Salt, men ikke proteinindtag, er forbundet med accelereret sygdomsprogression i autosomal dominant polycystisk nyresygdom

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1, Iris W. Koorevaar1, Joost PH Drenth2, Johan W. de Fijter3, Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4, Priya Vart5, Jack F. Wetzels5, Robert Zietse6, Ron T. Gansevoort1 og Esther Meijer1

1 Nefrologisk afdeling, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, Holland; 2 Afdeling for Gastroenterologi og Hepatologi, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holland; 3 Nefrologisk afdeling, Leiden University Medical Center, Leiden, Holland; 4 Institut for Human Genetik, Leiden University Medical Center, Leiden, Holland; 5 Nefrologisk afdeling, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holland; og 6 Institut for Intern Medicin, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Holland

SØGEORD:ADPKD; salt; vasopressin; urinstof

Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Udgivet af Elsevier Inc. Dette er en artikel med åben adgang under CC BY-licensen.

Korrespondance: Esther Meijer, Ekspertisecenter for polycystiskNyreSygdomme, Division of Nephrology, University Medical Center Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Holland. E-mail: B.J.Kramers@umcg.nl Modtaget 14. februar 2020; revideret 10. april 2020; accepteret 30. april 2020; offentliggjort online 10. juni 2020 I autosomal dominant polycystisknyresygdom(ADPKD), er der kun sparsomme data om effekten af ​​salt- og proteinindtag på sygdomsprogression. Her undersøgte vi sammenhængen mellem disse kostfaktorer med hastigheden af ​​sygdomsprogression i ADPKD, og ​​hvad de medierende faktorer er ved at analysere en observationskohorte på 589 patienter med ADPKD. Salt- og proteinindtag blev estimeret ud fra 24-timers urinprøver, og plasma-copeptinkoncentrationen blev målt som et surrogat for vasopressin. Sammenhængen af ​​diætindtagelse med den årlige ændring i den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) og højdejusteret total nyrevolumen (htTKV) vækst blev analyseret med blandede modeller. I tilfælde af signifikante associationer blev medieringsanalyser udført for at belyse potentielle mekanismer. Disse patienter (59 procent kvinder) havde en gennemsnitlig baselinealder på 47, eGFR 64 mL/min/1,73 m2, og median htTKV var 880 mL. Det gennemsnitlige estimerede saltindtag var 9,1 g/dag og proteinindtag 84 g/dag. I løbet af en medianopfølgning på 4.0 år har eGFR vurderet en median på seks gange, og 24-timers urin har opsamlet en median på fem gange. Saltintag var signifikant forbundet med den årlige ændring i eGFR på L{{20}}.11 (95 procent konfidensinterval 0.20 – L0. 02] mL/min/ 1,73m2) pr. gram salt, hvorimod proteinindtaget ikke var (L0,00001 [L0,01 – 0,01] mL/min/1,73m2) pr. gram

protein). Effekten af ​​saltindtagelse på eGFR-hældningen var signifikant medieret af plasma-copeptin (råanalyse: 77 procent mediation og justeret analyse: 45 procent mediation), men ikke af systolisk blodtryk. Således kan højere salt, men ikke højere proteinindtag være skadeligt for ADPKD. Den væsentlige mediering af plasma-copeptin tyder på, at denne effekt primært er en konsekvens af en salt-induceret stigning i vasopressin.

I kronisknyresygdom(CKD), fortaleres saltrestriktion for at bremse sygdomsprogression.1 saltrestriktion sænker blodtrykket og forstærker renobeskyttende virkninger af renin-angiotensin-aldosteron system (RAAS) blokade.2 Diætproteinrestriktionens rolle i at bremse udviklingen af ​​CKD er mere kontroversielt, selvom flere metaanalyser indikerer en gavnlig, omend lille effekt.3,4 Ved autosomal dominant polycystisknyre sygdom(ADPKD) specifikt er der kun sparsomme data om nyrernes virkninger af salt- og proteinindtag.

I konsortiet for radiologiske billeddannelsesstudier i polycystiskNyre Sygdom(CRISP) kohorte, et observationsstudie med 241 patienter med ADPKD med sygdom i tidligt stadie, højere natriumudskillelse i urinen (som indikerer højere saltindtag) var forbundet med hurtigere nyrevolumenvækst. I en post hoc analyse af HALT Progression af polycystiskNyreSygdom(HALT-PKD) undersøgelse, et randomiseret kontrolleret forsøg med 1044 patienter med ADPKD i et senere stadie, natriumudskillelse var forbundet med et stejlere estimeret fald i glomerulær filtrationshastighed (eGFR) hos patienter med ADPKD i et senere stadie, men ikke hos patienter med tidligt stadie ADPKD.5,6 Det er blevet foreslået, at en sammenhæng med eGFR-fald kan være forårsaget af saltrestriktion, der forstærker de nyrebeskyttende virkninger af RAAS-blokade, svarende til nonADPKD CKD.6 En alternativ forklaring kunne være, at saltindtag fører til accelereret sygdomsprogression i ADPKD ved stimulering af vasopressinsekretion. Vasopressin vides at være kausalt relateret til sygdomsprogression i ADPKD.7-9 En af hovedfaktorerne for vasopressinsekretion er plasmanatriumkoncentrationen10, som stiger efter saltindtagelse.

Cistanche er godt for nyrerne

Da urinureaudskillelse ikke blev målt i HALT-PKD-studiet, er det uklart, om proteinindtag også var forbundet med eGFR-fald.6 Effekten af ​​et lavt proteinindtag på hastigheden af ​​eGFR-fald er blevet undersøgt i en post hoc-analyse af undersøgelsen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), hvor en diæt med lavt proteinindhold blev sammenlignet med en sædvanlig diæt (undersøgelse A), og en diæt med meget lavt proteinindhold blev sammenlignet med en diæt med lavt proteinindhold (undersøgelse B). I undergruppen på 200 patienter med ADPKD var der ingen signifikante forskelle i nogen af ​​underundersøgelserne; resultaterne blev dog anset for at være inkonklusive af efterforskerne, blandt andet på grund af manglende magt.11,12

I betragtning af disse knappe og uendelige data, sigtede vi på at undersøge sammenhængen mellem salt- og proteinindtag og nedsat nyrefunktion i ADPKD. For at løse dette mål analyserede vi data fra patienter med ADPKD i en stor observationskohorte. Vi havde også til formål at undersøge, om en potentiel association var medieret af vasopressin eller af andre potentielle mekanismer.

Figur 1 |Styrkelse af rapportering af observationsstudier i epidemiologi (STROBE) flowdiagram. DIPAK, Udvikling af interventioner til at standse progression af autosomal dominant polycystiskNyreSygdom; eGFR, estimeret glomerulær

filtreringshastighed; FU, opfølgning.

RESULTATER

Kohorteflowet er detaljeret i figur 1. Baseline-karakteristikaene er vist i tabel 1. Gennemsnitsalderen var 47 plus - 11 år, 59 procent af deltagerne var kvinder, eGFR var 64 plus -24 ml/min pr. 1,73 m2 og median højdejusteret total nyrevolumen (htTKV) var 880 ml (interkvartilområde [IQR]: 549, 1352). Der var ingen signifikante forskelle i alder, køn, eGFR og htTKV hos de 205 patienter, der blev udelukket på grund af utilstrækkelige opfølgningsdata. Natriumudskillelse var 156 plus - 65 mmol/24 timer ved baseline, hvilket svarer til et estimeret saltindtag på 9,1 plus - 3,8 g. Ureaudskillelsen var 390 plus - 132 mmol/24 timer, svarende til et estimeret proteinindtag på 84 plus - 25 g. Natriumudskillelse og urinstofudskillelse under alle besøg i udviklingsinterventionerne for at stoppe udviklingen af ​​autosomal dominant polycystiskNyreSygdom(DIPAK) 1 forsøg og DIPAK observationskohorten er vist i figur 2.

I løbet af en median opfølgningstid på 4.0 år (IQR: 2.6, 5.0) blev eGFR vurderet 6 gange (IQR: 5, 14) og 24-timers urin blev opsamlet 5 gange (IQR: 4, 7). Den gennemsnitlige årlige ændring i eGFR var 3,50 ml/min pr. 1,73 m2 pr. år (95 procent konfidensinterval [CI]: 3,70 til 3,29).

Natriumudskillelse og urinstofudskillelse

Natriumudskillelse var stærkt korreleret med urinstofudskillelse (standardiseret b ¼ {0}}.61, ustandardiseret b ¼ 1,8 mmol urinstof pr. mmol natrium; 95 procent CI: 1,6 til 2.0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" i="" blandet="" modelanalyse="" var="" natriumudskillelse="" uvægerligt="" forbundet="" med="" ændring="" i="" egfr="" (-="" 0,16="" ml/min="" pr.="" 1,73="" m2="" pr.="" år="" pr.="" 18="" mmol="" natrium;="" 95="" procent="" ci:="" -0,24="" til="" {{="" 20}},08;="" p="">< 0,001),="" ligesom="" urinstofudskillelse="" (-="" 0,03="" ml/min="" pr.="" 1,73="" m2="" pr.="" år="" pr.="" 40="" mmol="" urinstof;="" 95="" procent="" ci:="" -="" 0,05="" til="" {="" {33}}.001;="" p="" ¼="" 0,04).="" i="" multivariabel="" analyse,="" justeret="" for="" alder,="" køn,="" kropsoverfladeareal="" (bsa),="" baseline="" httkv="" og="" dna-mutation,="" forblev="" sammenhængen="" mellem="" natriumudskillelse="" og="" ændring="" i="" egfr="" statistisk="" signifikant="" (tabel="" 2).="" i="" modsætning="" hertil="" mistede="" sammenhængen="" mellem="" urinstofudskillelse="" og="" egfr-hældning="" betydning="" efter="" justering="" for="" potentielle="" konfoundere="" (tabel="" 2).="" figur="" 3="" viser="" forholdet="" mellem="" natriumudskillelse="" og="" urinstofudskillelse="" og="" egfr-hældning.="" baseret="" på="" udskillelsen="" af="" ​​natrium="" og="" urinstof="" estimerede="" vi="" salt-="" og="" proteinindtaget.="" i="" den="" multivariable="" model="" var="" sammenhængen="" mellem="" saltindtag="" og="" ændring="" i="" egfr="" -="" 0,11="" ml/min="" pr.="" 1,73="" m2="" pr.="" år="" pr.="" gram="" salt="" (95="" procent="" ci:="" -="" 0.20="" til="" {{48="" }},02;="" p="" ¼="" 0,02),="" var="" sammenhængen="" mellem="" proteinindtag="" og="" ændring="" i="" egfr="" ikke="" signifikant="" (-="" 0.00001="" ml/min="" pr.="" 1,73="" m2="" pr.="" år="" pr.="" gram="" protein;="" 95="" procent="" ci:="" {{58}="" },01="" til="" 0,01;="" p="" ¼="" 0,9)="" (supplerende="" tabel="" s1a).="" da="" vi="" udelukkede="" de="" patienter,="" der="" brugte="" lanreotid="" under="" dipak-1-forsøget,="" var="" resultaterne="" stort="" set="" de="" samme="" (supplerende="" tabel="">

I univariat analyse var både natriumudskillelse og urinstofudskillelse forbundet med htTKV-vækst ({{0}},63 procent pr. år pr. 18 mmol natrium; 95 procent CI: 0.4{{8} } til {{10}}.87; P < 0.001="" og="" 0,18="" procent="" om="" året="" pr.="" 40="" mmol="" urinstof;="" 95="" procent="" ci:="" 0,09="" til="" 0,28;="" p="">< 0,001).="" associationen="" af="" ​​natriumudskillelse="" med="" httkv-vækst="" forblev="" signifikant="" efter="" justering="" for="" alder,="" køn,="" bsa,="" baseline="" httkv="" og="" dna-mutation,="" hvorimod="" associationen="" af="" ​​urinstofudskillelse="" mistede="" betydning="" (tabel="">

tabel 1| Baseline egenskaber

Figur 2| Gennemsnitlig natriumudskillelse og urinstofudskillelse ved de årlige besøg med estimeret salt- og proteinindtag. Whiskers angiver et interval på 5 procent til 95 procent. BL, basislinje.

Tabel 2| Associationer af natrium- og urinstofudskillelse med eGFR-hældning (n [553)

BSA, kropsoverfladeareal; CI, konfidensinterval; eGFR, estimeret glomerulær filtrationshastighed; Est, skøn; htTKV, højdejusteret total nyrevolumen; PKD, polycystisknyresygdom; ref, reference. a Estimater og P-værdier vises for interaktioner mellem variabler og tid. Interaktionen med tiden betegner effekten af ​​en nævnt variabel på eGFR over tid: det vil sige effekten på eGFR-hældningen. Model 1 viser sammenhængen mellem natriumudskillelse og eGFR-hældningen. Model 2 viser sammenhængen mellem urinstofudskillelse og eGFR-hældningen. Model 3 viser associationerne af natrium- og urinstofudskillelse med eGFR-hældning i samme model. Alle modeller blev justeret for tid, alder, køn, BSA og deres interaktioner med tiden. Estimationerne for variablerne, der ikke interagerer med tiden (ikke vist) angiver effekten af ​​en nævnt variabel på baseline eGFR (skæringspunktet).

Følsomhedsanalyser

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 procent forskellig fra den deltagers gennemsnitlige kreatininudskillelse. Til sidst udførte vi en følsomhedsanalyse, hvor vi justerede for albuminuri. Alle disse analyser gav i det væsentlige de samme resultater.

Undergruppeanalyser

Vi testede for forskelle i sammenhængen mellem saltindtag og årlig ændring i eGFR på tværs af flere undergrupper (figur 4). Højere saltindtag var forbundet med hurtigere eGFR-fald eller neutral eGFR i alle undergrupper. Interaktionsperioden mellem brugen af ​​RAAS-blokade og saltindtagelse var signifikant (P ¼ 0.02), med en stærkere negativ sammenhæng hos patienter, der ikke brugte RAAS-blokade. Der var en tendens til en signifikant interaktion med alder (P ¼ 0.06) og baseline eGFR (P ¼ 0.07). Sammenlignet med patienter, der ikke brugte RAAS-blokade, havde RAAS-blokadebrugere et lignende saltindtag, men de var ældre, oftere kvinder, havde lavere eGFR og havde andre baseline-forskelle (Supplerende tabel S2). Der var et signifikant højere gennemsnitligt saltindtag hos de yngre patienter end hos de ældre patienter (9,0 - 2,7 g vs. 8.3 - 2,5 g; P ¼ 0,002). Saltindtaget var ens hos patienter med højere eGFR (8,8 2,8 g) og patienter med lavere eGFR (8,4 2,5 g; P ¼ 0,07).

Mediation ved blodtryk, RAAS eller copeptin

Vi udførte strukturelle ligningsmodeller for at teste for mulige mediatorer af sammenhængen mellem udskillelse og eGFR-hældning. Først testede vi, om effekten var medieret af en effekt på blodtrykket. I denne model er den samlede effekt af estimeret

saltindtag på eGFR-hældning blev estimeret til {{{{10}}}},13 ml/min pr. 1,73 m2 pr. år pr. gram bordsalt (95 procent CI: -0.23 til - 0,02; P ¼ 0,03). Den direkte effekt af blodtrykket på eGFR-hældningen var signifikant (0,02 ml/min pr. 1,73 m 2 pr. år pr.

mm Hg; 95 procent CI: - 0.03 til -0.01; P ¼ 0,02). Den direkte effekt af saltindtagelse på systolisk blodtryk var dog ubetydelig (P ¼ 0,3). Den indirekte effekt gennem systolisk blodtryk var således ikke signifikant (estimat: - 0.005; 95 procent CI:

{{0}}.01 til 0,003; P ¼ 0,3). Ergo var der ingen væsentlig mediation ved systolisk blodtryk.

Tabel 3| Sammenhæng mellem estimeret saltindtag og proteinindtag med årlig htTKV-vækst (n [ 283)

Vi testede, om effekten af ​​saltindtag på eGFR var medieret af plasmarenin og plasmaaldosteron hos patienter, der ikke brugte RAAS-blokade (n ¼ 58). Hos disse patienter var median plasma-renin 1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7), og median plasma-aldosteron var 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Begge indirekte virkninger var ikke signifikante (henholdsvis P ¼ 0,3 og 0,4), hvilket indikerer, at der ikke var nogen statistisk signifikant mediering af plasmarenin eller plasmaaldosteron.

Dernæst undersøgte vi, om sammenhængen mellem natriumudskillelse og eGFR-hældning var medieret af copeptin (gennemsnit af 2 værdier). Der var en høj korrelation mellem de 2 plasma-copeptinmålinger (Spearman-koefficient: 0.85; P < 0.001)="" (supplerende="" figur="" s1).="" i="" en="" rå="" model="" blev="" den="" samlede="" effekt="" af="" saltindtagelse="" på="" egfr-hældningen="" estimeret="" til="" -="" 0.16="" (95="" procent="" ci:="" -0.23="" til="" -="" 0.09)="" ml/min="" pr.="" 1,73="" m2="" pr.="" år="" pr.="" gram="" bordsalt="" (p="">< 0,001).="" den="" indirekte="" effekt,="" medieret="" af="" copeptin,="" blev="" estimeret="" til="" at="" være="" -="" 0.12="" (95="" procent="" ci:="" -0.18="" til="" -="" 0.08)="" ml/min="" pr.="" 1,73="" m2="" pr.="" år="" pr.="" gram="" bordsalt="" (p="">< 0,001).="" effekten="" af="" ​​saltindtagelse="" på="" egfr-hældningen="" medieres="" således="" af="" copeptin="" med="" 77="" procent="" (95="" procent="" ci:="" 32="" procent="" til="" 100="">

Efter denne rå analyse blev mediationsmodellen med copeptin justeret for potentielle konfoundere. I multivariabel analyse var baseline alder, køn og eGFR signifikant forbundet med plasma copeptin oven i estimeret saltindtag. Køns- og DNA-mutation var signifikant forbundet med eGFR-hældning oven på enten saltindtag eller plasma-copeptin. Efter justering for disse variabler var den samlede effekt af saltindtagelse på eGFR-hældningen {{{{10}}}}.14 (95 procent CI: -0.23 til -0 .04) ml/min pr. 1,73 m2 pr. år pr. gram bordsalt (P ¼ 0,004), og den indirekte effekt var - 0.06 (95 procent CI: 0,10 til - 0 0,02; P ¼ 0,004) (figur 5). I den justerede analyse er effekten af ​​saltindtagelse på eGFR-hældningen således medieret af copeptin med 45 procent (95 procent CI: 1 procent til 89 procent). Der var ingen indikation af en påvirkning af umålt forvirring på disse resultater (Supplerende tabel S3).

Vi gentog mediationsanalysen med htTKV-hældning som en afhængig variabel. Den samlede effekt af saltindtag på htTKV-hældningen var {{0}}.59 procent htTKV-vækst pr. år pr. gram bordsalt (95 procent CI: 0.33 til 0.{ {6}}; P < 0.001).="" der="" var="" ingen="" signifikant="" mediation="" ved="" systolisk="" blodtryk="" (p="" ¼="" 0.5).="" den="" indirekte="" effekt,="" medieret="" af="" plasma-copeptin,="" var="" statistisk="" signifikant="" (0,15="" procent="" httkv-vækst="" pr.="" år="" pr.="" gram="" bordsalt;="" 95="" procent="" ci:="" 0,04="" til="" 0,25;="" p="" ¼="" 0,006).="" effekten="" af="" ​​saltindtagelse="" på="" httkv-hældningen="" medieres="" således="" af="" plasma-copeptin="" med="" 25="" procent="" (95="" procent="" ci:="" 4="" procent="" til="" 45="">

Vi udførte en eksplorativ mediationsanalyse for at evaluere, om effekten af ​​copeptin på eGFR-hældningen igen blev medieret af htTKV-vækst. Hyppigheden af ​​htTKV-ændring var signifikant forbundet med hastigheden af ​​eGFR-ændring {{0}},38 procent pr. ml/min. pr. 1,73 m 2 (P < 0).0{{19}="" }1).="" i="" den="" rå="" analyse="" var="" den="" samlede="" effekt="" af="" naturligt="" log-transformeret="" plasma-copeptin="" på="" egfr-hældningen="" 1,51="" (95="" procent="" ci:="" 1,88="" til="" 1,14;="" p="">< 0.001),="" den="" indirekte="" effekt="" gennem="" httkv-vækst="" var="" 0,20="" (95="" procent="" ci:="" 0,34="" til="" 0,05;="" p="" ¼="" 0,008),="" ergo="" 13="" procent="" (95="" procent="" ci:="" 3="" procent="" til="" 23="" procent)="" mægling.="" efter="" justering="" for="" konfoundere="" mistede="" denne="" mediation="" imidlertid="" statistisk="" signifikans="" med="" en="" indirekte="" effekt="" på="" 0,12="" (95="" procent="" ci:="" 0,26="" til="" 0,02;="" p="" ¼="" 0,09)="" og="" 8="" procent="" (95="" procent="" ci:="" 2="" procent="" til="" 8="" procent)="">

Cistanche kan forbedre nyrefunktionen

DISKUSSION

I denne undersøgelse fandt vi, at salt, og ikke proteinindtag, er forbundet med nedsat nyrefunktion i ADPKD. Effekten er signifikant medieret af plasma copeptin niveau, hvilket tyder på, at saltindtag kan have skadelige virkninger ved at øge vasopressin.

Forbindelsen mellem saltindtag og eGFR-fald er på linje med sparsomme tidligere resultater. En sammenhæng mellem natriumudskillelse og ADPKD-sygdomsprogression blev først vist i CRISP-kohorten, hvor der blev fundet en signifikant sammenhæng med nyrevolumenvækst.5 I multivariabel analyse blev der ikke fundet en signifikant sammenhæng med eGFR-fald. Dette var dog en kohorte af patienter med ADPKD i tidligt stadie, hvor GFR endnu ikke var begyndt at falde. Det er svært at finde sammenhænge med frekvensen af ​​eGFR-fald i en sådan kohorte. Natriumudskillelse i CRISP-kohorten var højere end i vores kohorte (193 86 vs. 156 65 mmol/24 timer). Tilsvarende var sammenhængen mellem saltindtag og eGFR-fald ikke signifikant i en post hoc-analyse af HALT-PKD-studie A, som omfattede patienter med ADPKD i tidligt stadie (P ¼ 0.09). Omvendt, i HALT-PKD-studie B (som inkluderede patienter med senere ADPKD, var den gennemsnitlige natriumudskillelse 178 80), pegede sammenhængen mellem saltindtagelse og eGFR-fald på gavnlige virkninger af saltbegrænsning.6 Vi var i stand til at bekræfte dette fundet i en kohorte af patienter med ADPKD med en bred vifte af nyrefunktioner. Inden for den nuværende kohorte var der signifikant højere gennemsnitlig saltindtagelse (og varians) hos de yngre patienter end hos ældre patienter. Dette kan have bidraget til at finde en tendens i retning af en signifikant stærkere sammenhæng mellem saltindtag og eGFR-fald inden for denne undergruppe.

I teorien kan proteinindtagelse være skadelig gennem vasodilaterende virkninger, der forårsager intraglomerulær hyperfiltration eller gennem en stigning i vasopressin.13-15 Så vidt vi ved, vurderede kun 2 undersøgelser sammenhængen mellem proteinindtag og eGFR-fald i ADPKD. I lighed med natriumudskillelse kunne der i CRISP-kohorten ikke påvises nogen signifikant sammenhæng mellem urinstofudskillelse og nedsat nyrefunktion.5 En post hoc-analyse af MDRD-studiet viste heller ikke en statistisk signifikant effekt af en kost med lavt proteinindhold på eGFR-hældning i ADPKD .12 Forskerne foreslår dog, at dette kan skyldes den akutte hæmodynamiske effekt af et lavere proteinindtag, som forårsagede akut sænkning af GFR. Denne effekt kan have ophævet en efterfølgende gavnlig effekt af langsommere GFR-fald, fordi opfølgningen ikke var lang nok.11 Ydermere antyder efterforskerne, at de kan have manglet magten til at vise effekten.11 En fordel ved vores observationelle karakter. undersøgelse er manglen på en akut effekt af diætintervention. Derfor kan en akut hæmodynamisk effekt ikke være forklaringen på, hvorfor vi ikke fandt en sammenhæng mednedsat nyrefunktion. Selvom vi ikke strengt kan udelukke mangel på kraft som en forklaring på ikke at finde en sammenhæng mellem proteinindtag og eGFR-fald, så der heller ikke ud til at være en tendens til en positiv association efter justering for potentielle konfoundere, hvilket gør det mindre sandsynligt.

En mulig medierende mekanisme for effekten af ​​saltindtag på sygdomsprogression kunne være gennem blodtryk. Saltfølsom hypertension er almindelig ved CKD. Desuden har HALT-PKD-forsøget vist gavnlige virkninger af streng blodtrykskontrol vedrørende TKV-vækst i ADPKD og også vedrørende eGFR-fald i undergruppen af ​​patienter med den mest alvorlige sygdom.16,17 Faktisk var der i vores undersøgelse en negativ sammenhæng mellem blodtryk og eGFR-fald. Vi var dog ikke i stand til at påvise en signifikant sammenhæng mellem saltindtag og blodtryk. I overensstemmelse med disse resultater viste mediationsanalysen ikke signifikant mediation ved systolisk blodtryk.

En anden mekanisme, der er blevet foreslået at ligge til grund for en gavnlig effekt af begrænset saltindtag på ADPKD-sygdomsprogression, er forstærkningen af ​​RAAS-blokade.6 En post hoc-analyse af Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) og reduktion af endepunkter i NIDDM med angiotensin II Antagonist Losartan (RENTAL) undersøgelser viste, at lavere natriumindtag i kosten øger de gavnlige virkninger af RAAS-blokade hos 1137 patienter med diabetisk nefropati.18 Forestillingen om, at saltrestriktion forstærker de nyrebeskyttende virkninger af disse medikamenter, er bredt accepteret i dag. Men hvis potensering af RAAS-blokade ville være virkningsmekanismen ved ADPKD, ville vi forvente en stærkere gavnlig effekt af saltrestriktion hos RAAS-blokadebrugere end hos patienter, der ikke brugte RAAS-blokade. Som vist i figur 4 var dette ikke tilfældet; sammenhængen med saltindtagelse var mest udtalt hos patienter, der ikke brugte RAAS-blokade. Potentisering af RAAS-blokade synes derfor ikke at være den primære mekanisme bag en mulig gavnlig officiel effekt af saltrestriktion i ADPKD. Vi var ikke i stand til at vise en signifikant mediationseffekt af hverken renin eller aldosteron hos patienter, der ikke brugte RAAS-blokade; dog manglede vi tilstrækkelig magt til at drage sikre konklusioner.

Vi fandt signifikant mediering af saltindtagelseseffekten af ​​copeptin, surrogatmarkøren for vasopressin. Det er kendt, at en stigning i saltindtaget vil forårsage en stigning i plasmaosmolalitet, hvilket udløser vasopressinsekretion.10 Omvendt viste Amro, et al., i deres kortvarige pilotstudie af 34 patienter med ADPKD, at et kombineret salt og proteinrestriktion i kombination med justeret vandindtag førte til en reduktion i vasopressinsekretion. Ved CKD generelt kan vasopressin forårsage relativ glomerulær hyperfiltration, der er potentielt skadelig.20 Specifikt i ADPKD forårsager vasopressin cystogenese og er forbundet med GFR-fald.19 Behandling med antagonister af vasopressin V2-receptoren forbedrer nyrevolumensvækst og eGFR. 9 I den foreliggende undersøgelse tyder det, at ikke at finde signifikant mediering af plasma-copeptin-effekten på eGFR-fald ved htTKV-vækst, at den skadelige virkning af copeptin måske ikke primært har været en konsekvens af cystevækst. Mediering af salteffekten på eGFR-fald af vasopressin kunne også forklare ikke at finde en uafhængig effekt af proteinindtagelse. Eksperimenter har vist, at urinstof er et ineffektivt osmol i plasma: det vil sige, at infusion af natrium forårsager en meget større stigning i vasopressinsekretion, end en tilsvarende infusion af osmol af urinstof ville.10 Hvis urinstof ikke har en effekt på vasopressin, og skadelige effekter af diætfaktorer i ADPKD er hovedsageligt gennem vasopressin, man ville ikke forvente en skadelig effekt på proteinindtaget.

Cistanche kan tonificere nyrerne

Der er begrænsninger i denne undersøgelse, som skal behandles. På grund af manglen på en standardiseret kost var der sandsynligvis variationer i salt- og proteinindtagelse blandt forsøgspersoner under undersøgelsen, hvilket kan sløre sammenhænge med hastigheden af ​​sygdomsprogression. Af den grund brugte vi gennemsnitsværdierne af alle 24-timers urin, der blev indsamlet gennem hele undersøgelsen. De gennemsnitlige udskillelser er sandsynligvis et rimeligt mål for det gennemsnitlige indtag. På grund af denne undersøgelses observationelle karakter kan der desuden ikke være nogen definitive konklusioner med hensyn til kausalitet.

De vigtigste styrker ved denne undersøgelse omfatter hyppige opfølgningsbesøg, hvilket muliggør nøjagtige eGFR-hældningsestimater og estimering af protein- og saltindtag ved hjælp af guldstandardmål: det vil sige ved en samling af flere 24-timers urinprøver over hele studietiden. Tidligere undersøgelser har vist, at flere 24-timers samlinger er nødvendige for at opnå nøjagtige associationer, og vi opnåede en median på 5 (IQR: 4, 7) prøver pr. patient.21 Endelig er dette den første undersøgelse, der viser en sammenhæng mellem saltindtag og eGFR-hældning i en kohorte, hvor patienter med tidligt stadie og dem med senere stadie ADPKD begge er godt repræsenteret.

Vores konstatering af, at 1 g saltindtag er forbundet med 0,11 ml/min pr. 1,73 m2 årlig ændring i eGFR, tyder på, at overholdelse af de nuværende retningslinjer for natriumrestriktion kan udskyde nyresygdom i slutstadiet. Hvis en 30-årig mandlig patient med en eGFR på 110 ml/min pr. 1,73 m2 ville overholde det aktuelt anbefalede maksimum på 5 g bordsalt om dagen i stedet for 9,1 g (gennemsnit i denne kohorte), hypotetisk ville forbedre hans årlige ændring i eGFR fra 3,50 ml/min pr. 1,73 m2 pr. år (gennemsnit i denne kohorte) til 3,05 ml/min pr. 1,73 m2 pr. år. Denne hypotetiske patient ville udsættenyresygdom i slutstadietefter 4 år, fra alderen 57 til 61. Denne hypotese skal bekræftes i et interventionsstudie. Da denne kohorte omfattede nogle få patienter med meget lavt estimeret saltindtag, kan vi ikke undersøge den potentielle effekt af lavere natriumindtag og kan derfor ikke komme med en anbefaling om lavere natriumrestriktioner end de nuværende retningslinjer. Baseret på vores data er der ingen indikation af, at proteinbegrænsning er gavnlig. Yderligere fordele ved saltrestriktion kunne være en reduktion af polyuri både i det sene stadie af ADPKD og hos patienter, der bruger vasopressin V2-receptorantagonisten tolvaptan. I begge tilfælde er osmolær udskillelse den vigtigste determinant for urinvolumen på grund af urinkoncentrerende defekter.22 Hvorvidt proteinindtag og saltindtag har de samme effekter på reduktionen af ​​polyuri, er fortsat genstand for fremtidige undersøgelser.

Som konklusion viser denne undersøgelse, at 24-timers urinudskillelse af natrium er forbundet med hastigheden af ​​eGFR-fald i ADPKD og antyder, at saltrestriktion bør være et vigtigt fokus for klinikere i behandlingen af ​​ADPKD.

METODER

Til denne undersøgelse brugte vi dataene fra DIPAK observationskohortestudiet, der var designet til at undersøge det naturlige forløb af PKD. Dette kohortestudie blev påbegyndt for at fortsætte opfølgningen af ​​patienter med ADPKD, som deltog i det DIPAK 1 randomiserede kontrollerede forsøg, hvor den genbeskyttende effekt af somatostatinanalogen lanreotid blev vurderet (n ¼ 305). Inklusionen i observationskohorten blev udvidet til patienter med ADPKD fra ambulatoriet (n ¼ 489) og er stadig i gang. Data blev indsamlet i de universitetsmedicinske centre i Groningen, Leiden, Nijmegen og Rotterdam. Design, metoder og hovedresultaterne af DIPAK 1-studiet er blevet publiceret andetsteds.23,24 Kort fortalt blev patienter inkluderet mellem 2012 og 2015, hvis de var mellem 18 og 60 år, havde ADPKD (modificerede Ravine-kriterier25), og en eGFR mellem 30 og 60 ml/min pr. 1,73 m2. Efter et baselinebesøg blev patienter set efter 4, 8, 12, 48, 96, 120 og 132 uger, og blod blev udtaget hver 12. uge. Efter afslutningen af ​​forsøget indvilligede 175 patienter i at fortsætte opfølgningen. Inklusionskriterier for det observationelle kohortestudie var alder $18 år og en eGFR på $15 ml/min pr. 1,73 m2. Indtil 31. december 2017 blev alle berettigede patienter, som blev tilset i ambulatoriet på et af de 4 centre, bedt om at deltage i observationsstudiet. Kontraindikationer for deltagelse i forsøget og observationskohorten var samtidige sygdomme eller medicinbrug, der kan påvirke det naturlige forløb af ADPKD (f.eks. diabetes mellitus eller kronisk ikke-steroidt antiinflammatorisk stofbrug). Til de nuværende analyser inkluderede vi patienter med ADPKD med et minimalt antal eGFR-vurderinger på 3 i løbet af mindst 2 års opfølgning, hvilket efterlod 589 patienter til analyse (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [STROBE] flowdiagram, figur 1). DIPAK-observationsundersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board ved University Medical Center Groningen og udført i overensstemmelse med retningslinjerne for den internationale konference om harmonisering – god klinisk praksis. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle patienter.

Mål

Kreatinin blev målt ved hjælp af en isotopfortynding massespektrometri-sporbar enzymatisk metode i prøver opbevaret ved {{0}}C. eGFR blev estimeret ved hjælp af den kreatinin-baserede formlen for kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejde (CKD-EPI).26 Fastende plasma-copeptinkoncentrationer blev målt ved hjælp af en sandwich-immunoassay (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlin, Tyskland), ved baseline hos alle patienter og også i uge 12 hos patienter i DIPAK 1-studiet. Renin (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Frankrig) og aldosteron (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Tyskland) blev målt ved baseline ved radioimmunoassay. Osmolalitet blev målt ved frysepunktssænkningsmetoden, natrium- og kaliumkoncentration ved ionspecifikke elektroder og urinstof ved et enzymkinetisk assay. Magnetisk resonansbilleddannelse blev udført ved hjælp af en standardiseret magnetisk resonansbilleddannelsesprotokol uden brug af intravenøs kontrast. TKV blev vurderet ved manuel sporing af T2-vægtede koronale magnetiske resonansbilleder ved hjælp af Analyze direct 9.0-software (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).

24-times urin

24 timers urinprøver blev opsamlet ved baseline; i uge 12, 48, 96, 120 og 132; og i tilfælde af en tidlig afslutning af behandlingen under DIPAK 1 forsøget og årligt derefter. Til alle analyser blev gennemsnitsværdierne af alle tilgængelige 24-timers urinprøver brugt. Natrium blev målt med ion-specifikke elektroder og urinstof ved enzymkinetisk assay. Saltindtaget blev estimeret ved at multiplicere natriumudskillelsen med summen af ​​den molære masse af natrium og chlorid: saltindtag ¼ natriumudskillelse (mol) (22,99 þ 35,45). Det samlede proteinindtag blev estimeret ud fra urinstofudskillelse ved metoden ifølge Maroni et al.27: proteinindtag ¼ [urinstofudskillelse (mmol) 0.028 þ 0.031 kropsvægt (kg)] 6.25.

Statistiske analyser

Til statistiske analyser brugte vi SPSS version 23 (IBM Corp., Armonk, NY) eller Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) i tilfælde af lineære blandede modelanalyser. For alle analyser blev et 2-sidet P < 0.05="" betragtet="" som="" statistisk="">

Blandede modelanalyser af gentagne mål blev brugt til at evaluere sammenhænge mellem diætindtagelse med en hældning af eGFR-hældning, og alle tilgængelige eGFR-vurderinger blev inkluderet til hældningsanalyse. For natrium- og urinstofudskillelse blev gennemsnitsværdierne af alle tilgængelige 24-timers urinopsamlinger brugt. Skæring og hældning fik lov til at variere tilfældigt med en ustruktureret kovariansmatrix. Faste effekter i modellerne var tid, natriumudskillelse (eller estimeret saltindtag), BSA, alder, køn, htTKV og DNA-mutation, samt interaktionerne mellem disse variabler med tiden. En signifikant interaktionstid natriumudskillelse betyder en sammenhæng med årligt eGFR-fald. Lignende analyser blev udført for urinstofudskillelse (eller estimeret proteinindtag). Patienter blev inkluderet i analysen af ​​alle data var tilgængelige listemæssigt (komplet case-analyse). Opfølgende magnetisk resonansbilleddannelse blev udført under DIPAK 1-forsøget. Ændring i htTKV blev vurderet ved hjælp af log10-transformeret htTKV

data, blev antilogen for den estimerede effekt afledt fra den blandede modelanalyse for at give den årlige procentvise ændring af htTKV. Modelvalidering blev udført ved visuel inspektion af de resterende plots. Vi plottede histogrammer af niveau 1-residualerne og histogrammer af residualer af tilfældige hældninger og opskæringer. Standardiserede residualer blev plottet over for forudsagte værdier og tid.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 procent forskellig fra gennemsnittet. Til sidst udførte vi en følsomhedsanalyse, hvor vi brugte baseline 24-timers urinopsamlinger i stedet for

gennemsnit, og vi udførte en følsomhedsanalyse, hvor vi justerede for albuminuri.

Cistanche kan forhindre nyreinfektion

Strukturelle ligningsmodeller blev brugt til at udføre mediationsanalyse med eGFR hældning som en udfaldsvariabel; estimeret saltindtag som en eksponering; og systolisk blodtryk, plasma-copeptin, plasma-renin og plasma-aldosteron som potentielle mediatorer. For copeptin blev gennemsnittet af 2 målinger brugt til mediationsanalyse. Copeptin var naturligt log-transformeret. Mediationsanalyser med plasmarenin og aldosteron blev kun udført hos patienter, der ikke brugte RAAS-blokade. eGFR hældning og intercept blev tilføjet som latente variabler. I modsætning til longitudinelle mixed-effects-modeller kræver latent vækst strukturelle ligningsmodeller tidsstrukturerede data (dvs. data indsamlet på samme tid fra baseline for hvert emne). Data fra DIPAK-observationsstudiet kunne derfor ikke kombineres med data fra DIPAK 1-studiet, og kun de data, der blev indsamlet under DIPAK 1-studiet, blev inkluderet i denne analyse. Den samme analyse blev gentaget med htTKV-vækst som resultatvariabel.

I tilfælde af signifikant mediationseffekt på eGFR-hældning undersøgte vi rollen af ​​potentiel målt og umålt forvirring. Som potentielle confounders evaluerede vi alder, køn, BSA, baseline eGFR, baseline TKV (log{{0}}transformeret), DNA-mutation (PKD1 eller PKD2), brug af RAAS-blokade og brug af diuretika. Vi evaluerede eksponering-mediator-konfounding, mediator-outcome-confounding og eksponering-mediator-konfounding. Ved hjælp af strukturelle ligningsmodeller estimerede vi univariable associationer af potentielle konfoundere med mediator og resultat. Efterfølgende tilføjede vi alle potentielle konfoundere, der uvægerligt var forbundet med en multivariabel model. Variabler, der var forbundet med eksponering eller udfald i multivariabel analyse (P < 0,05)="" efter="" baglæns="" eliminering,="" blev="" inkluderet="" i="" den="" strukturelle="" ligningsformidlingsmodel.="" virkningen="" af="" ​​umålt="" confounding="" blev="" evalueret="" ved="" en="" række="" følsomhedsanalyser="" i="" henhold="" til="" metoden="" ifølge="" imai="" et="">

Undergruppeanalyser blev udført for sammenhængen mellem saltindtag og eGFR-hældning ved at inkludere et interaktionsudtryk mellem undergruppe og saltindtag (saltindtagsundergruppe) i den multivariable blandede model, justeret for alder, køn og BSA. Hvis interaktionsleddet var signifikant, blev undergruppen betragtet som en signifikant moderator for foreningen.

AFSLØRING

Forfatterne modtog et ubegrænset tilskud fra Ipsen (producent af en somatostatinanalog) som medfinansiering til et investigatordrevet randomiseret, kontrolleret forsøg (DIPAK 1-studiet).

ANKENDELSER

DIPAK-konsortiet er et samarbejde mellem universiteter i Holland, der blev etableret for at studere ADPKD og udvikle rationelle behandlingsstrategier for denne sygdom. DIPAK-konsortiet er sponsoreret af Health Holland, Dutch Kidney Foundation (tilskud CP10.12 og CP15.01) og den hollandske regering (tilskud LSHM15018). Den aktuelle undersøgelse blev sponsoreret af Dutch Kidney Foundation (tilskud 18OKG04).

SUPPLERENDE

MATERIALE Supplerende fil (Word)

Figur S1. Scatterplot af copeptinmåling ved baseline og i uge 12.

Tabel S1. Følsomhedsanalyser: associationer med en hældning på estimeret GFR.

Tabel S2. Baseline-karakteristika for patienter, der bruger RAAS-blokade, og patienter, der ikke bruger RAAS-blokade.

Tabel S3. Følsomhedsanalyse formidling.

REFERENCER

1. Nyresygdom: Forbedring af globale resultater (KDIGO) CKD-arbejdsgruppe. KDIGO 2012 klinisk praksis retningslinje for evaluering og håndtering af kronisk nyresygdom. Nyre Int Suppl. 2013;3:1-150.

2. Humalda JK, Navis G. Diætetisk natriumrestriktion: en forsømt terapeutisk mulighed ved kronisk nyresygdom. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:533-540.

3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. En meta-analyse af virkningerne af diætproteinbegrænsning på hastigheden af ​​fald i nyrefunktionen. Am J Nyre Dis. 1998;31:954-961.

4. Yan B, Su X, Xu B, et al. Effekt af diætproteinbegrænsning på progressionen af ​​kronisk nyresygdom: en systematisk gennemgang og metaanalyse. PLoS One. 2018;13:e0206134.

5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, et al. Potentielt modificerbare faktorer, der påvirker progressionen af ​​autosomal dominant polycystisk nyresygdom. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:640-647.

6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. Saltrestriktion i kosten er gavnlig for behandlingen af ​​autosomal dominant polycystisk nyresygdom. Nyre Int. 2017;91:493-500.

7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Forholdet mellem copeptin, en surrogatmarkør for arginin vasopressin, med ændring i total nyrevolumen og GFR-fald i autosomal dominant polycystisk nyresygdom: resultater fra CRISP-kohorten. Am J Nyre Dis. 2013;61:420-429.

8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan hos patienter med autosomal dominant polycystisk nyresygdom. N Engl J Med. 2012;367: 2407-2418.

9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan ved autosomal dominant polycystisk nyresygdom i senere stadier. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.

10. Zerbe RL, Robertson GL. Osmoregulering af tørst og vasopressinsekretion hos mennesker: Effekt af forskellige opløste stoffer. Am J Physiol. 1983;244:E607-E614.

11. Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Kostproteinrestriktion og progression af kronisk nyresygdom: hvad har alle resultaterne af MDRD-undersøgelsen vist? Ændring af diæt i undersøgelsesgruppen for nyresygdom. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426-2439.

12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, et al. Diætproteinrestriktion, blodtrykskontrol og progression af polycystisk nyresygdom. Ændring af diæt i undersøgelsesgruppen for nyresygdom. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037-2047.

13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Diætproteinindtag og den progressive natur af nyresygdom: rollen af ​​hæmodynamisk medieret glomerulær skade i patogenesen af ​​progressiv glomerulær sklerose ved aldring, nyreablation og iboende nyresygdom. N Engl J Med. 1982;307:652-659.

14. Brenner BM. Hæmodynamisk medieret glomerulær skade og den progressive natur af nyresygdom. Nyre Int. 1983;23: 647-655.

15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Protein- og diabetes-induceret glomerulær hyperfifiltration: rolle af glucagon, vasopressin og urinstof. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.

16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Prognostisk berigelsesdesign i kliniske forsøg for autosomal dominant polycystisk nyresygdom: HALT-PKD kliniske forsøg. Nephrol skivetransplantation. 2017;32:1857-1865.

17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Blodtryk ved tidlig autosomal dominant polycystisk nyresygdom. N Engl J Med. 2014;371: 2255-2266.

18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. Moderat natrium forstærker de nyre- og kardiovaskulære beskyttende virkninger af angiotensin-receptorblokkere. Nyre Int. 2012;82:330-337.

19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Lav-osmolær diæt og justeret vandindtag til vasopressinreduktion i autosomal dominant polycystisk nyresygdom: et pilot randomiseret kontrolleret forsøg. Am J Nyre Dis. 2016;68:882-891.

20. Bankmand L, Bichet DG. Hvad kan copeptin fortælle os hos patienter med autosomal dominant polycystisk sygdom? Nyre Int. 2019;96:19–22.

21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Brug af en enkelt baseline versus flerårig 24-timers urinopsamling til estimering af langsigtet natriumindtag og tilhørende kardiovaskulær risiko og nyrerisiko. Cirkulation. 2017;136:917-926.

22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Determinanter for urinvolumen hos ADPKD-patienter, der anvender vasopressin V2-receptorantagonisten tolvaptan. Am J Nyre Dis. 2019;73:354-362.

23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, et al. Begrundelse og design af DIPAK 1-studiet: et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg, der vurderer effektiviteten af ​​lanreotid til at standse sygdomsprogression i autosomal dominant polycystisk nyresygdom. Am J Nyre Dis. 2014;63:446-455.

24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Effekt af lanreotid på nyrefunktionen hos patienter med autosomal dominant polycystisk nyresygdom: DIPAK 1 randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2018;320:2010–2019.

25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. Ensartede kriterier for ultralydsdiagnose af ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205-212.

26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. American Physiological Society. Nefrogen diabetes insipidus. Ann Intern Med. 2006;144:186-194.

27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. En metode til at estimere nitrogenindtag hos patienter med kronisk nyresvigt. Nyre Int. 1985;27:58-65.

28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Identifikation, inferens og følsomhedsanalyse for kausale medieringseffekter. Statist Sci. 2010;25:51-71.