Serum Neurofilament Light Chain er ikke en nyttig biomarkør for involvering af centralnervesystemet hos kvinder med Fabrys sygdom Ⅱ

3. Resultater og diskussioner

Serum-NfL-koncentrationen var ikke signifikant forskellig mellem grupperne ({{0}},053 ± 0,1 vs. 0,048 ± 0,09 ng/ml; p {{8} }.9). Kvinder med FD havde også lignendeblod hæmoglobin,serumfosfat, ogPTH. Serumcalciumkoncentrationen var højere i FD-gruppen end hos raske kvinder (henholdsvis 2,38 ± 0.08 vs. 2,28 ± 0,11 mmol/L; p=0}.03). MMSE-, MoCA- og SF{10}}-resultater var også ens i hver gruppe.

Hos kvinder med FD var der en signifikant positiv sammenhæng mellem alder og serumPTH koncentration(R=0.62, s.=0.03). Den samme sammenhæng blev ikke set i kontrolgruppen. I FD-gruppen var der også en signifikant positiv korrelation mellem NfL og lyso-Gb3-koncentration (R=0.69, p=0.01).

I kontrolgruppen er en væsentlignegativ sammenhængblev fundet mellem serum NfL og hæmoglobin (R=-0.8, p=0.001) MoCA-score (R=-0.6, p=0.04) og en positiv korrelation mellem NfL og serum-PTH-koncentration (R=0.8, p=0.0009). Disse korrelationer var ikke til stede hos kvinder med FD.

KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

I kontrolgruppen var der en stærk negativ sammenhæng mellem alder og MoCA-score (R {{0}}.83, p=0.00{{22 }}9) og en positiv sammenhæng mellem alder og SF-36-score (R=0.6, p=0.04). I FD-gruppen blev der kun observeret en signifikant sammenhæng mellem alder og MoCA-score (R=-0.85, p=0.0004). ROC-analyse viste, at den bedste prædiktor for MCI i begge grupper var eGFR. Arealet under kurven (AUC) for kvinder med FD var 0,938 (95 % CI: 0.792 - 1.083) og i kontrolgruppen 0.857 (95 % CI: 0.628 - 1.086) . Detaljerede oplysninger om ROC-analyseresultater findes i figur 2.

Vores tværsnitsstudie i et enkelt center var designet til at bevise konceptet om, at serum NfL-niveauer kunne afspejlesværhedsgraden af ​​kognitiv svækkelseog indirekte niveauet af CNS-involvering hos kvinder på tidligere stadier af FD udentidligere kliniske symptomer på nervesystemetinvolvering. Hypotesen bag undersøgelsen var, at beskadigelse af neuronerne hos FD-patienter ville resultere i en stigning i koncentrationen af ​​NfL i cerebrospinalvæsken og dens indtrængning i det perifere kredsløb, hvilket kan vurderes ved at måle deres serumniveauer. Loeffler T, et al. i en musemodel viste, at NfL-koncentration kan være en værdifuld biomarkør, ikke kun i typiske neurodegenerative sygdomme, men også i andre sygdomme, der har en yderligere neuronal komponent, såsom lysosomale lagringssygdomme, f.eks. Gauchers sygdom (15). Erante D et al. bekræftet, at NfL er en god biomarkør for neurodegeneration ved Niemann-Picks sygdom (16). Ru Y, et al. beskrev NfL som en biomarkør for neurodegeneration i neuronal ceroid lipofuscinose type 2 (CLN2 sygdom), en andenlysosomal opbevaringssygdom. Disse forfattere viste i en hundemodel en signifikant sammenhæng mellem serum-NfL-koncentration og sygdomsprogression. På en anden måde var de i den menneskelige del af deres undersøgelse ikke i stand til at vise korrelationer mellem NfL-koncentration og CLN2-sværhedsgrad eller patienternes alder. De viste dog, at NfL-koncentrationen faldt med 50% efter påbegyndt enzymerstatningsterapi (17).

De ovennævnte undersøgelser vurderede anvendeligheden af ​​NfL som en biomarkør for nervesystemets involvering i nogle lysosomale lagringssygdomme. Så vidt vi ved, har der ikke været lignende undersøgelser hos patienter med FD. Ved FD har kvinder normalt et mildere sygdomsforløb end mænd, hvilket skyldes en tilfældig inaktivering af X-kromosomet. Alvorlig involvering af sådanne målorganer som hjertet eller nyrerne er dog ret almindelig (18). På trods af resterende enzymaktivitet udvikler kvinder med FD karakteristiske symptomer med alderen, herunder symptomer på centralnervesystemet. Den kliniske manifestation er dog mere varieret, og symptomerne viser sig omkring 10 år senere sammenlignet med mænd. Medianintervallet mellem debut af tidlige FD-symptomer og korrekt diagnose er endnu mere forsinket hos kvinder, med en forsinkelse på 19 år i gennemsnit (19). Identifikationen af ​​markøren for tidlig involvering af nervesystemet hos kvinder med FD kunne være særlig klinisk relevant, da kvinder med denne sygdom udvikler symptomer meget senere end mænd, men nervesystemet er oftest involveret. Symptomerne på FD forstyrrer patienternes daglige funktionsevne betydeligt, hvilket bidrager til en væsentligt reduceret levetid. Undersøgelser viser, at den forventede levetid for mænd med Fabrys sygdom er 15 til endda 20 år kortere, og den for kvinder er 6 til 10 år kortere sammenlignet med den gennemsnitlige levealder i befolkningen (20). I vores undersøgelse var vi ikke i stand til at bekræfte, at NfL-koncentration er en klinisk nyttig biomarkør til en vurdering af graden af ​​involvering af nervesystemet hos kvinder med FD. Det kan skyldes den unge alder på de patienter, der indgår i undersøgelsen, og det faktum, at de fleste af dem havde ingen eller moderate typiske symptomer på sygdommen fra andre organer end nervesystemet. I de fleste af vores forsøgspersoner blev genetiske tests udført på grund af diagnosen FD hos deres slægtninge.

-Gal-aktiviteterne og lyso-Gb3-koncentrationen er de serummarkører, der almindeligvis anvendes til diagnosticering og monitorering af FD. Måling af -Gal aktivitet i plasma eller leukocytter, som er referencemetoden til laboratoriebekræftelse af diagnosen hos mænd, er ofte inkonklusiv hos kvindelige patienter, hvis enzymaktivitet kan variere fra lave til normale værdier. I vores undersøgelse havde 25% af kvinder med FD normal -Gal-aktivitet, og lyso-Gb3-koncentrationen var over normal i alle tilfælde. Grundlaget for variabiliteten af ​​fænotypen hos kvinder er stadig dårligt forstået, men X-kromosominaktiveringens rolle ser ud til at være vigtigst (21). Ved FD er også-Gb3-niveauer altid forhøjet hos mænd, men kun mellem 40 og 60 % hos kvinder. Lyso-Gb3-niveauer hos kvinder stiger med alderen og er inden for normalområdet i barndommen. Men når der er mistanke om symptomatisk FD hos voksne kvinder, forbedrer både målinger af -Gal A og plasma også-Gb3 aktivitet den diagnostiske værdi (18).

I vores undersøgelse korrelerede koncentrationen af ​​lyso-Gb3 ikke med resultaterne af de test, der var valideret til diagnose af kognitiv dysfunktion og med resultaterne af SF-36. På trods af ingen forskel i NfL-koncentration mellem undersøgelsen og kontrolgruppen, blev der set en positiv signifikant korrelation mellem koncentrationen af ​​lyso-Gb3 og NfL i populationerne af kvinder med FD. En ophobning af lyso-Gb3-aflejringer som følge af -Gal A-mangel forårsager skade på nerveceller med efterfølgende pro-inflammatorisk aktivitet (22,23). Det er muligt, at på grund af tidlig diagnosticering af sygdommen og mangel på tidligere neurologiske symptomer i vores undersøgelsesgruppe, var risikoen for neurodegeneration lav, og der blev således ikke observeret nogen forskel i serum-NfL-koncentrationen mellem de to grupper.

Hidtil gennemførte undersøgelser har vist, at patienter med FD har betydelige kognitive mangler (24). De fleste af undersøgelserne tilskrev ændringerne i kognitiv funktion i løbet af FD til akkumulering af glycosphingolipider i det cerebrale kredsløb (25). I vores undersøgelse blev der imidlertid ikke fundet nogen sammenhæng mellem også-Gb3-koncentration og kognitiv svækkelse. Der er udviklet mange psykologiske test til screening for kognitiv svækkelse i klinisk praksis. De adskiller sig i deres følsomhed og specificitet. Den mest almindeligt anvendte screeningstest til diagnosticering af kognitiv svækkelse er MMSE. Körver S, et al. viste, at MMSE ikke tillod screening for MCI hos patienter med FD, og ​​det kan miste sin prædiktive værdi, når den kognitive svækkelse er mildere, mindre udbredt og hovedsageligt forekommer i det udøvende domæne, som det ser ud til at være tilfældet i FD (14). Vores resultater stemmer overens med konstateringen af, at MMSE ikke nøjagtigt kan skelne patienter med subtil kognitiv svækkelse fra patienter uden klinisk påviselig kognitiv svækkelse. Derfor bør MoCA foretrækkes frem for MMSE i populationer med risiko for MCI eller med tidlig demens. I en undersøgelse udført af Körver S, et al. MoCA-spørgeskemaet klassificerede 21 % af patienter med FD som havende MCI sammenlignet med 11 % i referencegruppen (14). Disse data stemmer overens med vores resultater. I vores undersøgelse blev flere patienter identificeret som havende MCI med MoCA-testen sammenlignet med MMSE.

I vores undersøgelse var den gennemsnitlige score i MMSE- og MoCA-testen ens hos FD-kvinder og kontrolpersoner. Löhle M, et al. fandt heller ikke nogen signifikant forskel i testene med adgang til kognitive funktioner mellem patienter med FD og raske forsøgspersoner. Deres studiegruppe var større og omfattede både kvinder og mænd i forskellige stadier af FD og med både klassisk og sen type (11). I modsætning hertil omfattede vores undersøgelse kun kvinder uden nogen tegn på involvering af centralnervesystemet. Vores undersøgelsesresultater indikerer, at hverken depression eller sygdommens sværhedsgrad, tid siden FD-symptomer og enzymaktivitet forudsagde en kognitiv dysfunktion. Analysen fandt ingen sammenhæng mellem kognitiv svækkelse og testresultater.

Nyresygdom er en af ​​de største komplikationer af FD og er forbundet med en kontinuerlig ophobning af glycosphingolipider i hele nefronen. Dette fører til progressivt tab af GFR og til sidst til nyresvigt. Nyrerne og hjernen deler lignende hæmodynamiske evner, såsom vasoregulering af mikrocirkulationen. Undersøgelser har vist, at lavere eGFR var forbundet med stigende sværhedsgrad af kronisk hvid substans hyperintensitet (CWMH), og patienter med mere stabil eGFR havde færre slagtilfælde end dem med hurtigt fremadskridende nyresygdom (26). Vores undersøgelse antyder også vigtigheden af ​​eGFR-niveauer som en prædiktor for MCI i denne patientgruppe. Derfor er yderligere forskning i forholdet mellem eGFR-niveauer og MCI hos FD-patienter berettiget (9).

I vores undersøgelse viste vi ikke en sammenhæng mellem forhøjede serumcalciumniveauer hos kvinder med FD og serum PTH. I en tidligere undersøgelse forsøgte forfatterne at belyse patomekanismen af ​​calcium-phosphat-forstyrrelser hos patienter med FD ved hjælp af en musemodel GlatmTg (CAG-A4GALT). Studieresultaterne viste en sammenhæng mellem hypercalcæmi hypercalciuri og sekundær hyperthyroidisme (27). Dette kan tyde på, at patienter med FD har øget risiko for accelereret knogleresorption og osteomalaci (28).

Vores undersøgelse har begrænsninger, fordi vi kun har vurderet koncentrationen af ​​NfL i per cirkulation. Tidligere undersøgelser har dog vist, at koncentrationen af ​​NfL i blodet er stærkt korreleret med dens koncentration i cerebrospinalvæsken (29,30). En anden begrænsning er en lille undersøgelsesgruppe, som er et resultat af den ultralave forekomst af sygdommen i befolkningen og af udvælgelsen af ​​kun kvindelige patienter uden tidligere tegn på centralnervesystemets involvering typisk for FD.

4 konklusioner

Resultaterne af vores undersøgelse bekræftede ikke sammenhængen mellem graden af ​​involvering af nervesystemet hos kvinder med FD og serum NfL-niveauer. Derfor kan serum NfL ikke betragtes som en nyttig markør for kognitiv svækkelse ved denne sygdom. Vores undersøgelse viste også, at MoCA er den foretrukne test til at opdage mild kognitiv svækkelse ved FD. Finansiering: Undersøgelsen blev støttet af Medical University of Lodz bevilling nr. 503/1-151-02/503-01. Interessekonflikt: Forfatterne har ingen interessekonflikter at oplyse.

Referencer

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Screening for Fabrys sygdom ved nyresygdom: en tværsnitsundersøgelse hos mænd og kvinder. Nyre Blodtryk Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Neurofilamentniveauer som biomarkører i asymptomatisk og symptomatisk familiær Amyotrofisk lateral sklerose. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilamenter som biomarkører i neurologiske lidelser . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Høj serum neurofilament let kæde normaliseres efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation for MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Serum neurofilament lette kædeniveauer i normal aldring og deres sammenhæng med morfologiske hjerneændringer. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Kognitiv funktion hos voksne, der ældes med Fabrys sygdom: en case-control feasibility study ved hjælp af telefonbaserede vurderinger. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depression hos voksne med Fabrys sygdom: et almindeligt og underdiagnosticeret problem. J Arve Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Kognitiv svækkelse i depression: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Slagtilfælde og kronisk nyresygdom ved Fabrys sygdom. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Kognitive funktionsnedsættelser og subjektive kognitive klager i Fabrys sygdom: en landsdækkende undersøgelse og gennemgang af litteraturen. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Kliniske prodromer af neurodegeneration i Anderson-Fabry sygdom. Neurologi. 2015; 84:1454-1464.