Kønsforskelle i fedme, lipidmetabolisme og betændelse: en rolle for kønskromosomer?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue

ABSTRAKT

Baggrund: Kønforskelle i fedme og relaterede sygdomme er veletablerede. Gonadale hormoner er en væsentlig determinant for dissekønforskelle. Kønsforskelle i kropsstørrelse og sammensætning er imidlertid tydelige før eksponering for gonadale hormoner, hvilket giver bevis for gonadale-uafhængige bidrag, der kan tilskrives XX eller XY kønskromosomkomplementet. Store genetiske undersøgelser har afsløret mandlige / kvindelige forskelle i den genetiske arkitektur af fedtvævsmængde og anatomisk fordeling. Disse undersøgelser har dog typisk forsømt X- og Y-kromosomerne.

Gennemgangens omfang: Her diskuterer vi, hvordankønkromosomkomplement kan påvirke fedme, lipidniveauer og inflammation. Menneskelige kønskromosomer som f.eks. Klinefelters syndrom (XXY) såvel som musemodeller med manipulerede ændringer ikønkromosomkomplement, understøtter en vigtig rolle for kønskromosomer i fedme og stofskifte. Især Four Core Genotypes musemod-hold bestående af XX mus med enten æggestokke eller testikler, og XY mus med enten æggestok eller testet har afsløret en effekt af X-kromosomdosering på fedt, hyperlipidæmi og inflammation uanset mandlige eller kvindelige kønskirtler . Mekanismer kan omfatte øget ekspression af gener, der undslipper X-kromosominaktivering.

Vigtigste konklusioner: Selvom det er mindre godt undersøgt end virkningerne af gonadale hormoner,kønkromosomer udøver uafhængige og interaktive virkninger på fedt, lipidmetabolisme og inflammation. Især tilstedeværelsen af ​​to X-kromosomer er blevet forbundet med øget fedtindhold og dyslipidæmi i musemodeller og hos XXY mænd. Den øgede ekspression af gener, der undslipper X-kromosominaktivering, kan bidrage, men der kræves mere arbejde.

NøgleordGenetik; Gonadale hormoner; Fedtvæv;Kønkromosomanomalier; X-kromosominaktivering; Mus modeller

hvad bruges cistanche til: forbedre seksualiteten

1. SEKSUEL DIMORFISME VED SYGDOM

Studiet afkønforskelle i fysiologi har vundet indpas, da det vedrører forståelsen af ​​mandlige/kvindelige forskelle i sygdomsmodtagelighed. Kvinder lider oftere end mænd af autoimmune sygdomme (f.eks. systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, Sjogrens syndrom), såvel som osteoporose, Alzheimers sygdom og klinisk depression [1e6]. Autisme forekommer hyppigere hos drenge end hos piger, og kønsforskelle ses også ved neurologiske sygdomme som Parkinsons sygdom og skizofreni, for at nævne nogle få [7e9]. Ved hjertekarsygdomme og slagtilfælde er der forskelle mellem kønnene i debutalder, sygdomspatologi og dødelighed [10].

Noglekønforskelle i menneskelig sygdom er direkte relateret til den distinktekønkromosomkomplement hos kvinder (XX) og mænd (XY). Mænd er mere almindeligt ramt af X-bundne sygdomme som farveblindhed, Duchenne muskeldystrofi og hæmofili. Kvinder kan være beskyttet mod (eller opleve svækket sværhedsgrad af) disse recessive lidelser, fordi de har to X-kromosomer [11]. Den tilfældige inaktivering af et X-kromosom i kvindelige celler under tidlig udvikling dæmper X-kromosomet, der bærer et mutantgen, i cirka halvdelen af ​​de kvindelige celler, hvilket tillader eksklusiv ekspression af et vildtype-gen i disse celler. Et ekstremt eksempel på indflydelsen af ​​XX versus XY genotype på sygdommens sværhedsgrad i Rett syndrom, som er resultatet af en mutation i MECP2 genet på X-kromosomet. Kvinder, der er ramt af Rett-mutationer, oplever progressive neuro-udviklingsmangler, der fører til svækket indlæring, kommunikation, koordination og andre hjernefunktioner. I modsætning hertil dør mænd med MECP2-mutationer typisk in utero eller i spædbarn [12].

Her vil vi diskutere, hvordankønkromosomkomplement kan påvirke faktorer, der ligger til grund for metaboliske forstyrrelser, såsom fedme, dyslipidæmi og inflammation. Det er velkendt, at gonadale hormoner har en stærk effekt på fedtlagring og modtagelighed for relaterede sygdomme som hjerte-kar-sygdomme og type 2-diabetes [13]. Da kvindelige gonader typisk findes sammen med XX-kromosomer og mandlige gonader med XY-kromosomer, er de uafhængige roller af gonadale hormoner ogkønkromosomer er ikke blevet værdsat. Imidlertid understøtter menneskelige kønskromosomer som Klinefelters syndrom (XXY) og Turners syndrom (XO), såvel som musemodeller med manipulerede ændringer i kønskromosomkomplement en vigtig rolle for kønskromosomer i fedme og stofskifte.

2. KØNSFORSKELLE I MENNESKER FEDME OG FEDME

Fedtvæv fungerer som et effektivt energilager. Det har også aktive roller i fedtsyreoptagelsen fra cirkulerende lipoproteiner produceret som reaktion på et måltid og i den regulerede frigivelse af fedtsyrer til brug af andet væv mellem måltider eller under fysisk aktivitet. Der er vigtige forskelle mellem mænd og kvinder i fedtvævsfordelingen, hvor mænd akkumulerer større mængder visceralt fedtvæv, og kvinder har typisk større fedtophobning i subkutane (gluteale femorale) depoter [14,15]. Kønsspecifik fedtfordeling er påvirket af flere faktorer, herunder kost og hormonstatus [16]. En bidragyder tilkønskævhed i fedtvævsfordelingen kan være hastigheden af ​​direkte fedtsyreoptagelse i væv, en proces, der forekommer uafhængigt af lipoproteinlipase (det enzym, der er ansvarligt for frigivelsen af ​​fedtsyrer fra lipoproteiner). Direkte fedtsyreoptagelse er højere i gluteal femoral depot hos kvinder og i abdominal depot hos mænd [17].

Både den samlede fedtmasse og visceral fedtophobning er stærkt forbundet med udviklingen af ​​hjerte-kar-sygdomme, slagtilfælde, hypertension og insulinresistens [15,18,19]. Standardmålinger for fedtophobning hos mennesker inkluderer kropsmasseindeks (vægt som funktion af højde), som afspejler hele kroppens fedtindhold, og talje-til-hofte-forhold, som giver en indikation af fedtfordeling, med taljemålet som en proxy for visceralt fedt og hoftemålingen for glutealt fedt [19]. Seminale undersøgelser udført i 1980'erne gav bevis for, at overordnet fedtindhold, såvel som subkutan fedtmasse, har en arvelighed på cirka 30 procent [20]. Dette estimat blev bekræftet af en undersøgelse fra 1990 i kaukasiske hantvillinger, der viste en arvelighed på 31 procent af talje-til-hofte-forhold, mens en nyere befolkningsbaseret undersøgelse estimerede arvelighed af samme egenskab til 39 procent [21,22]. Nogle skøn indikerer, at arveligheden af ​​fedtfordeling er større hos kvinder end hos mænd [19]. Fedtfordeling og arvelighed er også forskellig på tværs af etniske grupper [23,24]. En tilgang til at identificere de gener, der bidrager tilkønforskelle i fedtvævsophobning og distribution er genom-wide association studies (GWAS) i store humane kohorter. Denne tilgang typer genetiske varianter på tværs af genomet og korrelerer deres forekomst med en egenskab til at identificere loci, der er forbundet. GWAS udført i hundredtusindvis af mennesker har identificeret mere end 100 genetiske loci, der rummer almindelige genetiske varianter, der påvirker fedme [25e27]. Det er vigtigt, at mindst 17 loci, der er forbundet med body mass index, også er blevet identificeret i GWAS for type 2 diabetes [25].

Analyse af akkumulerede GWAS-data har afsløret en særskilt genetisk arkitektur for loci, der påvirker fedtindholdet hos mænd og kvinder. For eksempel, en metaanalyse af mere end 50 GWAS-studier med talje-til-hofte-forhold (justeret for totalt fedt) i mere end 200,000 individer identificerede 49 loci, hvoraf 20 vistekøn-specifikke effekter, hvor 19 af disse har stærkere effekter hos kvinder [28]. Disse loci repræsenterer en rig ressource til identifikation af køns-biasende genetiske faktorer for kropssammensætning og fedtfordeling, selvom disse loci på nuværende tidspunkt kun tegner sig for nogle få procent af den genetiske varians i fedt. Meget arbejde mangler at blive gjort, herunder identifikation af årsagsvarianterne ved hvert locus og deres virkningsmekanisme for at påvirke fedt. Det skal bemærkes, at disse analyser ikke tog højde for loci på X- eller Y-kromosomerne, hvilket efterlod et hul i vores viden om, hvordan genetiske variationer på X og Y kan bidrage til observeredekønforskelle i fedtindhold. De følgende sektioner beskriver undersøgelser uden for GWAS, der har informeret om X- og Y-kromosomernes rolle i fedme og metabolisk sygdom.

cistanche tubolosa ekstrakt

3. KØNSFORSKELLE I FEDTVÆVSEKSPANSION

Det er blevet foreslået, at adipocytter i gluteale femorale depoter (og andre subkutane depoter) giver bedre metabolisk sundhed på grund af evnen til at udvide sig til at lagre mere fedt ved at rekruttere nye adipocytter [16,29,30]. Det har tidligere været ment, at hanmus udviser større diæt-induceret fedtmasseudvidelse (i både viscerale og subkutane depoter) end hunner, og det skyldes til dels virkningerne afkønhormoner [31e33]. En nylig undersøgelse viser imidlertid, at i C57BL/6J-muskønforskelle i diæt-induceret vægtøgning afhænger stærkt af musenes alder, når de fodres med en kost med højt fedtindhold. Hos unge mus (i alderen 6 uger) førte fodring af en kost med højt fedtindhold i 3 måneder til en større procentuel vægtøgning hos hanner end hos hunner. Men hos voksne mus (i alderen 31 uger) blev tendensen vendt, og hunner tog væsentligt større procent kropsvægt på som reaktion på kost med højt fedtindhold [34].

En potentiel bidragyder tilkønforskelle i fedtvævsudvidelse er antallet af adipocyt-precursorceller (pluripotente stamceller, der kan differentiere til adipocytter, chondrocytter eller osteoblaster) i musens gonadale eller subkutane fedtdepoter. På en fedtfattig foderdiæt har hun C57BL/6J mus flere adipocytprecursorceller end hanner i gonadale (viscerale) og inguinale (subkutane) fedtpuder [35e 37]. Når de blev fodret med en kost med højt fedtindhold (45 procent kalorier som fedt), viste hunmus øgede adipocyt-precursorceller og modne adipocytter i gonadalfedt, men hanner øgede ikke modne fedtceller i gonadale fedtpuden [36]. Andre undersøgelser, som anvendte pulsmærkning eller afstamningssporing til at følge skæbnen for prolifererende adipocyt-stamceller, konkluderede, at mandligt gonadalfedt udviser hyperplasi som reaktion på en kost med højt fedtindhold, hvorimod kvinder udviser adipocythyperplasi i både gonadale og subkutane fedtdepoter. 38,39]. DetkønSpecifikke mønstre blev vendt ved ovariektomi hos hunmus eller østrogenadministration hos hanmus, hvilket tyder på en rolle for gonadale hormoner [37]. Disse undersøgelser har vist sig at være værdifulde, men yderligere undersøgelser af adipocytrekruttering og omsætning i fedtdepoter af begge køn er nødvendige for at klarlægge uoverensstemmelser mellem undersøgelser, der har brugt forskellige metoder, og for at give yderligere detaljer.

4. GONADAL OG KROMOSOMAL PÅVIRKNING PÅ FEDT

Gonadale hormoner har store virkninger på fedtoplagring og relaterede sygdomme, som det fremgår af sammenligninger af præmenopausale og postmenopausale kvinder. Efter overgangsalderen og reduktion i niveauet af østrogen og andre gonadale hormoner oplever kvinder typisk øget fedtoplagring i abdominale depoter og en øget forekomst af hjerte-kar-sygdomme, hyperlipidæmi, insulinresistens og hypertension [14,40e43]. Imidlertid førte kortvarig reduktion i østrogenniveauer (4 uger) ikke til ændret fedtopbevaring, selvom det påvirkede post-prandiale cirkulerende triglyceridniveauer [44]. I modsætning hertil førte kortvarig (4 uger) suppression af testosteronniveauer hos mænd til øget lagring af måltids-afledte fedtsyrer i gluteal femoral fedtdepot [45]. Effekterne af gonadale hormoner på fedtdepotudvikling og metabolisme er sandsynligvis påvirket af adskillige variabler, herunder hormonniveauer og østrogen- og androgenreceptorniveauer [46].

Ud over de veletablerede roller af gonadale hormoner, understøtter akkumulering af beviser en nøglerolle forkønkromosomer ved bestemmelse af kønsforskelle i fedt. Tilstedeværelsen af ​​XX-kromosomer hos kvinder og XY-kromosomer hos mænd bestemmer udviklingen af ​​henholdsvis æggestokke eller testikler [47]. Specifikt koder SRY-genet (kønsbestemmende region Y) til stede på Y-kromosomet for en transkriptionsfaktor, der initierer testikeludvikling i XY-embryoner og efterfølgende udvikling af testikelhormoner. Mangel på et SRY-gen i et embryo (på grund af XX-kromosomer eller deletion af SRY-genet) fører til udvikling af æggestokke og produktion af ovariehormoner.Kønforskelle i kropssammensætning er tydelige før eksponering for gonadale hormoner. For eksempel, under menneskets og musens embryonale udvikling, viser mandlige fostre en større størrelse end kvindelige fostre, selv før gonadal differentiering [48,49]. Børn fortsætter med at udvise kønsforskelle i kropsvægt ved fødslen, hvor hanbørn typisk vejer mere end hunbørn, delvist på grund af større kropslængde og større hovedomkreds [50]. Mandlige/kvindelige forskelle i højde, vægt, mager masse og total kropsfedtmasse fortsætter i barndommen før puberteten [51].

En tilgang til at studere virkningerne afkønkromosomkomplement er at vurdere fedt og relaterede egenskaber hos personer med Klinefelters syndrom (XXY) eller Turners syndrom (XO). Klinefelters syndrom er det mest almindeligekønkromosomlidelse, der forekommer hos cirka 1 ud af 660 fødsler, og er en hyppig årsag til infertilitet og hypogonadisme hos mænd [52]. Disse mænd har typisk eunuchoid kropshabitus, små testikler, hypogonadotrop hypogonadisme og infertilitet [53]. Personer med Klinefelter har vist sig at have en næsten fem gange højere forekomst af at udvikle metabolisk syndrom [54], defineret som forekomsten af ​​mindst tre af følgende: abdominal fedme, forhøjede fastende glucoseniveauer, forhøjede triglyceridniveauer, reduceret høj- tæthedslipoproteinniveauer og hypertension [55]. XXY mænd har også en øget risiko for insulinresistens og type 2 diabetes [56,57]. Det er muligt, at den øgede risiko for metabolisk syndrom og insulinresistens hos XXY individer er sekundær til øget abdominal fedme, som igen kan stamme fra hypogonadisme og lave testosteronniveauer hos XXY mænd [54,56,58]. Det er vigtigt, at undersøgelser af præpubertale XXY-drenge (gennemsnitsalder < 11)="" identificerede="" øget="" kropsfedtmasse="" og/eller="" taljeomkreds="" forud="" for="" en="" påvirkning="" af="" ændrede="" gonadale="" hormonniveauer="" i="" puberteten="" [59,60].="" dette="" tyder="" på,="" at="" xxy="" kønskromosomkomplementet="" i="" sig="" selv="" kan="" påvirke="" fedme="" og="" relaterede="" metaboliske="">

Turners syndrom (TS) er den mest almindelige kønskromosomafvigelse, der påvirker kvinder, med en forekomst på 1 ud af 2500-3000 levendefødte (8). TS-kvinder er karakteriseret ved kort statur, en svømmehud i nakken og seksuel infantilisme med gonadal dysgenese [61,62]. TS-kvinder har også medfødte hjertefejl, som kan disponere dem for hjertesygdomme, der udvikler sig uafhængigt af metaboliske faktorer [63]. Relevant for metabolisk sygdom har XO-kvinder dramatisk reduceret gonadale hormonniveauer [64]. Da østrogener og progestiner hos normale præmenopausale kvinder giver beskyttelse mod abdominal fedme og insulinresistens og fremmer fedtoplagring i gluteale femorale fedtpuder [40], kan de lave niveauer af disse hormoner tilsløre enhver direkte effekt af XO-kromosomkomplementet på stofskiftet. I overensstemmelse med lave gonadale hormonniveauer har TS-kvinder en fire gange øget risiko for type 2-diabetes og en tredobling i den samlede dødelighed [65]. En potentiel rolle for tidlig føtal programmering er blevet foreslået at bidrage til metaboliske abnormiteter hos TS-kvinder, hvilket er i overensstemmelse med lav fødselsvægt og høj kropsvægt i voksenlivet [66]. Andre data viser en rolle for antallet af kønskromosomer, som beskrevet nedenfor.

Den forvirrende effekt af afvigende gonadale hormonniveauer hos XO-kvinder gør det vanskeligt at nå konklusioner om kønskromosomkomplementets indflydelse på metabolisk homeostase hos disse individer. Fra et eksperimentelt perspektiv ville det være værdifuldt at sammenligne virkningerne af et enkelt X-kromosom hos TS-kvinder med personer med to X-kromosomer på baggrund af tilsvarende lave gonadale hormoner. Sidstnævnte tilstand er tilnærmet hos XX kvinder med primær ovarieinsufficiens (POI) og tilsvarende lave gonadale hormonniveauer. En sammenligning af lipidprofiler hos kvinder med TS og POI (alders- og kropsmasse-matchede) to uger efter at have stoppet østrogenerstatningsterapi viste, at TS-kvinder havde en mere aterogen lipidprofil [67]. Fordi både TS- og POI-kvinder havde reduceret gonadale hormonbidrag sammenlignet med normale kvinder og blev matchet for livsstil og kropssammensætning, har efterforskere antaget, at nogle metaboliske effekter hos TS-kvinder kan tilskrives den ændrede X-kromosomdosering [57,67]. Det er dog vigtigt at erkende, at sammenligninger mellem TS- og POI-kvinder forbliver forvirrede af det faktum, at TS-individer har afvigende udvikling og nedsat ovariehormonsekretion gennem hele deres liv, hvorimod POI-kvinder er normale under udviklingen og først påvirkes senere i livet. .

Yderligere kønskromosomanomalier, der forekommer hos mennesker, omfatter Swyer-syndrom og Triple X-syndrom. Swyer syndrom, også kendt som XY gonadal dysgenese er en sjælden lidelse i seksuel udvikling, hvor 46, XY individer har nedsat gonadal vævsudvikling [68]. Disse individer præsenterer eksternt som hunner, men udvikler ikke funktionelle æggestokke og går ikke i puberteten, medmindre de behandles med hormonbehandling. Denne tilstand kan skyldes SRY-genmutationer (menes at ligge til grund for 10e20 procent af tilfældene) eller mutationer i andre gener [68]. Triple X-syndromet (47, XXX) er karakteriseret ved den variable præsentation af fænotyper såsom høj statur, kognitive og adfærdsmæssige forstyrrelser og tandproblemer [69]. På nuværende tidspunkt er der ikke rapporteret undersøgelser med tilstrækkelige stikprøvestørrelser af hverken Swyer- eller XXX-syndromer til at analysere virkningerne af disse tilstande på fedme eller relaterede metaboliske egenskaber. Det skal bemærkes, at i XO-, XX- og XXX-celler dæmper X-kromosominaktivering de fleste gener på alle undtagen et enkelt X-kromosom. Forekomsten af ​​abnormiteter i både Turner (XO) og XXX syndromer understøtter derfor det synspunkt, at X-kromosomdosering er vigtig på trods af processen med inaktivering af alle på nær ét X. Mulige årsager til vigtigheden af ​​at have præcis to X-kromosomer er omtalt i afsnit 5 og 8.

fordel ved cistanche tubolosa ekstrakt: behandling af nyresygdomme

5. EN ROLLE FOR XX KROMOSOMDOSERING I KØNSFORSKELLE I ADIPOSITET

Konklusive undersøgelser af metaboliske ændringer hos XXY mænd og XO kvinder er blevet hæmmet af manglen på egnede kontrolgrupper med lignende gonadale hormonniveauer, af begrænset statistisk styrke på grund af små kohorter og af heterogenitet blandt individer i de genetiske og miljømæssige faktorer, der påvirker fedme . Brugen af ​​musemodeller gør det muligt at overvinde nogle af disse begrænsninger og at evaluere de relative bidrag frakønkromosomer og gonadale hormoner til kønsforskelle.

En traditionel tilgang brugt i musemodeller til at identificere årsagen tilkønforskelle er at vurdere virkningen af ​​gonadale hormoner efter puberteten [70]. Voksne hun- og hanmus gonadektomiseres og vurderes for at finde ud af, om den oprindelige kønsforskel er elimineret. Hvis det er tilfældet, udføres udskiftning af hormoner med en implanteret pumpe eller daglig injektion, og mus observeres for at afgøre, om den oprindelige kønsforskel er genoprettet. Opfølgningsundersøgelser kan omfatte identifikation af den hormonreceptor, der medierer effekten, hvilket kan ske gennem kemisk eller genetisk hæmning af hormonreceptorfunktionen. For kønsforskelle, der opstår før puberteten, eller som ikke ændres af gonadektomi, kan rollen af ​​de stigninger i testosteron, der opstår før eller postnatalt, undersøges. For meningsfuld udførelse og fortolkning af undersøgelser, der manipulerer gonadale hormoner, skal mange faktorer overvejes og gennemgås andre steder [70]. Hvis gonadale hormonforskelle ikke fuldt ud kan forklare en kønsforskel, bør den potentielle effekt af kønskromosomkomplement overvejes.

En musemodel, der er specielt designet til at analysere virkningerne af gonadale hormoner, samtkønkromosomer, er Four Core Genotypes (FCG) mus. Modellen involverer flytning af Sry-genet, som fremmer udviklingen af ​​testikler, fra Y-kromosomet til et autosom, således at gonadal køn kan adskille sig uafhængigt af kønskromosomkomplement [70,71]. Placeringen af ​​Sry-genet på et autosom ændrer ikke de prænatale eller voksne androgenniveauer [72]. Undersøgelser udført med FGC-mus involverer sammenligning af fire genotyper, som blander de kromosomale og gonadale komponenter af køn for at generere XX-mus med enten æggestokke eller testikler og XY-mus med enten æggestokke eller testikler (henvist til henholdsvis fra XX F, XX M, XY F og XY M). En to-til-to-sammenligning af disse fire genotyper muliggør identifikation af effekter, der er dikteret af enten gonadal type ellerkønkromosomtype (figur 1). For at eliminere bidraget fra cirkulerende gonadale hormoner bliver FCG-musene ofte undersøgt efter gonadektomi som voksne.

Ved hjælp af FCG-modellen, effekter afkønkromosomkomplement på flere metaboliske egenskaber er blevet identificeret, herunder fedme, plasmalipidprofil, fødeindtagelse og hypertension [73e77]. Hos C57BL/6 FCG-mus, der blev gonadektomiseret som voksne for at fjerne akutte virkninger af gonadale hormoner, tog mus med XX versus XY-kromosomer (uanset de oprindeligt tilstedeværende mandlige eller kvindelige kønskirtler) hurtigere på i vægt på foder- eller fedtrig kost og akkumulerede større krop fedt, især i det inguinale subkutane fedtdepot (Figur 2) [73]. Øget vægtøgning i XX sammenlignet med XY-mus blev fremmet, i det mindste delvist, af øget fødeindtagelse af XX-mus, specielt under den lette fase af døgncyklussen [74]. Som natdyr indtager mus cirka 70 procent af deres kalorier i den mørke fase, og de hviler og spiser (30 procent af de samlede kalorier) i den lyse fase. Det øgede fødeindtag af XX-mus i den lette fase skyldtes forudgående spisning, der begyndte omkring 1,5 time før deres XY-modparter [74]. Ud over øget fedtvævsophobning udviklede XX mus fodret med en fedtrig diæt i 16 uger fedme-relaterede tilstande såsom fedtlever, forhøjede totalkolesterolniveauer i blodet og forhøjede insulinniveauer [73]. Det er sandsynligt, at disse metaboliske forstyrrelser er sekundære til den øgede fedtophobning i XX-mus fodret med en højfedtdiæt, da de ikke ses hos XX-mus fodret med en chow-diæt.

Data fra FCG-musene viste tydeligt en effekt af XX sammenlignet med XY-kromosomer på fedme og fedme-relaterede sygdomme. Men disse undersøgelser alene skelnede ikke mellem en effekt af X-kromosomdosering (to versus et X) eller en effekt af tilstedeværelsen eller fraværet af Y-kromosomet. Analyse af musemodeller med yderligere kønskromosom-genotyper gjorde det muligt at identificere den relevante kønskromosomeffekt. Ved at gøre brug af et usædvanligt Y-kromosom med sekvensduplikationer i den pseudoautosomale region (kendt som XY*-modellen, [71]), blev mus med XX-, XY-, XO- og XXY-kromosomer vurderet for kropsvægt og fedt. Resultaterne viste, at tilstedeværelsen af ​​to X-kromosomer (XX- og XXY-mus) førte til højere kropsvægt/fedt end ét X-kromosom (XY og XO); tilstedeværelsen af ​​Y-kromosomet havde ikke nogen indflydelse (figur 2) [73].

cistanche stamme

6. KØNSKROMOSOMEFFEKTER PÅ LIPIDNIVEAUER

Ud over fedme,kønkromosomkomplement hos mus og mennesker påvirker plasmalipidniveauer. Forhøjede niveauer af totale plasmakolesterolniveauer og af specifikke lipoproteinunderklasser har velkendte epidemiologiske sammenhænge med hjerte-kar-sygdomme. På et generelt niveau er stigninger i low-density lipoproteiner (LDL) og reduktioner i high-density lipoprotein (HDL) niveauer forbundet med øget risiko for hjertekarsygdomme [78]. Aktuelle resultater tyder på, at specifikke komponenter i lipidprofilen påvirkes uafhængigt af X-kromosomdosering, tilstedeværelsen af ​​Y-kromosomet og gonadale hormoner; de observerede kønsforskelle er sandsynligvis en sammensætning af alle disse bidrag. For eksempel ser gonadale hormoner ud til at regulere lipoproteinmetabolismen, da præmenopausale kvinder har en tendens til at have højere HDL-niveauer og lavere LDL-niveauer end mænd, og efter overgangsalderen bliver lipoproteinprofiler mere lig mænd (gennemgået i Ref. [18]). . Beviser for Y-kromosomeffekter kommer fra demonstrationen af, at genetiske variationer i Y-kromosomet er forbundet med lipoproteinprofiler hos mænd [79,80] og mus [81]. Derudover afslørede undersøgelser med FCG-musemodellen virkninger af X-kromosomdosering på HDL-kolesterolniveauer, hvorimod gonadale hormoner havde virkninger på triglycerid- og fedtsyreniveauer [18,77].

7. KØNSFORSKELLE I INFLAMMATION OG IMMUNOMETABOLISME

Fedme er en inflammatorisk sygdom, og det er blevet vist hos mus, at hanner og hunner adskiller sig i den inflammatoriske respons, der opstår ved diætinduceret fedme [82]. Kønsforskelle i det inflammatoriske respons, der fremkaldes af kost med højt fedtindhold hos mus, omfatter øget fedtvævsinfiltration med M1 (CD11cþ) makrofager hos mænd, men M2 (CD11ce) makrofager hos hunner og øgede niveauer af inflammatoriske cytokiner hos mænd sammenlignet med hunner [ 83]. Knoglemarvstransplantationsundersøgelser viste, at det kønsafhængige inflammatoriske respons er relateret til en celle-iboende seksuel dimorfi i sammensætningen eller aktiveringen af ​​hæmatopoietiske stamcellepopulationer [83].

Autoimmune sygdomme er blandt de stærkestekøn- forudindtaget af alle sygdomme, og 80 procent af autoimmune patienter er kvinder [84]. Fedme er en risikofaktor for autoinflammatoriske og autoimmune sygdomme, herunder systemisk lupus erythematosus, type 1 diabetes, reumatoid arthritis og psoriasis [85]. Sandsynlige mekanistiske forbindelser mellem fedme og autoimmun dysfunktion omfatter kønsafhængige ændringer i niveauerne af adipokiner produceret af adipocytter (f.eks. leptin, resistin, adiponectin, visfatin) og produktion af inflammatoriske cytokiner (f.eks. tumornekrosefaktor-a, interleukin{{ 7}}). Både gonadale hormoner og X-kromosomdosering har været impliceret i den kvindelige bias i autoimmun sygdom [86]. I overensstemmelse med virkningerne af gonadale hormoner er kønsbias ved autoimmun sygdom mere tydelig efter puberteten. Østrogener og androgener udøver tydelig indflydelse på cytokinproduktion og T-celledifferentiering. Testosteron undertrykker både det adaptive og medfødte immunrespons, hvorimod østrogen kan fremme inflammatoriske responser [87,88]. En interaktion mellem tarmens mikrobielle sammensætning i det tidlige liv og gonadale hormonniveauer er blevet identificeret ved type 1-diabetes hos ikke-overvægtige diabetiske mus [89]. I denne model forhøjede de kommensale bakterier i tarmen serumtestosteronniveauet hos mænd, hvilket var beskyttende mod type 1-diabetes. Overførslen af ​​tarmmikrobielle populationer fra voksne mænd til umodne hunner resulterede i forhøjede testosteronniveauer, reduceret pancreas-øbetændelse og beskyttelse mod type 1-diabetes. Disse virkninger var afhængige af androgenreceptoraktivitet.

Ud over virkningerne af gonadale hormoner på autoimmunitet,kønkromosomkomplement spiller sandsynligvis en rolle. Ved at bruge FCG-musemodellen til at studere eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (relevant for dissemineret sklerose) og spontan lupus var sygdommen mere alvorlig i XX sammenlignet med XY-mus med hunkønskirtler [90e92]. Undersøgelser af DNA-methylering antydede, at maternel versus faderlig prægning af X-kromosomgener kunne bidrage tilkønforskelle i eksperimentel immunencephalitis [93]. Y-kromosom-gendosering er også blevet impliceret i autoimmun sygdom. For eksempel er naturlig genetisk variation i kopiantallet af multikopi-gener på Y-kromosomet forbundet med modtagelighed for eksperimentel allergisk encephalomyelitis og eksperimentel myocarditis hos mus [94]. At studere konsomiske Y-kromosommusestammer (som besidder Y-kromosomet fra en indavlet musestamme på baggrund af en anden indavlet stamme) afslørede en sammenhæng mellem kopiantallet af to specifikke Y-kromosomgener og genekspression i immunceller [94]. Rollen af ​​Y-kromosomsekvenser som en transvirkende regulator af genekspression kan bidrage til den seksuelle dimorfi i autoimmun sygdom. Fortolkningen af ​​sådanne fund er imidlertid kompleks. På den ene side kunne de indikere, at Y-kromosomet kan være delvist ansvarligt for at give de observerede kønsforskelle i modtagelighed for autoimmun sygdom. På den anden side er det blevet foreslået, at genekspression fra Y-kromosomet fungerer som en "balancer" for virkningerne af X-kromosomet. I denne opfattelse gør ekspression af gener fra Y-kromosomet mænd mere som kvinder, således at ændret Y-kromosom-gendosering kan tippe balancen og påvirke kønsforskelle i autoimmune sygdomme og andre træk [95].

8. POTENTIELLE MEKANISMER FOR KØNSKROMOSOMEFFEKTER PÅ METABOLISME

Der er flere mekanismer, der kan ligge til grund for virkningerne afkønkromosomkomplement på fedme, lipidmetabolisme, autoimmunitet og andre egenskaber. Tilstedeværelsen af ​​XX- eller XY-kromosomer har stor indflydelse på udviklingsvejen og skaber en livslang forskel mellem kønnene i niveauet af gonadale hormoner. Både gonadale hormoner og kønskromosomer påvirker genekspression, hvilket sandsynligvis ligger til grund for fænotypiske forskelle observeret mellem mænd og kvinder. Tidlige undersøgelser af genekspression i han- og hunmus fra en genetisk krydsning af to indavlede stammer afslørede mandlige/hunlige forskelle i genekspression i fedtvæv, lever og skeletmuskulatur (tusindvis af gener) såvel som hjernen (hundredevis af gener) [96]. Denne undersøgelse gav også bevis for den globale regulering af undergrupper af generne, der var differentielt udtrykt mellemkøn. En efterfølgende undersøgelse i den samme muse-intercross-population afslørede korrelationer mellem kropsfedt og lipidniveauer og kønsspecifikke genekspressionsmoduler i fedtvæv og lever; mange af modulerne blev vist at være reguleret af gonadale hormoner [97]. Yderligere undersøgelser har afsløret gonadale hormonpåvirkninger på transkriptionelle profiler af subkutane og viscerale fedtvævsdepoter [31,36].

Musemodeller har også afsløret virkningerne af kønskromosomer på genekspression. Det skal bemærkes, at kønskromosomer påvirker ekspressionen af ​​hundredvis af autosomale gener, og nogle af disse effekter moduleres af tilstedeværelsen af ​​det testis-bestemmende gen, Sry [98e100]. MikroRNA'er (miRNA'er), som modulerer genekspressionsniveauer ved at interagere med specifikke mRNA-arter for at øge deres nedbrydning eller interferere med translation, er også påvirket af køn. Ved at bruge FCG-musemodellen til at analysere effekter af gonadal og kromosomalt køn viste den overordnede miRNA-ekspressionsprofil en bias mod højere ekspression hos mænd sammenlignet med kvindeligt gonadal fedtvæv [101]. Denne skævhed blev normaliseret efter gonadektomi, hvilket indikerer en rolle for cirkulerende gonadale hormoner i modulering af miRNA-niveauer. Hos mus fodret med en kost med højt fedtindhold var miRNA-niveauer højere hos mus med XX versus XY kromosomkomplement. Der er således en sammensat effekt af gonadale hormoner og kønskromosomer på miRNA-ekspression og formodentlig på de mRNA'er, der reguleres af disse miRNA'er.

A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 væv fra hundredvis af mænd og kvinder [103]. De fleste gener, der viste sig at have kønsforskelle i ekspressionsniveauer, udviste disse forskelle i et eller nogle få væv [102]. I modsætning hertil havde 16 X-kromosomgener kønsforskelle på tværs af mindst seks væv, hvilket tyder på udbredte effekter. Af væv fundet hos både mænd og kvinder forekom den mest kønsdifferentierede genekspression i brystvæv, i overensstemmelse med den seksuelt dimorfe fysiologi og struktur af brystvæv [102].

Det er ligetil at forestille sig, hvordan gonadale hormoner kunne påvirke genekspression på tværs af genomet, men mindre intuitivt at forstå, hvordan forskelle i kønskromosomkomplement kunne ændre ekspressionen af ​​gener på autosomer. Tilstedeværelsen af ​​to X-kromosomer i en celle giver unikke egenskaber, som ikke er til stede i en XY-celle. I XX-celler er et X-kromosom transkriptionelt dæmpet i celler uden for kimlinien for at reducere ekspressionen af ​​de fleste X-kromosomgener, så niveauerne er sammenlignelige mellem XX- og XY-celler. Nogle X-kromosomgener "undslipper" imidlertid inaktivering og forbliver transkriptionelt aktive på begge X-kromosomer i XX-celler. Det er vigtigt, at gener, der undslipper X-inaktivering, stort set bevares mellem mennesker og mus [104e108].

X-inaktiverings-escapee-generne udviser øget ekspression i væv fra kvinder sammenlignet med mænd, herunder i metaboliske væv såsom fedtvæv og lever. En ekspressionsprofil hos mænd og kvinder for et repræsentativt X-kromosom-flugtgen (KDM6A) er vist i figur 3. Det tilsvarende musegen (Kdm6a) udviser øgede ekspressionsniveauer i XX sammenlignet med XY FGC-mus, hvilket viser, at denne effekt bestemmes af køn kromosomkomplement frem for gonadale hormoner (figur 3). Det anslås, at 3e6 procent af musens X-kromosomgener undslipper inaktivering, og disse samme gener plus andre (ca. 15 procent af X-kromosomgener) undslipper inaktivering hos mennesker [104e108]. Nogle X-escapee-gener har partnergener, der blev tilbageholdt på Y-kromosomet, og undslippe fra inaktivering kan hjælpe med at normalisere ekspressionen af ​​disse gener mellem XX- og XY-celler. Imidlertid undslipper mange flere X-kromosomgener inaktivering end partnere på Y-kromosomet [107]. X-escapee-generne koder for proteiner, der kan have stor indflydelse på genekspression, herunder histonmodificerende enzymer, translationsinitieringsproteiner og RNA-helikaser, for at nævne nogle få. Der er også forskelle mellem XX- og XY-celler på grund af parent-of-origin prægning. Genomisk prægning er den arvelige DNA- eller histon-methylering i specifikke regioner af kromosomer, der fører til transkriptionel silencing. Aftryk etableres i moderens eller faderens kimlinje og overføres til afkommet, således at allelen fra kun den ene forælder vil blive udtrykt i afkommet. XX-celler modtager et X-kromosom fra både far og mor, hvorimod en XY-celle udelukkende modtager et X fra moderen. Det er således kun XX-celler, der gennemgår paternal X-kromosomprægning, hvilket kan føre til forskelle i genekspression i XX sammenlignet med XY-celler. For en mere omfattende diskussion af disse mekanismer henvises læseren til fremragende nylige anmeldelser [47,71].

9. FREMTIDSPERSPEKTIVER

Vi foreslår, at vi ikke fuldt ud vil forstå mange aspekter af metabolisme, før vi forstår kønsforskelle i metabolisme. Dette omfatter forskelle mellem kvinder og mænd i risikoen og udviklingen af ​​fedme og i manifestationen af ​​relaterede sygdomme. Identifikationen af ​​disse forskelle kan afsløre, hvordan det ene køn er beskyttet mod specifikke sygdomsudfald sammenlignet med det andet og foreslå nye forebyggelses- og behandlingsmuligheder for begge køn. Forskningstilgange, der tager hensyn til komponenterne i kønsbiasende effekter, herunder forskelle dikteret af gonadetype og kønskromosomkomplement, vil give den mest fuldstændige forståelse. Studiet af musemodeller med unikke kønskromosomkombinationer og mennesker med naturligt forekommende kønskromosomvariationer er allerede begyndt at antyde vigtige effekter af kønskromosomer på fedme, lipidmetabolisme og inflammation. Yderligere forståelse vil kræve en mere fuldstændig belysning af de molekylære forskelle, der bibringes af tilstedeværelsen af ​​XX- eller XY-kromosomkomplementer. Den nuværende anerkendelse af sex som en vigtig biologisk variabel, der skal overvejes i forskning [109e111] vil sandsynligvis give ny (og velkommen) motivation til at skubbe feltet fremad.

Brug Cistanche kosttilskud til effektivt at forbedre seksuel funktion, klik her for at få flere detaljer

REFERENCER

[1]Voskuhl, R., 2011. Kønsforskelle i autoimmune sygdomme. Biologi af kønsforskelle 2(1):1.

[2] Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Kønsforskelle i immunresponser. Nature Reviews Immunology 16(10):626e638.

[3] Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Seksuel dimorfisme i medfødt immunitet. Kliniske anmeldelser i allergi og immunologi.

[4]Aswat, KA, 2017. Kønsforskelle i osteoporose. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.

[5] Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Kønsforskelle ved Alzheimers sygdom. Aktuel udtalelse i psykiatrien 31(2):133e139.

[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Dechifrering af kønsforskelle i immunsystemet og depression. Grænser i neuroendokrinologi.

[7] Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Kønsforskelle i autismespektrumforstyrrelser. Current Opinion in Neurology 26(2):146e153.

[8] Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García- Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Kønsforskelle ved Parkinsons sygdom: funktioner om kliniske symptomer, behandling udfald, kønshormoner og genetik. Grænser i neuroendokrinologi.

[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Hvorfor kønsforskelle ved skizofreni? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.

[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Køns- og kønsforskelle i sundhed. EMBO Reports 13(7):596e603.

[11]Dobyns, W., 2006. Mønstret for nedarvning af X-linkede træk er ikke dominerende eller recessivt, kun X-linket. Acta Paediatrica 95(0):11e15.

[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. MeCP2-mutationer: fremskridt hen imod forståelse og behandling af Retts syndrom. Genome Medicine 9(1):17.

[13] Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Østrogeners rolle i kontrollen af ​​energibalancen og glukosehomeostase. Endokrine anmeldelser 34(3):309e338.

[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Kønsforskelle i menneskeligt fedtvæv og pæreformens biologi. Biologi af kønsforskelle 3(1):13.

[15]Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Biologi af fedtvæv i overkroppen og underkroppen forbindes med helkropsfænotyper. Nature Reviews Endocrinology 11(2): 90e100.

[16] Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Cellulære mekanismer, der driver kønsforskelle i fedtvævsbiologi og kropsform hos mennesker og musemodeller. Fremskridt i eksperimentel medicin og biologi 1043:29e51.

[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Effekter af øget tilgængelighed af frie fedtsyrer på fedtvævsoplagring af fedtsyrer hos mænd. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99(12): E2635eE2642.

[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Genetisk grundlag for kønsforskelle i fedme og lipidmetabolisme. Årlig gennemgang af ernæring 37(1):225e245.

[19] Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Seksuelle dimorfismer i genetiske loci forbundet med kropsfedtfordeling. Biovidenskabsrapporter 37(1).

[20]Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Nedarvning af mængden og fordelingen af ​​menneskeligt kropsfedt. International Journal of Obesity 12(3):205e215.