Sikkerhed af vand Ekstrakt af Cistanche Tubulosa stilke

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Dominique Turck, et al

Abstrakt

Efter anmodning fra Europa-Kommissionen blev EFSA-panelet for ernæring, nye fødevarer og fødevareallergener (NDA) bedt om at afgive en udtalelse om vandekstrakt afCistanchetubulosastammer som en ny fødevare (NF) til brug i kosttilskud (FS) og fødevarer til særlige medicinske formål (FSMP). Målpopulationen er den generelle voksne befolkning eksklusive gravide og ammende kvinder. Ansøgeren foreslår et maksimalt dagligt indtag på 2 g for FS og et maksimalt anvendelsesniveau på 10 procent i FSMP. Ekstraktens karakteristiske bestanddele erphenylethanoidglykosider(mindst 70 procent af NF), især,echinacoside(25-45 procent af NF). NF blev godkendt som et receptpligtigt lægemiddel i Kina i 2005 til behandling af vaskulær demens. Panelet bemærker, at en integreret analyse af tre undersøgelser, der dækkede 1.076 patienter med vaskulær demens behandlet med den foreslåede NF i en daglig dosis på 1.800 mg, rapporterede, at 12 bivirkninger (AE'er) blev klassificeret som 'afgjort', 'sandsynligvis' eller 'muligvis relaterede' til eksponeringen for NF. To af disse AE blev klassificeret som alvorlige (cerebralblødning og epilepsi). Panelet mener, at de indberettede AE'er giver anledning til sikkerhedsproblemer. Panelet noterer sig også begrænsningerne af de leverede toksikologiske undersøgelser, især manglende overensstemmelse med EFSA-tilgangen til genotoksicitetsteststrategien og manglende overensstemmelse med god laboratoriepraksis (GLP) og de respektive OECD-vejledningsdokumenter for toksicitetsundersøgelser med gentagne doser. I lyset af bivirkningerne i de humane undersøgelser vurderer panelet, at yderligere toksikologiske undersøgelser, der følger testretningslinjer, ikke vil være i stand til at overvinde de bekymringer, der er rejst fra humane undersøgelser. Panelet konkluderer, at NF's sikkerhed ikke er blevet fastslået.

Nøgleord: Novel Foods,Cistanche tubulosa, phenylethanoid glycosider, echinacosid, kosttilskud, fødevarer til særlige medicinske formål

1. Introduktion

1.1. Baggrund og kommissorium som leveret af Europa-Kommissionen

Den 1. oktober 2019 indsendte virksomheden Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. en anmodning til Europa-Kommissionen i overensstemmelse med artikel 10 i forordning (EU) 2015/22831 om at godkende markedsføringen af ​​Cistanche (C.) tubulosa på EU-markedet ekstrakt som ny fødevare (NF). Ansøgningen anmoder om tilladelse til at bruge C. tubulosa-ekstrakt i kosttilskud og fødevarer til særlige medicinske formål. Ansøgeren har også anmodet om databeskyttelse i henhold til artikel 26 i forordning (EU) 2015/2283. I overensstemmelse med artikel 10, stk. 3, i forordning (EU) 2015/2283 anmoder Europa-Kommissionen Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet om at afgive en videnskabelig udtalelse om C . tubulosa-ekstrakt som en NF.Derudover anmodes Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet om i sin videnskabelige udtalelse at medtage en erklæring om, om og i givet fald i hvilket omfang, de ejendomsretlige data, som ansøgeren anmoder om databeskyttelse for, blev brugt til at udarbejde udtalelse i overensstemmelse med kravene i artikel 26, stk. 2, litra c), i forordning (EU) 2015/2283.

2. Data og metoder

2.1. Data

Sikkerhedsvurderingen af ​​denne NF er baseret på data leveret i ansøgningen.

Administrative og videnskabelige krav til NF-ansøgninger som omhandlet i artikel 10 i forordning (EU) 2015/2283 er opført i Kommissionens gennemførelsesforordning (EU) 2017/24691.

Et fælles og struktureret format for præsentation af NF-ansøgninger er beskrevet i EFSAGuidance om udarbejdelse og præsentation af en NF-ansøgning (EFSA NDA Panel, 2016). Som angivet i denne vejledning er det ansøgerens pligt at levere alle tilgængelige (proprietære, fortrolige og offentliggjorte) videnskabelige data (inklusive både data til fordel og ikke for), som er relevante for NF'ens sikkerhed.

Denne NF-ansøgning indeholder en anmodning om beskyttelse af proprietære data i overensstemmelse med artikel 26 i forordning (EU) 2015/2283. De data, som ansøgeren anmoder om at blive beskyttet, omfatter alle toksikologiske og humane undersøgelser af denne ansøgning.

2.2. Metoder

Vurderingen følger den metode, der er angivet i EFSA's vejledning om NF-ansøgninger (EFSA NDA Panel, 2016) og principperne beskrevet i de relevante eksisterende vejledningsdokumenter fra EFSA's videnskabelige komité. De retlige bestemmelser for vurderingen er fastsat i artikel 11 i forordning (EU) 2015/2283 og i artikel 7 i Kommissionens gennemførelsesforordning (EU) 2017/2469.

Denne vurdering vedrører kun de risici, der kan være forbundet med indtagelse af NF under de foreslåede anvendelsesbetingelser og er ikke en vurdering af NF's effektivitet med hensyn til nogen påstået fordel.

3. Vurdering

3.1. Introduktion

Den NF, som er genstand for ansøgningen, er et vandekstrakt af stilke af C. tubulosa, dyrket i Kina. Den indeholder mindst 70 pctphenylethanoidglykosider. NF er beregnet til at blive brugt som ingrediens i kosttilskud og fødevarer til særlige medicinske formål. Målpopulationen er den generelle voksne befolkning eksklusive gravide og ammende kvinder.

3.2. NF's identitet

NF er et vandekstrakt udvundet af de tørrede stængler af C. tubulosa (Schenk) Wight.

3.3. Produktions proces

Dyrkning af C. tubulosa kræver først dyrkning af værtsplanten Tamarix Chinensis, som derefter podes med parasitplanten C. tubulosa. Efter høst af C. tubulosa vaskes stilkene, skæres i skiver og tørres. Produktionsprocessen for NF omfatter ekstraktion med vand, koncentration, udfældning med ethanol og spraytørringstrin.

3.4. Kompositionsdata

Ifølge nærliggende analyser af to batches indeholder NF ca. 93 g kulhydrater, hvoraf ca. 1,3 g er fiber, 1,5 g protein, 1,3 g lipider, 3,2 g fugt og 0,2 g aske pr. 100 g. Den vigtigste komponent i ekstraktet er en gruppe afphenylethanoidglykosider(mindst 70 procent af NF) og i særdeleshedechinacoside(25-45 procent af NF). I tillæg tilechinacoside, andre phenylethanoidglycosider identificeret i NF er 20-acetylacteosid, acteosid, campneosid I, campneosid II,cistantubulosid A, cistantubulosider B1, B2, cistantubulosider C1, C2, crenatoside, decaffeoylacteosid,, syodioechinaecoside, side A {5}}aL-rhamnopyranosid og tubulosid A.

Ansøgeren har fremlagt resultaterne af syv partier, som viste indhold afphenylethanoidglykosiderogechinacosidemellem 73,5 procent og 79,8 procent og henholdsvis 31,9 procent og 38,9 procent.

Disse syv batcher er også blevet analyseret for opløsningsmiddelrester, tungmetaller og mikrobiologiske parametre. Yderligere test på nogle partier af råvaren såvel som af theNF blev udført for pesticider og aflatoksiner.

3.4.1. Stabilitet

Ansøgeren udførte en 48-måned (25 grader /RH 60 procent) og en accelereret 6-måneds (40 grader /RH 75 procent ) stabilitetstest på seks batches. Ved udgangen af ​​de 48 måneder erphenylethanoidglykosiderogechinacosidevarierede mellem henholdsvis 70,1 procent og 79,1 procent og 30,1 procent og 37,1 procent. Ved udgangen af ​​de 6 måneder under accelererede opbevaringsforhold var intervallerne henholdsvis 71,3-75,3 procent og 28,0-35,1.

3.5. specifikationer

Specifikationerne for NF som foreslået af ansøgeren er angivet i tabel 1.

Panelet bemærker specifikationsparameteren 'benzen', som er genotoksisk og kræftfremkaldende.

3.6. Historien om brugen af ​​NF og/eller dens kilde

3.6.1. Historien om brugen af ​​kilden

Ifølge ansøgeren har planten en lang historie med anvendelse i Asien, især i traditionel kinesisk medicin. Ansøgeren fremlagde også oplysninger om, at roden af ​​C. tubulosa bruges som et af "lægemiddel- og sundhedsprodukterne i Canada (Health Canada, 2019).

3.6.2. Historien om brugen af ​​NF

Ifølge ansøgeren er ekstraktet godkendt i Taiwan til fødevarebrug med en maksimal daglig dosis på 450 mg (Taiwan Food and Drug Administration, 2017). Det har fået markedsføringstilladelse som et receptpligtigt lægemiddel i Kina i 2005 til behandling af vaskulær demens.

3.7. Foreslåede anvendelser og anvendelsesniveauer og forventet indtagelse

3.7.1. Målgruppe

Den målpopulation, som ansøgeren foreslår, er den generelle voksne befolkning eksklusive gravide og ammende kvinder. 'Utilstrækkelige data' for disse underpopulationsgrupper blev begrundet for deres udelukkelse.

3.7.2. Foreslåede anvendelser og anvendelsesniveauer

Ansøgeren foreslår anvendelse af NF til kosttilskud ved et anvendelsesniveau på 2 g/dag og til fødevarer til særlige medicinske formål (FSMP) ved 100 g/kg fødevare. Ingen maksimal daglig indtagelse af NF blev foreslået for FSMP.

3.8. Absorption, distribution, metabolisme og udskillelse (ADME)

En litteratursøgning foretaget af ansøgeren identificerede syv undersøgelser offentliggjort i syv artikler relateret til ADME- og C. tubulosa-stammeekstrakter. Disse undersøgelser omfattede information om in vitro-modeller (Li et al., 2016a, 2017) til undersøgelse af metabolitter afechinacosidecistanosid, acteosid og isoacteosidechinacoside, og rottemodeller (Jia et al., 2006; Wang et al., 2009; Cui et al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013) til at studere biotilgængelighed, distribution, metabolisme og eliminering af noglephenylethanoidglykosidersåsomechinacosideakteosid og isoacteosid.

3.9. Ernæringsoplysninger

I betragtning af de nærliggende analyser, der er angivet i afsnit 3.4 (sammensætningsdata), vurderer panelet, at indtagelse af 2 g NF pr. dag ikke er ernæringsmæssigt ufordelagtigt.

3.10. Toksikologiske oplysninger

Ansøgeren fremlagde flere toksikologiske undersøgelser, ifølge ansøgeren blev de alle udført med NF, men dette er ikke bevist af oplysningerne i undersøgelsesrapporterne.

Genotoksicitet blev undersøgt i fire bakterielle omvendte mutationstests (Hunan Provincial Center ForDisease Control and Prevention, 2005; Development Center for Biotechnology, 2008a; Hubei ProvincialCenter For Disease Control and Prevention, 2010a; Liao et al., 2018), i en in vitroosomalaberration test (Liao et al., 2018), og i to in vivo muse mikronukleustest (Development Center for Biotechnology, 2008b; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b).

Med hensyn til dyreforsøg fremlagde ansøgeren én akut undersøgelse i mus (Hubei Provincial CenterFor Disease Control and Prevention, 2010b), to subakutte toksicitetsundersøgelser i rotter (Hunan ProvincialCenter For Disease Control and Prevention, 2005; Liao et al., 2018), en subkronisk toksicitetsundersøgelse hos rotter (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b) og 6-måneders undersøgelser i rotter og hunde, der havde til formål at studere kronisk toksicitet og carcinogenicitet (Peking University School ofPharmaceutical Sciences, 1998a,b.)

Panelet bemærker, at genotoksicitetsteststrategien ikke var i overensstemmelse med EFSA's vejledning, som anmoder om en trindelt tilgang til behandling af genotoksicitet i det første trin med en bakteriel reversemutationstest og en in vitro mikronukleustest (EFSA Scientific Committee, 2011). Panelet finder også, at undersøgelser af akut toksicitet ikke er relevante for sikkerhedsvurderingen af ​​NF'er. Desuden er ingen af ​​toksicitetsundersøgelserne med gentagne doser i overensstemmelse med god laboratoriepraksis (GLP) og de respektive OECD-vejledningsdokumenter. Dette gælder også for den subkroniske toksicitetsundersøgelse, som ikke var tilstrækkeligt beskrevet på otte sider i en upubliceret rapport fra Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention (2010b).

3.10.1. Menneskelige data

Ansøgeren har præsenteret fire humane undersøgelser udført med NF opsummeret i tabel 2.

En artikel blev leveret om et ukontrolleret åbent forsøg med 18 patienter, der lider af moderat Alzheimers sygdom, behandlet med to kapsler på 300 mg NF tre gange dagligt (samlet daglig dosis på 1.800 mg) i 48 uger (Guo et al., 2013). Sikkerhedsrelevante endepunkter var vitale tegn (blodtryk, hjertefrekvens og kropsvægt); hæmatologiske parametre (totalt antal hvide blodlegemer og differentialtal, hæmoglobin, antal røde blodlegemer og blodpladetal) og blodkemi, elektrokardiografi (EKG); og bivirkninger (AE'er). I uge 24, 36 og 48 blev det diastoliske blodtryk rapporteret at være statistisk signifikant lavere med 6-7 mm Hg sammenlignet med uge 0. En patient rapporterede om kvalme efter 8 uger, og en patient havde hallucinationer i begyndelsen af ​​undersøgelsen og et recidiv i uge 12. En og tre patienter viste en stigning (tal ikke angivet) af alaninaminotransferase (ALT) i henholdsvis uge 24 og uge 48. Alle AE'er blev rapporteret at være milde af forfatterne. Panelet noterer sig det ukontrollerede studiedesign og mener, at der ikke kan drages konklusioner om, hvorvidt de rapporterede AE'er var kausalt relateret til behandlingen.

Derudover fremlagde ansøgeren også en integreret analyse af sikkerhedsdata fra tre kliniske forsøg (fase II, III og IV) hos patienter, der lider af vaskulær demens (Sinphar, 2011). Denne rapport analyserede de bivirkninger, der blev rapporteret i disse tre forsøg med en 3-måneds varighed. Den dækkede sikkerhedsdata for 1.076 patienter, som modtog NF i en daglig dosis på 1.800 mg i disse tre forsøg sammenlignet med sikkerhedsdata for 229 patienter (sammenligningsgruppe) behandlet med 6 mg per dag af ergoloide mesylater (en blanding af tre ergotalkaloider) i de to kontrollerede forsøg (dvs. fase II og fase III forsøg).

I løbet af disse tre undersøgelser oplevede 46 forsøgspersoner 49 bivirkninger. Forekomsten af ​​AE'er var 3,72 procent (n=40) for NF-gruppen og 3,93 procent (n=9) for sammenligningsgruppen. Seks af i alt otte AE'er klassificeret som 'alvorlige' forekom i NF-gruppen, hvilket repræsenterer en forekomstrate ens for begge grupper. Blandt de 40 AE'er, der blev rapporteret for NF-gruppen, mente hovedforskerne i undersøgelsen, at den ene blev betragtet som 'afgjort relateret' til NF'en (gastritis af moderat grad), tre AE'er blev anset for 'sandsynligvis relateret' til NF'en (forstoppelse af moderat grad). grad, epilepsi eller svær grad og let søvnighed) og otte AE'er blev klassificeret som 'muligvis relateret' til NF (svær grad af hjerneblødning, mavehæmoragisk ulcus og sløvhed af moderat grad, to gange obstipation, hver gang svimmelhed, træthed og søvnighed af mild grad). Forekomsten af ​​AE'er, der blev anset for at være bestemt, sandsynligvis eller muligvis relateret til behandlingen med NF, var omkring 1,1 procent. Ifølge forfatterne til denne integrerede analyse så C. tubulosa-stammeekstrakten ud til at være 'rimelig sikker' for undersøgelsespopulationen, dvs. patienter, der lider af vaskulær demens. Denne rapport refererede også til en 5-årig periodisk sikkerhedsopdateringsrapport for det produkt, der er godkendt som receptpligtigt lægemiddel i Kina til behandling af vaskulær demens, hvilket indikerer, at for de 844 patienter, der er behandlet siden markedsføringsgodkendelsen i 2005, har ingen AE blevet rapporteret.

4. Diskussion

Panelet bemærker, at en integreret analyse af tre humane undersøgelser omfattede 1.076 patienter med vaskulær demens behandlet med den foreslåede NF i en daglig dosis på 1.800 mg. Panelet bemærker også, at tilgangen til evaluering af sikkerheden hos mennesker og udformningen af ​​de humane undersøgelser (især brugen af ​​et godkendt lægemiddel som komparator i fase II og fase III undersøgelser) fulgte den generelle tilgang til den kliniske udvikling af et lægemiddel, snarere end en ny mad. Brugen af ​​et lægemiddel som komparator i stedet for en placebokontrol begrænser de konklusioner, der kan drages fra sådanne undersøgelser til sikkerhedsvurderingen af ​​en NF. Mens formålet med at evaluere sikkerheden af ​​et lægemiddel er at understøtte risiko-benefit-vurderingen for en specifik patientgruppe, bør randomiserede kontrollerede forsøg på mennesker, der behandler NF'ers sikkerhed, snarere anvende en placebokontrol og ideelt set den generelle befolkning.

Til forskel fra de overvejelser, som ansøgeren gjorde i de integrerede analyser af de tre forsøg med patienter, der lider af vaskulær demens, og som mente, at emnet var sikkert for sådanne patienter, vurderer panelet sikkerheden af ​​NF for den almindelige voksne befolkning uden at tage højde for potentialet. fordele. Panelet bemærker forekomsten af ​​12 (1,1 procent) AE'er på tværs af tre undersøgelser, der dækkede 1.076 forsøgspersoner, som af hovedundersøgelsens investigator blev vurderet til at være 'bestemt', 'sandsynligvis' eller 'muligvis relateret' til behandlingen med NF. To af disse AE'er blev klassificeret som alvorlige (cerebral blødning og epilepsi).

Panelet mener, at de rapporterede bivirkninger giver anledning til sikkerhedsproblemer. Panelet bemærker også begrænsningerne af de leverede toksikologiske undersøgelser, især manglende overholdelse af EFSA's vejledning om genotoksicitetsteststrategien og manglende overholdelse af GLP og de respektive OECD-vejledningsdokumenter fra toksicitetsundersøgelser med gentagne doser. I lyset af bivirkningerne i de humane undersøgelser vurderer panelet, at yderligere toksikologiske undersøgelser, der følger testretningslinjerne, ikke vil være i stand til at overvinde de bekymringer, der er rejst fra de humane undersøgelser.

5. Konklusioner

Panelet konkluderer, at NF's sikkerhed ikke er blevet fastslået.

6. Der blev taget skridt af EFSA

1) Den 29/05/2020 modtog EFSA et brev fra Europa-Kommissionen med anmodningen om en videnskabelig udtalelse om sikkerheden ved vandekstrakt afCistanchetubulosastilke, Ref. Ares (2020)2872765 – 03/06/2020.

2) Den 29/05/2020 en gyldig ansøgning om vandekstrakt afCistanchetubulosastammer, som blev indsendt af virksomhedens navn, blev stillet til rådighed for EFSA af Europa-Kommissionen gennem Kommissionens e-indsendelsesportal (NF2019/1318), og den videnskabelige evalueringsprocedure blev indledt.

3) Under sit møde den 24. november 2020 vedtog NDA-panelet, efter at have evalueret dataene, en videnskabelig udtalelse om sikkerheden ved vandekstrakt afCistanche tubulosastammer som anNF i henhold til forordning (EU) 2015/2283.

Cistanche tubulosa

Fra: 'Sikkerhed af vandekstrakt afCistanchetubulosastammer' vedDominique Turck, et al

---EFSA Journal 2021;19(1):6346

Referencer

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L og Liu X, 2016. Systematisk karakterisering af metabolitterne afechinacosideog acteosid fra C. tubulosa i rotteplasma, galde, urin og fæces baseret på UPLC-ESI-Q-TOF-MS. Biomedicinsk kromatografi, 30, 1406-1415.

Udviklingscenter for Bioteknologi, 2008a. AMES TEST STA-1 Lægemiddelstof (ekstrakter af C. tubulosa). Udviklingscenter for Bioteknologi, 2008b. Mikronukleusassay i mus - STA-1 Lægemiddelstof (ekstrakter af C. tubulosa).
EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies), 2016. Vejledning om udarbejdelse og præsentation af en ansøgning om godkendelse af en ny fødevare i forbindelse med forordning (EU) 2015/2283. EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 s. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594
EFSA's videnskabelige komité, 2011. Videnskabelig udtalelse om genotoksicitetsteststrategier, der kan anvendes til vurdering af fødevare- og fodersikkerhed. EFSA Journal 2011;9(9):2379, 69 s. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH og Lu J, 2013. En åben, ikke-placebokontrolleret undersøgelse af C. tubulosa glycosidkapsler (Memoregain(®) til behandling af moderat Alzheimers sygdom Sygdom Am J Alzheimers Dis Other Demen, 28, 363-370.
Health Canada, 2019. Natural Health Products Ingredients Database: C. tubulosa 2019. Tilgængelig online: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang{{ 5}}eng

Hubei provinscenter for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse, 2010a. C. tubulosa (ekstrakt) Ames testrapport.
Hubei provinscenter for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse, 2010b. Eksperimentel rapport om sikkerhedstoksikologi af C. tubulosa.
Hunan Provincial Center for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse, 2005. Testrapport om sikkerhedsevaluering af toksikologi af C. ekstrakt.
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J og Tu P, 2006. Bestemmelse afechinacosidei rotteserum ved omvendt fase højtydende væskekromatografi med ultraviolet detektion og dets anvendelse på farmakokinetik og biotilgængelighed. Journal of Chromatography. B, Analytiske teknologier i biomedicinsk og biovidenskab, 844, 308-313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P og Li X, 2016a. Screening og identifikation af tre typiskephenylethanoid glykosidermetabolitter fra Cs Herba af humane tarmbakterier ved hjælp af UPLC/Q-TOF-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 118, 167-176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y og Li X, 2016b. Hurtig screening og identifikation af forskellene mellem metabolitter af C. deserticola og C. tubulosa vandekstrakt i rotter ved UPLC-Q-TOF-MS kombineret mønstergenkendelsesanalyse. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 131, 364-372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P og Li X, 2017. Human gastrointestinal metabolisme af Cs Herba-vandekstraktet in vitro: belysning af den metaboliske profil baseret på omfattende metabolitidentifikation i mavesaft, tarmsaft, humane tarmbakterier, og tarmmikrosomer. Journal of Agriculture and Food Chemistry, 65, 7447–7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ og Chang YW, 2018. Sikkerhedsvurdering af C. tubulosa-helsekostproduktet Memoregain®: genotoksicitet og 28-dag-gentagen dosis-toksicitetstest. Food and Chemical Toxicology, 118, 581-588.
Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a. Oral kronisk toksicitet af STA-1 hos rotter. Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998b. En oral kronisk toksicitetsundersøgelse af STA-1 hos hunde.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L og Wang Z, 2013. Identifikation af acteosid og dets vigtigste metabolitter i rotteurin ved ultra-performance væskekromatografi kombineret med elektrospray ionisering quadrupol time-of-flight tandem massespektrometri. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 940, 77–85.
Sinphar, 2011. Integreret analyse af sikkerhedsdata fra tre kliniske forsøg. Taiwan Food and Drug Administration, 2017. Liste over råvarer tilgængelige til fødevarebrug: C. tubulosa 2017.

Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N og Liu Y, 2009. En tilgang til at identificere sekventielle metabolitter af en typisk phenylethanoid glycosid,echinacoside, baseret på væskekromatografi-ion-fælde-time of flight massespektrometrianalyse. Talanta, 80, 572-580.

Forkortelser

ADME absorption, distribution, metabolisme og udskillelse

AEs bivirkninger

ALT alanin aminotransferase

CFU kolonidannende enheder

EKG elektrokardiografi

FS Kosttilskud

FSMP fødevarer til særlige medicinske formål

GC gaskromatografi

GLP god laboratoriepraksis

HPLC højtydende væskekromatografi

NDA-panelet om ernæring, nye fødevarer og fødevareallergener

NF novel food

OECD Organisationen for Økonomisk Samarbejde og Udvikling

RH relativ luftfugtighed

SC videnskabelige komité

TID tre gange om dagen

TLC tyndtlagskromatografi

USP United States Pharmacopeia