SARS-CoV-2 infektionsblokerende immunitet efter naturlig infektion: D-vitamins rolle

Abstrakt: 

Formål og formål: Omfanget af beskyttelsen mod SARS-CoV-2, som naturlig infektion giver, er uklart. D-vitamin kan have en rolle i samspillet mellem SARS-CoV-2-infektion og den udviklede erhvervede immunitet mod det. Vi testede korrelationen mellem baseline 25(OH) D-indhold og både geninfektionshastigheden og anti-spike protein-antistoftiteren efter COVID-19-infektion. Metoder En retrospektiv observationsundersøgelse, der omfattede en stor rekonvalescent COVID-19-population af forsøgspersoner forsikret af Leumit HMO, blev registreret mellem 1. februar 2020 og 30. januar 2022. Inklusionskriterier krævede mindst et tilgængeligt 25(OH)D-niveau før optagelse .

Forbindelsen mellem 25(OH)D-niveauer, hastigheden af ​​gennembrudsinfektion og anti-spike protein-antistoftiteren blev evalueret. Resultater I alt 10.132 COVID-19-rekonvalescerende forsøgspersoner blev inkluderet, hvoraf 322 (3,3 procent ) fik vedvarende geninfektion inden for en etårig opfølgning. I de første 8 måneder efter bedring var de geninficerede patienter karakteriseret ved en højere forekomst af lave 25(OH)D-niveauer (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Ved multivariat analyse, alder > 44 år (ELLER-0.39, 95 procent CI: 0.173–0.87, p=0.0 2) og anti-spike protein-antistoftiter > 50 AU/mL (0.49, 95 procent CI: 0.25-0.96, p=0.04) var omvendt relateret til geninfektion . Der blev ikke observeret nogen konsistent korrelation med vitamin D-niveauer blandt de 3351 tilgængelige anti-spike protein antistof titere fra rekonvalescente forsøgspersoner. Imidlertid havde median-anti-spike-proteinantistoftiterne en tendens til at stige over tid i gruppen med D-vitaminmangel. Konklusion Højere præinfektions 25(OH)D-niveau korrelerede med beskyttende COVID-19-immunitet i løbet af de første 8 måneder efter COVID-19-infektion, hvilket ikke kunne forklares med anti-spike-proteinantistoftitre. Denne effekt forsvandt ud over denne periode, hvilket viser en bifasisk 25(OH)D-forbindelse, der berettiger fremtidige undersøgelser.

Nøgleord: D-vitamin; humoral respons; geninfektion; genopretning.

Anti-spike protein antistof er et immunmolekyle i det menneskelige immunsystem, som kan genkende og binde sig til spike proteinet på overfladen af ​​bakterier, vira eller andre patogene mikroorganismer og derved forhindre invasionen og spredningen af ​​patogener. Immunitet refererer til den menneskelige krops evne til at modstå patogene mikroorganismer. Anti-spike-antistofproduktion er tæt forbundet med immunitet. Når patogene mikroorganismer invaderer den menneskelige krop, vil immunsystemet genkende spidsproteinet på dets overflade og producere tilsvarende antistoffer. Disse antistoffer kan neutralisere patogene mikroorganismer og aktivere andre immunceller og derved styrke immunresponset og forsvaret. Undersøgelser har vist, at styrken af ​​menneskelig immunitet er tæt forbundet med niveauet af anti-spike protein antistoffer. Mennesker med stærkere immunitet har normalt højere niveauer af anti-spike-proteinantistoffer og kan hurtigt generere antistofreaktioner for at forsvare sig mod patogene mikroorganismer i tide.

Tværtimod har mennesker med svagere immunitet lavere anti-spike protein antistof niveauer og er mere tilbøjelige til at blive invaderet af patogene mikroorganismer og forårsage infektion. Derfor er metoder til at forbedre anti-spike protein antistof niveau og immunitet meget vigtige for forebyggelse og kontrol af infektionssygdomme. Almindelige metoder omfatter vaccinationer, regelmæssig motion og korrekt kosttilskud. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre vores immunitet. Cistanche har effekten af ​​at forbedre immuniteten betydeligt. Kødaske indeholder en række biologisk aktive ingredienser, såsom polysaccharider, to svampe, Huang Li osv. Disse ingredienser kan stimulere immunsystemet i forskellige typer celler og øge deres immunaktivitet.

klik cistanche deserticola supplement

1. Introduktion

Siden fremkomsten af ​​COVID-19-pandemien i begyndelsen af ​​2020, har der været en verdensomspændende indsats for at håndtere og beskytte den globale befolkning mod dens negative, mangefacetterede virkning. På trods af en hidtil uset hurtig udvikling og anvendelse af nye vacciner og stigningen i naturligt forekommende immunitet, er der stadig dele af verden, hvor epidemien er udbredt, og andre, hvor individer almindeligvis er geninficeret med COVID-19. Dette sker som et resultat af manglende opnåelse af holdbar immunitet mod infektion. Immuniteten, hvad enten den er naturlig efter infektion eller på grund af vaccination, ser ud til at aftage med tiden, hvilket begrænser langtidsbeskyttelsen [1-5].

I dette komplekse landskab er der en voksende debat om effektiviteten og holdbarheden af ​​immunhukommelsen hos rekonvalescente patienter sammenlignet med den hos fuldt vaccinerede individer. Mens de fleste undersøgelser rapporterer non-inferioritet af naturlig immunitet i forhold til vaccine-induceret immunitet, har nyere rapporter hævdet overlegenheden af ​​førstnævnte [6-11]. Imidlertid er den langvarige beskyttende effekt af begge typer immuninduktion begrænset af mutabiliteten af ​​COVID-19, hvilket tillader unddragelse af det menneskelige immunsystem [12].

En potentiel komplementær tilgang til at opnå et robust immunrespons, uanset hvilken strategi der er valgt, eller hvilken variant man støder på, er at drage fordel af potentielle immunadjuvanser, primært D-vitamin [13]. Immunmodulering med D-vitamin kan påvirke præinfektions- og infektionsstadierne, såvel som post-infektions- og vaccinationsstadierne. I de præ-infektiøse og infektiøse stadier korrelerede 25(OH)D-mangel med øget infektionsrate og COVID-19-relaterede komplikationer inklusive død [14,15]. Ikke desto mindre gav undersøgelser, der vurderede optimeringen af ​​COVID-19-resultater gennem D-vitamintilskud, tvetydige resultater; D-vitaminsubstitution reducerede hostevarighed [16], forkortede indlæggelsesforløb og nedsatte dødelighed blandt patienter med COVID-19-infektion [17].

I modsætning hertil viste en enkelt høj dosis D3-vitamin administreret til hospitalsindlagte patienter med moderat-svær COVID-19-sygdom ingen effekt [18]. Rapporter fra det erhvervede immunitetsstadium er for nylig blevet leveret [19], der viser en nul effekt af vitamin D-tilskud på den beskyttende effektivitet eller immunogenicitet af SARS-CoV-2-vaccination.

Vi beskriver her resultaterne af et stort populationsbaseret datastudie, der evaluerer sammenhængen mellem baseline-plasma 25(OH)D-indhold og både anti-spike-antistofniveauer og geninfektionsraten blandt SARS-CoV-2-frivillige forsøgspersoner.

2. Metoder og patienter

Vi gennemførte en befolkningsbaseret undersøgelse blandt voksne medlemmer af Leumit Health Services (LHS), en stor israelsk landsdækkende sundhedsvedligeholdelsesorganisation (HMO), som leverer sundhedsydelser til næsten 730,000 medlemmer. LHS har en omfattende computeriseret database, der løbende opdateres med hensyn til demografi, medicinske diagnoser og klinikbesøg, hospitalsindlæggelser og laboratorietest af forsikrede medlemmer.

Den socioøkonomiske status (SES) blev defineret i henhold til hjemmeadressen. Det israelske statistiske centralbureau kategoriserer alle byer og bosættelser i 20 SES-niveauer. Klassificering på niveau 1-9 betragtes som lav-medium SES, mens niveau 10-20 repræsenterer medium-høj SES. Etnicitet blev også defineret i henhold til HMO-medlemmernes hjemmeadresse og kategoriseret i tre grupper: almindelig befolkning, ultraortodokse jøder og arabere.

Alle LHS-medlemmer har identisk sygeforsikringsdækning og adgang til sundhedsydelser. Relevante diagnoser indtastes eller opdateres i henhold til International Classification of Diseases 10th revision (ICD-10). Validiteten af ​​kroniske diagnoser i registret er tidligere blevet fastslået (Hamood et al., 2016; Rennert og Peterburg, 2001). Undersøgelsespopulationen inkluderede alle LHS-medlemmer på 18 år eller ældre, som opfyldte følgende kriterier:

Genopretning efter dokumenteret COVID-19-infektion mellem 1. februar 2020 og 30. januar 2022 i mangel af forudgående vaccination;

Mindst et plasma 25(OH)D niveau før infektion og rekruttering;

RT-PCR-test for SARS-CoV-2 udført mere end eller lig med 3 måneder efter bedring og før booster-injektion, hvis nogen.

Vi udtog tilgængelig SARS-CoV-2-serologi og tilhørende demografiske og kliniske data for alle forsøgspersoner. SARS-CoV-2 RT-PCR-test efter bedring fulgte det israelske sundhedsministeriums instruktioner om udførelse af COVID-19-test angivet ved eksponering for bekræftede COVID-19-patienter eller ved tilstedeværelse af symptomer, der tyder på COVID-19-infektion. Allplex 2019-nCoV-analysen (Seegene, Seoul, Republikken Korea) blev brugt indtil 10. marts 2020, efterfulgt af anvendelsen af ​​COBAS SARS-CoV-2 6800/8800-analysen (Roche Pharmaceuticals, Basel, Schweiz ). Med hensyn til serologisk testning blev henvisninger til SARS-CoV-2 IgG-test overladt til den behandlende læges skøn. Testresultater var ikke beregnet til at bestemme behovet for vaccination. Abbot Alinity™ I-systemet (Illinois, IL, USA) blev anvendt til antistofassay. Abbott Alinity™-systemet viste pålidelige resultater ved intern test med 99,6 procent specificitet og 100 procent sensitivitet for COVID-19-patienter testet 14 dage efter de første symptomer [20]. Abbott-assayet blev valideret eksternt med fremragende sensitivitet og specificitet [21]. Kvalitative resultater og indeksværdier rapporteret af systemet blev brugt i analyserne.

Baseline medicinske tilstande, der vides at være forbundet med sværhedsgraden af ​​COVID-19-infektion eller antistofniveauet i den voksne befolkning, herunder fedme, diabetes mellitus, hypertension, astma, kronisk obstruktiv lungesygdom, iskæmisk hjertesygdom, tilstedeværelsen af ​​malignitet , kronisk nyresygdom, blev registreret. Fedme blev defineret som BMI > 30 kg/m2. I henhold til LHS-retningslinjer blev D-vitamin-test indsamlet efter faste natten over og transporteret på is til det centrale laboratorium til behandling inden for 4 timer efter indsamling ved hjælp af DiaSorin Chemiluminescence-assay [22-25]. Til kategorisering af vitamin D-niveauer blev den fælles konvention for de fleste videnskabelige samfund vedtaget, med værdier lavere end 20 ng/ml, der repræsenterer vitamin D-mangel, koncentrationer på 21-29 ng/mL anses for utilstrækkelige, og værdier > 30 ng/mL, der afspejler tilstrækkeligt niveauer. Studieprotokollen blev godkendt af LHS Institutional Review Board (13-21-LEU).

Statistisk analyse

Beskrivende statistik i form af middelværdi, standardafvigelse, median og percentiler blev præsenteret for alle parametre i undersøgelsen. Forskelle mellem grupper (positiv PCR vs. negativ PCR, antistoftiter < 50 vs. antistoftiter Større end eller lig med 50) blev præsenteret ved t-test eller Fisher eksakte test for henholdsvis kontinuerte og kategoriske parametre. Forskelle inden for grupper (positiv PCR eller negativ PCR) i henhold til vitamin D-niveauer og tidsinterval fra den anden vaccination blev beregnet med Pearson Chi-square. Da fordelingen af ​​antistofniveauerne ikke var normalt fordelt (ved Kolmogorov-Smirnov-test), brugte vi den log-transformerede funktion. Vurderinger på flere niveauer af vitamin D, PCR-status, antistofniveauer og det tidsinterval, der var gået fra restitution, blev beregnet ved hjælp af Kruskal-Wallis-tests med flere sammenligninger. Parametre blev udvalgt som kandidater til den multivariate analyse baseret på deres betydning fra den univariate analyse. Den multivariate logistiske regressionsmodel blev vurderet for at bestemme effekten af ​​de uafhængige parametre forbundet med positiv PCR. En p-værdi < 0,05 blev betragtet som signifikant. IBM®SPSS version 28 blev brugt til alle statistiske analyser.

3. Resultater

I løbet af undersøgelsesperioden blev 28.605 rekonvalescente forsøgspersoner med tilgængelige baseline plasma 25(OH)D niveauer og uden tidligere vaccination identificeret. Af denne gruppe udgjorde 10.132 forsøgspersoner, der opfyldte inklusionskriterierne, studiekohorten. Flowdiagrammet, der bruges til kohorteudvælgelse, er vist i figur 1, mens deres karakteristika ved inklusion er vist i tabel 1. Det er bemærkelsesværdigt, at det medianinterval, der forløb fra tidspunktet for 25(OH)D-måling til tidspunktet for den første dokumenterede infektion, var 4 måneder (IQR: 1–7). Som nævnt før fik alle forsøgets deltagere en RT-PCR-test for SARS-CoV-2 udført mere end eller lig med 3 måneder efter bedring. Samlet set var reinfektionsraten 3,3 procent ved en median opfølgning på 8,6 måneder (6,2-11,3). Med andre ord var 96,7 procent af undersøgelsespopulationen RT-PCR-negative ved en median på 6,7 måneder (3,8-9,3).

Primær univariat analyse viste, at yngre alder (p < {0}}.0001), arabisk etnicitet (p < 0,0001), astma (p=0. 018), lav socioøkonomisk status (p < 0,001), BMI < 25 (p=0.004) og anti-spike protein-antistoftitre < 50 AU/mL (p=0.051) var positive forbundet med COVID-19-geninfektion. Interessant nok var en historie med CVA (p=0.045) og hyperlipidæmi (p < 0.001) negativt forbundet med geninfektion. Figur 2 illustrerer sammenhængen mellem vitamin D-niveauer og PCR-status (positiv eller negativ) ved forskellige tidsintervaller efter restitution.

I løbet af de første 8 måneder efter bedring var den PCR-positive gruppe, dvs. de geninficerede forsøgspersoner, karakteriseret ved en højere forekomst af lav 25(OH)D (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Infektionsraten ved hver specifik periode relateret til kategorien D-vitamin er vist i tabel 2. Op til 7-8 måneder, lavere D-vitaminniveauer (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 ng/ml) og begge lave (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 ng/ml) D-vitaminniveauer: infektionsraten korrelerede numerisk; det korrelerede dog ikke signifikant med parenteserne af vitamin D-niveauer (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 år (0.387, 95 procent CI: 0.17–0.87, p=0.021), anti-spike protein antistoftiter > 50 AU/mL (0.49, 95 procent CI: 0.25-0.97, p=0.039) og sandsynligheden for geninfektion.

Ud af de 3351 helbredte patienter, som havde tilgængelige anti-spike-antistoftest, havde 3248 patienter (96,9 procent) en negativ RT-PCR-test, mens 103 (3,1 procent) blev geninficeret. Sporing af antistofniveauer, der derefter spikes som en funktion af den tid, der var gået fra genopretning, viste, at værdierne generelt forbliver konstante eller udjævnes over tid (figur 3). En lineær regressionsmodel tilpasset til at kvantificere sammenhængen mellem den forløbne tid fra genopretning og anti-spike-antistofniveauerne gav ligningen 676 plus 66,7x tid (i måneder). Ligningen illustrerer den overordnede stabilitet af titere med en ikke-signifikant målt stigning i antistofniveauer med totalt spids over tid. Dernæst evaluerede vi sammenhængen mellem de mediane anti-spike-antistoftitre og den tid, der var gået fra genopretning stratificeret efter baseline plasma 25OH) D-niveauer (figur 4). Mangel på D-vitamin niveauer (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

Alt i alt fandt vi en signifikant højere andel af patienter med anti-spike antistof < 50 AU/mL blandt positive RT-PCR forsøgspersoner (44 procent) sammenlignet med en lavere forekomst af positiv RT-PCR observeret blandt forsøgspersoner med anti antistoftitre > 50 AU/ml (30 procent, p < 0,05). Følgelig var forekomsten af ​​geninfektion 4,5 procent blandt forsøgspersoner med anti-spyd-antistof < 50 AU/mL-niveau sammenlignet med en forekomst på 2,5 procent ved tilstedeværelse af anti-spike-antistoftiter > 50 AU/mL (p=0 .02).

4. Diskussion

Grundpillen i forebyggelsen af ​​COVID-19-infektion er den immunologiske hukommelse erhvervet efter vaccination eller tidligere COVID-19-infektion. Desværre beviser mere end 30 måneder inde i pandemien, at immunitet er kortvarig, hovedsageligt et resultat af den foranderlige natur af COVID-19 og den hurtige aftagende af erhvervet immunitet [1-5]. I denne sammenhæng er den supplerende rolle af 25(OH)D som en immunmodulator gentagne gange blevet foreslået. Vi brugte et datasæt, der involverede 10.132 COVID{10}} rekonvalescente individer fra en integreret sundhedsorganisation til at evaluere en potentiel sammenhæng mellem præinfektions-25(OH)D-serumniveauer og både anti-spike-antistoftiteren, der repræsenterer humoral immunitet, og geninfektionen sats.

En beskyttende sammenhæng mellem høje D-vitaminniveauer og den primære forebyggelse af COVID-19-infektion er tidligere blevet rapporteret [26]. Et værdifuldt resultat af den nuværende undersøgelse er relevansen af ​​25(OH)D i forebyggelsen af ​​geninfektion i de første 8 måneder efter bedring. Den genoprettede kohorte repræsenterer praktisk talt en homogen gruppe af tidligere RT-PCR-positive patienter, en population, der allerede er forbundet med lavere D-vitaminniveauer [26]. Interessant nok, på trods af at de var en sårbar kohorte med etableret lavere 25(OH)D-indhold, viste de geninficerede forsøgspersoner i den aktuelle undersøgelse stadig lavere 25(OH)D-niveauer i forhold til den ikke-reficerede gruppe, i det mindste i løbet af de første 8 måneder efter bedring

I en tidligere undersøgelse fra LHS [27] før lanceringen af ​​COVID-19-vaccination fandt vi, at ældre alder var omvendt korreleret med geninfektion hos rekonvalescente forsøgspersoner. Højere alder var forbundet med højere overholdelse af COVID-19 forebyggende foranstaltninger, herunder social distancering [28]. Denne adfærd kan forklare den lave infektionsrate hos ældre forsøgspersoner. Tilsvarende var anti-spike protein-antistoftiter > 50 AU/mL forbundet med en lavere risiko for infektion. De fleste af den restituerede gruppe havde mindre symptomer under geninfektion, hvilket forklarer det begrænsede humorale respons, med lavere initiale anti-spike-antistoftitere (måneder 3-4) forbundet med lavere D-vitamin-niveauer (p=NS).

Over tid steg de mediane antistoftitere i gruppen med mangel på D-vitamin, mens en begrænset stigning blev observeret hos forsøgspersoner med højere 25(OH)D-niveauer. I denne sammenhæng har adskillige undersøgelser rapporteret et omvendt forhold mellem serum 25(OH)D og virusantistoftitre [29-31]. Mekanisk har D-vitamin vist sig at hæmme produktionen af ​​immunglobuliner [32-35], hvilket dæmper den humorale immunreaktion induceret af vira. Den fortsatte positive antistofudvikling på lang sigt kan afspejle den hyppige forekomst (30-60 procent) af langtids-COVID-19 tilfælde [36], formentlig på grund af små mængder SARS-CoV-2-antigen eller mangel på fuldstændig viral clearance [37].

På trods af minimal heterogenitet i størrelsen af ​​antistoftitre i løbet af de første 8 måneder efter restitution i de forskellige D-vitaminkategorier (figur 4), fandt vi ringere beskyttelse mod geninfektion med mangelfulde D-vitaminniveauer i denne periode. Denne observation indikerer, at en potentiel beskyttende virkning af vitamin D på dette stadium ikke kunne medieres af immunoglobuliner; ikke desto mindre ser sammenhængen mellem lavt D-vitamin og geninfektion ud til at være vendt eller fraværende i løbet af 9-12-månedersperioden. Som nævnt ovenfor var sen rekonvalescens domineret af højere anti-spike protein-antistoftiter hos personer med lavt D-vitamin (0-20 ng/ml). Den øgede humorale respons på dette stadium kan forklare, i det mindste delvist, den mindskede geninfektionsrisiko.

Selvom langt de fleste tests med anti-spike protein antistof titer < 50 AU/mL (73,9 procent) fandt sted hos patienter med lave serum 25(OH)D niveauer, fandt vi ikke en signifikant sammenhæng mellem baseline 25(OH)D niveauer og andelen af ​​anti-spike protein-antistoftitre < 50 AU/ml, og på hvert tidspunkt observerede vi næsten 30 procent af anti-spike-proteinantistoftitre < 50 AU/mL, de såkaldte "non-responders" (figur 5). Det skal bemærkes, at den tilstrækkelige 25(OH)D-gruppe viste den højeste procentdel af tests med anti-spike protein-antistoftitre < 50 AU/mL på lang sigt, hvilket endnu en gang demonstrerede en potentiel hæmmende effekt af vitamin D på antistofproduktion.

Den samlede reinfektionsrate 12 måneder efter infektion var kun 3,2 procent i den nuværende rekonvalescentgruppe, med en dokumenteret stigning efter 10 måneder fra bedring. Interessant nok var gennembrudsinfektionsraten i samme periode blandt post-vaccinerede (tidligere ikke-inficerede) individer 6,9 procent [34], på trods af højere baseline-vitamin D-niveauer og væsentligt højere niveauer af målte anti-spike-antistoffer og stigningen i gennembrud infektion blev dokumenteret allerede 5-6 måneder efter vaccination. Ovenstående observationer beviser kompleksiteten af ​​immunitetspuslespillet. D-vitamin og anti-spike antistoffer er simpelthen bare to målbare brikker i puslespillet. Ikke desto mindre observerede vi et betydeligt anti-spike-antistofhenfald i den vaccinerede kohorte over tid, i modsætning til vedvarende niveauer i den naturligt inficerede kohorte. Idet vi anerkender, at anti-spike-antistoffer ikke er et direkte mål for den immunneutraliserende kapacitet, antager vi, at den beskyttende association af de opretholdte niveauer af anti-spike-antistoftiter i den rekonvalescente kohorte er en korrelat af vedvarende, mangefacetteret immunologisk respons. De manglende brikker i puslespillet inden for den komplekse ramme af naturlig immunitet er cellulær immunitet og andre antistoftyper rettet mod flere epitoper.

I denne henseende synes T-celler at have en central rolle i SARS-CoV-2 beskyttende immunitet [38,39]. Fordelen ved at målrette mod andre immunogene epitoper end spikeproteinet under naturlig infektion blev rapporteret før [40,41]; målretning mod andre uforanderlige komponenter i den virale struktur eller flere dele af virussen er derfor ved at opstå spændende veje til vaccineoptimering.

5. Studiebegrænsninger

Nogle studiebegrænsninger kræver omtale. For det første var historien om D-vitamintilskud ikke tilgængelig i denne undersøgelse. I den forbindelse offentliggjorde sundhedsministeriet opdaterede ernæringsvejledninger for hele befolkningen i april 2020, der anbefalede indtagelse af et dagligt D-vitamintilskud på 800-1000 IE. Da et D-vitamintilskud er et almindeligt køb i håndkøb, kunne det retrospektive undersøgelsesdesign umuligt vurdere overholdelse af denne anbefaling. For det andet er den aktuelle undersøgelse af et tværsnitsdesign, der giver pointværdier fra forskellige individer indsamlet på forskellige tidspunkter efter COVID-19-infektion. Optimal prognosticering af immunitet kræver et longitudinelt undersøgelsesdesign ved hjælp af flere sekventielle prøver fra individer i rekonvalescensfasen for bedre at forstå kinetikken, størrelsen og holdbarheden af ​​antistoffer.

Desuden er omfanget af serologiske immunresponser på SARS-CoV-2-infektion meget varierende, med forskelle, der tilskrives forskelle i antigeneksponering, variable virale belastningsbaner, sygdommens sværhedsgrad, patientens alder og komorbiditeter. Det skal bemærkes, at de fleste af disse faktorer kan afbødes i forbindelse med ensartet vaccination. Endelig er det vigtigt at huske på, at mange anti-spike-antistoffer ikke er neutraliserende, og deres totale titer er en korrelat snarere end et direkte mål for neutraliserende antistoffer [42]. Tidligere undersøgelser har vist progressivt henfald af neutraliserende antistofniveauer over tid, selv med opretholdte niveauer af serologisk målte anti-spike-antistoffer [43]. Ikke desto mindre antyder den væsentlige sammenhæng i den aktuelle undersøgelse mellem tidligere vitamin D-mangel og positiv RT-PCR for COVID-19, at de fleste helbredte personer, der testede positive for SARS-CoV-2-infektion, var karakteriseret ved lave 25( OH)D-værdier ved pådragelse af COVID-19. Denne begrænsning er dog typisk i meget store patientundersøgelser, hvor små individuelle detaljer, nogle gange vigtige, ikke er tilgængelige. Rationalet bag disse store undersøgelser er, at individuelle variationer har en tendens til gensidigt at ophæve hinanden på grund af det store antal patienter.

6. Konklusioner

Immunresponset på COVID-19 er komplekst, og pålidelige beskyttelseskorrelater er dårligt etablerede. Den aktuelle undersøgelse understreger den potentielle indvirkning af præ-infektionsniveauer af D-vitamin på geninfektion under rekonvalescens og begrænsningen af ​​immunglobulin-titeren til at tjene som et selvstændigt kriterium til at forudsige beskyttende immunitet mod COVID-19. Endelig understreger resultaterne vigtigheden af ​​yderligere umålte immunkomponenter, der fungerer i denne komplekse proces af beskyttelse mod infektion.

Forfatterbidrag: RAF, EM, MM, AR, AK og S.-RM designede projektet og bidrog med forskningsspørgsmålene; RAF, GL, EM, FM og MM udførte data mining og analyserede resultater; RAF, MM, AR og S.-RM skrev og redigerede manuskriptet; RAF, GL, FM, AR og S.-RM præsenterede resultater i visuelle former; RAF, AR, AK og S.-RM overvågede projektet og bidrog til projektdesignet. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Intet honorar: ingen bevilling eller anden form for betaling blev givet til nogen af ​​forfatterne for at producere manuskriptet.

Erklæring fra Institutional Review Board: Studieprotokollen blev godkendt af Shamir Medical Center Institutional Review Board (013-21-LEU). Denne undersøgelse blev udført af Helsinki-erklæringen.

Erklæring om informeret samtykke: Behovet for informeret samtykke blev frafaldet som en del af den etiske godkendelse af vores undersøgelse på grund af det retrospektive design og lav risiko for forsøgspersonerne.

Erklæring om datatilgængelighed: Denne undersøgelse er baseret på patientdata fra den virkelige verden, herunder demografiske og komorbiditetsfaktorer, som ikke kan kommunikeres på grund af bekymringer om patientens privatliv.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen potentiel interessekonflikt vedrørende finansielle eller ikke-finansielle konkurrerende interesser eller forfatterskabet og/eller offentliggørelsen af ​​denne artikel.

Referencer

1. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Immunologisk hukommelse til SARS-CoV-2 vurderet i op til 8 måneder efter infektion. Science 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

2. Kuxdorf-Alkirata, N.; Maus, G.; Brückmann, D. Effektiv kalibrering til robust indendørs lokalisering baseret på billige BLE-sensorer. I Proceedings of the 2019 IEEE 62nd International Midwest Symposium on Circuits and Systems (MWSCAS), Dallas, TX, USA, 4.-7. august 2019; IEEE: Piscataway, NJ, USA, 2019; s. 702-705.

3. Wu, F.; Liu, M.; Wang, A.; Lu, L.; Wang, Q.; Gu, C.; Chen, J.; Wu, Y.; Xia, S.; Ling, Y.; et al. Evaluering af sammenhængen mellem kliniske karakteristika og neutraliserende antistofniveauer hos patienter, der er blevet raske efter mild COVID-19 i Shanghai, Kina. JAMA Intern. Med. 2020, 180, 1356-1362. [CrossRef]

4. Seow, J.; Graham, C.; Merrick, B.; Acors, S.; Pickering, S.; stål, KJ; Hemmings, O.; O'Byrne, A.; Kouphou, N.; Galao, RP; et al. Longitudinel observation og fald i neutraliserende antistofresponser i de tre måneder efter SARS-CoV-2-infektion hos mennesker. Nat. Microbiol. 2020, 5, 1598-1607. [CrossRef]

5. Lang, Q.-X.; Jia, Y.-J.; Wang, X.; Deng, H.-J.; Cao, X.-X.; Yuan, J.; Fang, L.; Cheng, X.-R.; Luo, C.; Han, A.-R.; et al. Immunhukommelse hos rekonvalescente patienter med asymptomatisk eller mild COVID-19. Cell Discov. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Shenai, MB; Rahme, R.; Noorchashm, H. Ækvivalens af beskyttelse mod naturlig immunitet i COVID-19 restituerede versus fuldt vaccinerede personer: En systematisk gennemgang og samlet analyse. Cureus 2021, 13, e19102. [CrossRef] [PubMed]

7. Leidi, A.; Koegler, F.; Dumont, R.; Dubos, R.; Zaballa, ME; Piumatti, G.; Coen, M.; Berner, A.; Farhoumand, PD; Vetter, P.; et al. Risiko for geninfektion efter serokonvertering til SARS-CoV-2: En populationsbaseret tilbøjelighedsscore matchet kohorteundersøgelse. MedRxiv 2021. [CrossRef]

8. Sheehan, MM; Reddy, AJ; Rothberg, MB Geninfektionsrater blandt patienter, der tidligere er testet positive for coronavirus sygdom 2019: Et retrospektivt kohortestudie. Clin. Inficere. Dis. 2021, 73, 1882-1886. [CrossRef] [PubMed]

9. Goldberg, Y.; Mandel, M.; Woodbridge, Y.; Fluss, R.; Novikov, I.; Yaari, R.; Ziv, A.; Freedman, L.; Huppert, A. Beskyttelse af tidligere SARS-CoV-2-infektion svarer til beskyttelsen af ​​BNT162b2-vaccinebeskyttelse: En tre måneders landsdækkende erfaring fra Israel. MedRxiv 2021. [CrossRef]

10. Lumley, SF; Rodger, G.; Constantinides, B.; Sanderson, N.; Chau, KK; Street, TL; O'Donnell, D.; Howarth, A.; Hatch, SB; Marsden, BD; et al. En observationel kohorteundersøgelse af forekomsten af ​​alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion og B. 1.1. 7 variant infektion hos sundhedspersonale efter antistof og vaccinationsstatus. Clin. Inficere. Dis. 2022, 74, 1208-1219. [CrossRef] [PubMed]

11. Gazit, S.; Shlezinger, R.; Perez, G.; Lotan, R.; Peretz, A.; Ben-Tov, A.; Cohen, D.; Muhsen, K.; Chodick, G.; Patalon, T. Sammenligning af SARS-CoV-2 naturlig immunitet med vaccine-induceret immunitet: Reinfektioner versus gennembrudsinfektioner. MedRxiv 2021. [CrossRef]

12. Sabarathinam, C.; Mohan Viswanathan, P.; Senapathi, V.; Karuppannan, S.; Samayamanthula, DR; Gopalakrishnan, G.; Alagappan, R.; Bhattacharya, P. SARS-CoV-2 fase I transmission og mutabilitet forbundet med samspillet mellem klimatiske variabler: En global observation af pandemiens spredning. Environ. Sci. Forurene. Res. 2022, 29, 72366-72383. [CrossRef]

13. Pulendran, B.; Arunachalam, PS; O'Hagan, DT Nye koncepter i videnskaben om vaccineadjuvanser. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 454-475. [CrossRef] [PubMed]

14. Jude, EB; Ling, SF; Allcock, R.; Ja, BX; Pappachan, JM D-vitaminmangel er forbundet med højere hospitalsindlæggelsesrisiko fra COVID-19: En retrospektiv case-kontrolundersøgelse. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2021, 106, e4708–e4715. [CrossRef] [PubMed]

15. Campi, I.; Gennari, L.; Merlotti, D.; Mingiano, C.; Frosali, A.; Giovanelli, L.; Torlasco, C.; Pengo, MF; Heilbron, F.; Soranna, D.; et al. D-vitamin og COVID-19 sværhedsgrad og relateret dødelighed: En prospektiv undersøgelse i Italien. BMC Infect. Dis. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Jaun, F.; Boesing, M.; Lüthi-Corridori, G.; Abig, K.; Makhdoomi, A.; Bloch, N.; Lins, C.; Raess, A.; Grillmayr, V.; Haas, P.; et al. Højdosis D-vitaminsubstitution hos patienter med COVID-19: Undersøgelsesprotokol for et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, multicenterstudie – VitCov Trial. Trials 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

17. Gönen, MS; Alaylıo ˘glu, M.; Durcan, E.; Özdemir, Y.; ¸Sahin, S.; Konuko ˘glu, D.; Nohut, OK; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Balkan, ˙I.˙I.; et al. Hurtig og effektiv D-vitamintilskud kan give bedre kliniske resultater hos COVID-19 (SARS-CoV-2) patienter ved at ændre serum INOS1, IL1B, IFNg, cathelicidin-LL37 og ICAM1. Næringsstoffer 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Murai, IH; Fernandes, AL; Salg, LP; Pinto, AJ; Goessler, KF; Duran, CS; Silva, CBR; Franco, AS; Macedo, MB; Dalmolin, HHH; et al. Effekt af en enkelt høj dosis vitamin D3 på hospitalsindlæggelsens længde hos patienter med moderat til svær COVID-19: Et randomiseret klinisk forsøg. JAMA 2021, 325, 1053-1060. [CrossRef]

19. Jolliffe, DA; Vivaldi, G.; Chambers, ES; Cai, W.; Li, W.; Faustini, SE; Gibbons, JM; Pade, C.; Coussens, AK; Richter, AG; et al. D-vitamintilskud påvirker ikke SARS-CoV-2-vaccinens effektivitet eller immunogenicitet: Understudier indlejret i CORONAVIT Randomized Controlled Trial. Næringsstoffer 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Williamson, EJ; Walker, AJ; Bhaskaran, K.; Bacon, S.; Bates, C.; Morton, CE; Curtis, HJ; Mehrkar, A.; Evans, D.; Inglesby, P.; et al. Faktorer forbundet med COVID-19-relateret død ved brug af Open SAFELY. Nature 2020, 584, 430–436. [CrossRef]

21. Grupel, D.; Gazit, S.; Schreiber, L.; Nadler, V.; Wolf, T.; Lazar, R.; Supino-Rosin, L.; Perez, G.; Peretz, A.; Ben Tov, A.; et al. Kinetik af SARS-CoV-2 anti-S IgG efter BNT162b2-vaccination. Vaccine 2021, 39, 5337-5340. [CrossRef]

22. Fransk, D.; Gorgi, AW; Ihenetu, KU; Weeks, MA; Lynch, KL; Wu, AH D-vitaminstatus for amtslige hospitalspatienter vurderet ved DiaSorin LIAISON® 25-hydroxyvitamin D-analysen. Clin. Chim. Acta 2011, 412, 258-262. [CrossRef]

23. Rosecrans, R.; Dohnal, JC Sæsonbestemte D-vitaminændringer og indvirkningen på sundhedsrisikovurdering. Clin. Biochem. 2014, 47, 670-672. [CrossRef]

24. Moure, Z.; Rando-Segura, A.; Gimferrer, L.; Roig, G.; Pumarola, T.; Rodriguez-Garrido, V. Evaluering af romanen DiaSorin LIAISON. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2018, 36, 293-295. [CrossRef] [PubMed]

25. Thuzar, M.; Young, K.; Ahmed, AH; Ward, G.; Wolley, M.; Guo, Z.; Gordon, RD; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Stowasser, M. Diagnose af primær aldosteronisme ved siddende saltvandsundertrykkelse testvariabilitet mellem immunoassay og HPLC-MS/MS. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2020, 105, e477–e483. [CrossRef] [PubMed]

26. Hosseini, B.; Tremblay, CL; Longo, C.; Golchi, S.; White, J.; Quach, C.; Ste-Mari, L.-G.; Plat, R.; Ducharme, F. Forebyggelse af COVID-19 med oral D-vitamin supplerende terapi i Essential HealthCare Teams (PROTECT): Supplerende undersøgelse af et randomiseret kontrolleret forsøg. Prøver 2022, 16, 1019.

27. Israel, A.; Merzon, E.; Schäffer, AA; Shenhar, Y.; Green, I.; Golan-Cohen, A.; Ruppin, E.; Magen, E.; Vinker, S. Forløbet tid siden BNT162b2-vaccine og risiko for SARS-CoV-2-infektion: Test negativ designundersøgelse. BMJ 2021, 375, e067873. [CrossRef]

28. Apanga, PA; Kumbeni, MT Overholdelse af COVID-19 forebyggende foranstaltninger og tilknyttede faktorer blandt gravide kvinder i Ghana. Trop. Med. Int. Sundhed 2021, 26, 656-663. [CrossRef]

29. Chen, YH; Wang, WM; Kao, TW; Chiang, CP; Hung, CT; Chen, WL Omvendt forhold mellem serum-vitamin D-niveau og mæslingeantistoftiter: En tværsnitsanalyse af NHANES, 2001-2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [CrossRef]

30. Linder, N.; Abudi, Y.; Abdalla, W.; Badir, M.; Amitai, Y.; Samuels, J.; Mendelson, E.; Levy, I. Effekt af sæson af podning på immunresponset mod røde hundevaccine hos børn. J. Trop. Pædiatr. 2011, 57, 299-302. [CrossRef]

31. Zimmerman, RK; Lin, CJ; Raviotta, JM; Norwalk, MP Påvirker D-vitamin-niveauer antistoftitere produceret som reaktion på HPV-vaccine? Hum. Vacciner Immunother. 2015, 11, 2345-2349. [CrossRef]

32. Hewison, M.; Freeman, L.; Hughes, SV; Evans, KN; Bland, R.; Eliopoulos, AG; Kilby, MD; Moss, PAH; Chakraverty, R. Differentiel regulering af vitamin D-receptor og dens ligand i humane monocyt-afledte dendritiske celler. J. Immunol. 2003, 170, 5382-5390. [CrossRef] [PubMed]

33. Alroy, I.; Towers, TL; Freedman, LP Transkriptionel undertrykkelse af interleukin-2-genet af vitamin D3: Direkte inhibering af NFATp/AP-1-kompleksdannelse af en nuklear hormonreceptor. Mol. Celle. Biol. 1995, 15, 5789-5799. [CrossRef] [PubMed]

34. Mahon, BD; Wittke, A.; Væver, V.; Cantorna, MT Målene for D-vitamin afhænger af differentierings- og aktiveringsstatus for CD4-positive T-celler. J. Cell. Biochem. 2003, 89, 922-932. [CrossRef]

35. Chen, S.; Sims, GP; Chen, XX; Gu, YY; Chen, S.; Lipsky, PE Modulerende virkninger af 1, 25-dihydroxy-vitamin D3 på human B-celledifferentiering. J. Immunol. 2007, 179, 1634-1647. [CrossRef] [PubMed]

36. Logue, JK; Franko, NM; McCulloch, DJ; McDonald, D.; Magedson, A.; Wolf, CR; Chu, HY Følgetilstande hos voksne 6 måneder efter COVID-19-infektion. JAMA Netw. Åben 2021, 4, e210830. [CrossRef] [PubMed]

37. Gaebler, C.; Wang, Z.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Tokuyama, M.; Cho, A.; Jankovic, M.; Schaefer-Babajew, D.; Oliveira, TY; et al. Udvikling af antistofimmunitet mod SARS-CoV-2. Nature 2021, 591, 639-644. [CrossRef]

38. Abu Fanne, R.; Lidawi, G.; Maraga, E.; Moed, M.; Roguin, A.; Meisel, SR Korrelation mellem baseline 25 (OH) vitamin D-niveauer og både humoral immunitet og gennembrudsinfektion Post-COVID-19-vaccination. Vaccines 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Tan, L.; Wang, Q.; Zhang, D.; Ding, J.; Huang, Q.; Tang, Y.-Q.; Wang, Q.; Miao, H. Lymphopenia forudsiger sygdommens sværhedsgrad af COVID-19: En beskrivende og forudsigelig undersøgelse. Signaltransdukt. Mål. Ther. 2020, 5, 33. [CrossRef]

40. Tarke, A.; Sidney, J.; Kidd, CK; Dan, JM; Ramirez, SI; Yu, ED; Mateus, J.; da Silva Antunes, R.; Moore, E.; Rubiro, P.; et al. Omfattende analyse af T-celle-immunodominans og immunprævalens af SARS-CoV-2-epitoper i COVID-19-tilfælde. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100204. [CrossRef]

41. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gang, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2-genomdækkende T-celleepitopkortlægning afslører immunodominans og væsentlig CD8 plus T-celleaktivering hos COVID-19-patienter. Sci. Immunol. 2021, 6, eabf7550. [CrossRef]

42. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Konvergerende antistofreaktioner på SARS-CoV-2 hos rekonvalescente individer. Nature 2020, 584, 437–442. [CrossRef] [PubMed]

43. Muecksch, F.; Wise, H.; Batchelor, B.; Squires, M.; Semple, E.; Richardson, C.; McGuire, J.; Det er klart, S.; Furrie, E.; Greig, N.; et al. Longitudinel serologisk analyse og neutraliserende antistofniveauer i rekonvalescente patienter med coronavirus 2019. J. Infect. Dis. 2021, 223, 389-398. [CrossRef] [PubMed]

Ansvarsfraskrivelse/Udgiverens note: Udtalelserne, meningerne og dataene i alle publikationer er udelukkende de enkelte forfatter(e) og bidragyder(e) og ikke fra MDPI og/eller redaktøren(erne). MDPI og/eller redaktørerne fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet.

For more information:1950477648nn@gmail.com