sygdommen, har brugen af ​​antipsykotiske lægemidler visse begrænsninger. Disse omfatter forekomster af dårlig overholdelse, begrænsede responser og andre invaliderende resultater [59]. Mere bemærkelsesværdigt har disse lægemidler ikke kunnet ændre sygdomsforløbet, men de er kendt for kun at give symptomatisk lindring [17].

Ligeledes lindres de tilhørende negative symptomer og hukommelsessvigt ikke af antipsykotika [60-62]. Derfor er behovet for at søge efter nye lægemidler, især midler med potentielle hukommelsesfremmende effekter som alternative behandlinger for psykotiske lidelser. Anna og kolleger [17] tilpassede de bromocriptin-inducerede og ketamin-inducerede stereotyper som modeller til at screene for den antipsykotisk-lignende effekt af MJ. Det blev rapporteret, at MJ viste reduceret stereotyp adfærd såsom vedvarende snusning, tygning, intens slikning og hovedbevægelser hos mus, hvilket tyder på den antipsykotisk-lignende egenskab af MJ [17] (tabel 1).

anti-stress

Forøgelse af forekomsten af ​​fysiske, biologiske eller psykologiske stressfaktorer fører til en stigning i stress og efterfølgende en stigning i dyshomeostase [63,64]. Organismer reagerer normalt på akut stress ved at tilpasse sig ændringerne i deres miljø. Men langvarig stress fører til sygdom eller celleskader. Langvarig stress har været impliceret i en række sygdomme, såsom hypertension, immundysfunktion, cancer og adskillige neurodegenerative lidelser [23,64]. Adaptogener er en klassificeret gruppe af stoffer med evnen til at forbedre organismers mentale og fysiske ydeevne under eksponering for stressende stimuli [65]. Talrige undersøgelser har brugt adfærdsmæssige og biokemiske teknikker til at demonstrere anti-stress-egenskaben af ​​MJ [22,23].

MJ reducerede immobilitetstiden i FST og øgede latensen til kramper i hypoxitesten hos mus udsat for akut stress [23]. MJ blev vist at reducere niveauet af corticosteron-sekretion i stressede mus, hvilket indikerer dets adaptogene-lignende egenskab. Kortikosteron inducerer hjerneskade ved at øge det intracellulære niveau af oxidativt stress. Kronisk stress er kendt for at udløse kortikosteronfrigivelse via hypothalamus-hypofyse-binyreaksen. Dette fund understøttes yderligere af en stigning i binyrerne og leverstørrelsen, som blev bemærket hos UCMS-inducerede rotter. Forhøjede kortikosteronniveauer kan forårsage yderligere skade via oxidativt stress [50,66] og neuroinflammation [67].

MJ reducerede og øgede også niveauerne af malondialdehyd (MDA) og glutathion (GSH), som oprindeligt blev henholdsvis øget og reduceret i hjernen på mus, der blev udsat for UCMS. MJ svækkede efterfølgende det øgede oxidative niveau induceret af UCMS [18,22,57]. MJ har også vist sig at have anti-træthedsegenskaber via sin effekt på enzymerne i det purinerge system [68].

Fortsættes......

hvorfor har cistanche neurobeskyttelse effektiv

Cistanche er en naturlig urt, der traditionelt er blevet brugt i kinesisk medicin til behandling af forskellige sundhedstilstande, herunder neurologiske lidelser. Undersøgelser har vist, at cistanche indeholder visse bioaktive forbindelser såsom echinacosid og acteosid, der har potente neurobeskyttende egenskaber. Disse forbindelser har vist sig at beskytte hjernecellerne mod oxidativt stress og inflammation, som er hovedårsagerne til neurologiske skader og degeneration. Derudover har cistanche vist sig at forbedre blodcirkulationen og forbedre kognitiv funktion, hvilket yderligere bidrager til dets neurobeskyttende virkninger. Generelt kan cistanche være et effektivt naturligt middel til at fremme og vedligeholde hjernens sundhed.

Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2 , Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 Fysiologisk Institut,

2 The Neuro-Lab, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure,

3 Institut for Farmakologi og Terapeutik, University of Ibadan, Ibadan,

4 Department of Human Anatomy, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure, Nigeria