NLR'ers rolle i reguleringen af ​​type I interferonsignalering, værtsforsvar og tolerance over for inflammation, del 2

2.6. NLRP11

Den seneste tilføjelse til listen over NLRP-proteiner med regulatoriske virkninger på type I IFN-signalering er NLRP11. Dets gen er placeret i en genklynge sammen med NLRP8 og NLRP13 og ligger antiparallelt ved siden af ​​den kendte regulator af type I IFN-responser NLRP4. Det blev derfor spekuleret i, at NLRP11 kunne dele funktionelle ligheder med NLRP4. Faktisk er NLRP11 for nylig blevet identificeret som en negativ regulator af type I IFN-respons. Overekspression af NLRP11 har vist sig at hæmme SeV- og poly(I:C)-inducerede IFN-responser i THP-1-celler [170,171]. Qin et al. foreslog bindingen af ​​NLRP11 til det MAVS-koblede signalosom og efterfølgende destabilisering af adaptorproteinet TRAF6 som den regulatoriske mekanisme [171], men vi viste, at NLRP11 også inhiberer TBK1-induceret type I IFN-responser, hvilket argumenterede for en alternativ mekanisme, der virker nedstrøms for aktiveringen af ​​TRAF6 [170]. Vi ved stadig lidt om NLRP11's fysiologiske rolle, og en homolog af NLRP11 synes at være fraværende i mus [209]. Den høje ekspression af NLRP11 i B-celler [170] kan tyde på rollen af ​​NLRP11 i B-celle tropiske virusinfektioner.

Type I interferon (IFN) responsregulatorer (IRF'er) er en nøgleklasse af cytokiner involveret i forskellige biologiske processer, herunder immunresponser. Forholdet mellem IRF og immunitet er tæt.

IRF-familiemedlemmer inkluderer 10 proteiner inklusive IRF1 til IRF10, som spiller en vigtig rolle i immunresponset. IRF1, IRF3 og IRF7 spiller vigtige roller i viral infektion, apoptose, tumorigenese og celleproliferation. IRF3 og IRF7 kan aktivere transkriptionen af ​​type I IFN under virusinfektion, fremme spredning og differentiering af immunceller og forbedre kroppens modstandsdygtighed over for patogener. Derudover spiller IRF1 og andre IRF'er også en vigtig rolle i aktiveringen og reguleringen af ​​T-celler, immunsvækkelse og autoimmune sygdomme.

Undersøgelser har vist, at i fravær af IRF-familiemedlemmer vil kroppens modstand mod patogener blive påvirket, og problemer som infektion og tumorer vil let opstå. Derudover er nogle IRF'er også relateret til forekomsten og udviklingen af ​​autoimmune sygdomme. Derfor vil forskningen i forholdet mellem IRF og immunitet bidrage til at afsløre organismers immunresponsmekanisme og give nye ideer og metoder til sygdomsbehandling. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten betydeligt. Cistanche har også anti-virus og anti-cancer effekter, som kan styrke immunsystemets evne til at bekæmpe og forbedre kroppens immunitet.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

2.7. NLRP12

NLRP12 er et andet regulatorisk NLR-protein med flere funktioner i bakterielle, parasitære og virale immunresponser. Det kan danne et inflammasom [210], der aktiveres ved infektion med bakterier såsom Yersinia pestis [211] eller protozoer som Plasmodium [212]. I modsætning hertil korrelerer reducerede NLRP12-niveauer med højere niveauer af IL-1 i en fedtrig diætmodel for fedme [213], og Silveira et al. observerede en øget produktion af IL-1 og caspase-1 aktivitet i Brucella abortus inficeret murine BMDM fra Nlrp12-/- dyr [214]. Udover sin rolle i inflammasomsignalering har NLRP12 anti-inflammatoriske funktioner i forskellige veje. Det hæmmer MAPK-signalering og regulerer negativt den kanoniske såvel som ikke-kanoniske NF-KB-vej [214-217]. Hos mennesker understreges betydningen af ​​NLRP12 som en antiinflammatorisk regulator af observationen, at sjældne mutationer i NLRP12 forårsager familiært koldt autoinflammatorisk syndrom (FCAS) [218].

NLRP12 er blevet foreslået at fungere som et myeloid kontrolpunkt for IFN-induktion af RNA-vira. Som reaktion på enten VSV-infektion eller RIG-I-agonisten 50ppp-dsRNA og kort poly(I:C), resulterer NLRP12-mangel i humane og muse-DC'er i øget produktion af IFN- og dets relaterede cytokiner, herunder TNF [173]. In vivo viser Nlrp12-/− mus en øget type I IFN og TNF-respons på VSV-infektion, hvilket resulterer i lavere viral belastning og hurtigere genopretning [173]. Mekanisk dæmper NLRP12 RIG-I-medieret immunsignalering ved at fremme RNF125-medieret nedbrydning af RIG-I. Det forbedrer yderligere den K63-linkede ubiquitinering af RIG-I af TRIM25, hvilket forhindrer dens aktivering [173]. Ekspressionen af ​​de fleste NLR'er opreguleres ved mikrobiel infektion. I modsætning hertil nedreguleres ekspressionen af ​​NLRP12 under VSV-infektion, hvilket muliggør et robust IFN-respons [173]. Den reducerede ekspression på mikrobielle stimuli blev også vist for det hæmmende protein NLRC3 [186].

Sammenfattende er den dominerende hæmmende effekt af NLRP12 på type I IFN-induktion sandsynligvis medieret ved at interferere med RIG-I-signalering. Dette er i overensstemmelse med en hæmmende funktion af NLRP12 på NOD2, der virker i synergi med MAVS og TBK1 [174] (se også et kapitel om NOD2-signalering).

2.8. NLRP14

Funktionen af ​​NLRP14 i medfødt immunitet er hidtil ikke godt undersøgt. NLRP14 udtrykkes i testiklerne og æggestokkene [219.220] og dens mangel forårsager reproduktionssvigt hos han- og hunmus [220]. Mutationer i NLRP14-genet er også forbundet med infertilitet hos mænd [219]. Mekanistisk blev det vist, at NLRP14 beskytter HSPA2, et testis-specifikt HSP70-medlem, der er vigtigt for kimcelledifferentiering og spermatogenese, mod proteasom-medieret nedbrydning ved at rekruttere co-chaperone BAG2 [221].

Uhensigtsmæssig sansning af cytosoliske nukleinsyrer kan resultere i autoimmune responser. Hæmningen af ​​nukleinsyresensing er særlig vigtig under befrugtning, når sædcelle-DNA er til stede i oocyttens cytoplasma. Ved at udvinde RNA-sekventeringsdata og udvælge kandidatgener specifikt udtrykt i kønsceller og nedreguleret efter befrugtning, har Abe et al. identificerede NLRP14 som en formodet nukleinsyresansende regulator [175]. I oocytter fører injektionen af ​​siRNA rettet mod NLRP14 til afbrudt befrugtning og tidlig embryoudvikling [222]. Abe et al. kunne vise, at transduktionen af ​​HEK293T-celler med NLRP14 signifikant reducerede ISRE- og NF-KB-medieret promotoraktivering i forbindelse med STING, TRIF, TBK1 og IRF3, men ikke IRF7 [175].
CRISPR/Cas9-inducerede KO af NLRP14 i HEK293T-celler, der stabilt udtrykker STING- og siRNA-knockdown i primære humane bronchiale epitelceller (HBEC) resulterede i forbedret DNA- og RNA-sensing såvel som i forøget sekretion af type I IFN'er og antiviral immunitet. Mekanistisk målretter NLRP14 TBK1 til ubiquitinering og nedbrydning. Derfor forringer NLRP14 også RIG-I- og MAVS-induceret signalering. I en negativ feedback-løkke medierer adaptermolekylerne STING og MAVS den proteasomale nedbrydning af NLRP14, hvilket kan være vigtigt for at genoprette nukleinsyresensing efter befrugtning [175].

Tilsammen indikerer disse resultater, at NLRP14 spiller vigtige roller i spermatogenese og negativ kontrol af cytosolisk DNA-sensing i oocytter under befrugtning, omend sidstnævnte er baseret på en enkelt undersøgelse og afventer validering i andre systemer.

3. Synergistisk effekt af NLR'er på type I IFN-responser på nukleinsyre- og bakteriel sensing

3.1. NOD1

NOD1 er det stiftende medlem af NLR-familien [108.223] og fungerer som en cytosolisk sensor af konserveret bakteriel cellevægskomponent -D-glutamyl-meso-diaminopimelinsyre (iE-DAP) fundet i gram-negative og nogle gram-positive bakterier [ 106.110]. Det er bredt udtrykt i forskellige celletyper [108], hvor det er lokaliseret ved membraner, hovedsageligt plasmamembranerne [224-226]. Udover at føle bakterier, er NOD1 også blevet foreslået som en sensor for lille GTPase-aktivitet og F-actin-forstyrrelse, forårsaget af bakterielle infektioner [227-229]. NOD1 inducerer NF-KB-signalering via aktivering af dets adapterproteinreceptor-interagerende serin/threonin-proteinkinase 2 (RIPK2) [230] og er vigtig for bakteriel clearance også ved at interferere med autofagi [226].

IFN- og poly(I:C)-behandling kan øge ekspressionen af ​​NOD1 i flere celletyper, herunder neurale progenitorceller fra voksne mus [123]. Som følge heraf induceres transkriptniveauet af NOD1 af HCV [231], norovirus [232] og human cytomegalovirus (HCMV) infektion [124].

NOD1 er typisk koblet til NF-KB-aktivering via RIPK2, men det kan også aktivere IFN-genekspression, som vist ved genreporter-assays ved hjælp af stimulering med varmedræbt Legionella pneumophila [125]. In vivo resulterer behandling af mus med NOD1-liganden FK156 i høje niveauer af serum-IFN-, som ikke kunne observeres i Nod-1--mangelfulde mus [126,127]. Under Helicobacter pylori-infektion bidrager NOD1 til epitelinduktion af type I IFN'er. I denne proces kan NOD1-aktivering af iE-DAP resultere i interaktionen af ​​RIPK2 med TRAF3, som igen aktiverer både TBK1 og IKKε [126]. I HT29 colonceller fører stimulering med iE-DAP til nuklear translokation af IRF7 og IRF9, men ikke IRF3. Ekspression og nuklear translokation af ISGF3-komplekset kan induceres af NOD1 [126,127]. Tri-DAP-stimulering af humane forhudsfibroblaster har en beskyttende effekt mod HCMV, men ikke HSV-1-infektion.

Tri-DAP-forbehandling øger IFN-responset og undertrykker HCMV-replikation, mens knockdown af NOD1 resulterer i formindskede IFN-responser [124]. NOD1-induktion af IFN- afhænger af RIPK2, da RIPK2-knockdown ikke giver de beskyttende virkninger af Tri-DAP-induceret IFN-ekspression under HCMV-infektion. I mellemtiden er mutation af CARD af NOD1 (E56K) tilstrækkelig til at sløve type I IFN-sekretion ved at forstyrre interaktionen med RIPK2 [124]. Interessant nok kunne kompleksdannelse mellem NOD1 og dsRNA påvises ved co-præcipitationseksperimenter [231]. Mens NOD1 kan interagere med MDA5 og TRAF3 i pattedyrsceller, kan fisk NOD1 direkte eller indirekte binde viralt RNA [233]. Men da bakteriecellevægskomponenter er bredt til stede i overfladevand [234], er det godt tænkeligt, at denne effekt også kan stole på PGN-medieret aktivering af NOD1.

Tilsammen viser disse data, at NOD1 er forbundet med type I IFN-svar; dog forbliver de molekylære detaljer i denne vej undvigende. Det er især endnu ikke fastlagt, hvilke celletyper der kan inducere NOD1-afhængige type I IFN-responser. I humane myeloide THP1-celler, for eksempel, formår NOD1--liganden ikke at inducere produktionen af ​​det IFN-inducerede cytokin IP10 [126]. Desuden resulterer aktivering af enten NOD1 eller NOD2 hos eosinofiler ikke i induktion af IFN- [128]. De ovenfor diskuterede resultater viser, at virkningerne af NOD1 på type I IFN-responset udløses af bakteriel PGN-aktivering, hvilket tyder på, at NOD1 er en vigtig faktor til at forbinde bakteriel og viral genkendelse. Ved virusinfektion kan induktion af RIPK2-afhængig NOD1-signalering være af fysiologisk betydning for den højere dødelighed og morbiditet forbundet med sekundær bakteriel infektion [232].

3.2. NOD2

NLR-familiemedlemmet NOD2, som er nært beslægtet med NOD1 [235] er den cytosoliske sensor for den bakterielle cellevægskomponent muramyldipeptid (MDP) [107,111]. I modsætning til den bredt udtrykte NOD1 er ekspressionen af ​​NOD2 mere begrænset til bestemte celletyper [236-238]. NOD2 aktiverer NF-KB-vejen gennem RIPK2 [235,239] og kan inducere xenofagi ved rekruttering af autofagiproteinet ATG16L1 efter bakteriel udfordring [226]. Mutationer i LRR-domænet af NOD2 er stærkt forbundet med Crohns sygdom (CD) [111.236.240.241]. Ydermere er NOD2 forbundet med Blau syndrom [242] og atopisk dermatitis [243]. Hvad angår NOD1, kræver type I IFN-induktion af NOD2 RIPK2 [129]. I modsætning til sin klassisk tildelte rolle som en bakteriel sensor, beskrev Sabbah og kolleger en alternativ funktion for NOD2 som en sensor for viralt ssRNA. Mekanistisk signalerer NOD2 via MAVS for at inducere IRF3-aktivering og efterfølgende sekretion af type I IFN'er [130]. Aktivering af NOD2-RIPK2-aksen med viralt RNA blev også bekræftet uafhængigt [244]. Desuden bidrager NOD2 til begrænsningen af ​​HCMV via induktion af type I interferoner [131]. Udover aktivering af vira kan NOD2 også øge type I IFN-responser på bakterielle udfordringer. Her resulterer sansning af bakterielle lysosomale nedbrydningsprodukter af NOD2 i en signaleringskaskade, der inducerer transkription af type I IFN'er af IRF5 [129,132-134] i synergi med andre PRR-signalveje [245].

Mens MDP-stimulering alene ikke resulterer i NOD2-afhængig aktivering af et IFN-reportergen, reduceres mund- og klovsygevirus-induceret IFN- og ISG15-transkription af siRNA-medieret knockdown af NOD2 [135], hvilket tyder på en synergistisk effekt. Dette er også blevet dokumenteret i tyktarmen hos mus, hvor NOD2 driver en type I IFN-respons, der anstifter mikrobiel koloniseringsresistens. Denne proces reguleres derefter rettidigt af NLRP12, som målretter NOD2 for nedbrydning. [174]. Imidlertid ser NOD2's rolle i induktionen af ​​IFN-responser mod bakterielle patogener ud til at være afhængig af bakteriearten, da IFN-responser ikke blev svækket i Nod2-/- mus efter Streptococcus pneumoniae og L. monocytogenes challenge [246,247].

Mens en gavnlig rolle for NOD2 blev rapporteret under IAV-infektion, blev dette kun observeret efter yderligere udfordringer med MDP [248]. Dette argumenterer for en synergistisk effekt af MDP-induceret NOD2-signalering og viral sensing. Følgelig ophæver knockouten af ​​MAVS denne positive effekt, hvilket indikerer en afhængighed af RIG-I-signalering [248]. Knockdown af enten NOD2 eller MAVS ophæver også virkningerne af leukotrien B4-behandling på IAV-infektion hos mus [249]. Hvorvidt NOD2--induceret aktivering af RIPK2 er forskellig mellem MDP-sensing eller binding af viralt ssRNA, mangler at blive belyst.

I modsætning til den foreslåede positive rolle af NOD2 i antiviralt forsvar, blev negativ krydstale mellem RIG-I og NOD2 postuleret af Morosky et al. De viste en interaktion mellem overudtrykt RIG-I og NOD2. Mens RIG-I hæmmer NOD2--induceret NF-KB-aktivering, blev en dosisafhængig negativ indflydelse af NOD2 på RIG-I-induceret IFN-promotoraktivitet observeret [136]. Dette blev også vist for zebrafisk RIG-I og NOD2 [250]. De underliggende mekanismer for denne gensidige negative regulering forbliver uklare, men kan afhænge af ekspressionen af ​​et celletype-specifikt adapterprotein. Faktisk blev K63- polyubiquitinering af TRAF6 negativt reguleret af MDP-induceret IRF4-ekspression i monocyt-afledte celler [251-253].

NOD2 har længe været tænkt som en generel bakteriel sensor. Det er for nylig blevet tydeligt, at NOD2 også bidrager til viral sansning. Det skal stadig fastslås, om effekten af ​​NOD2 i induktionen af ​​IFN-responser er direkte eller indirekte, ved aktivering af NF-KB-vejen og samspil med RIG-I. Nylige fremskridt tyder imidlertid på, at virkningerne er ret synergistiske og i det mindste delvist induceret af aktiveringen af ​​NOD2 af bakteriel PGN. Dette illustrerer fint det intime samspil mellem bakteriel og viral sansning og har vigtige implikationer i infektionssygdomme og autoinflammatoriske lidelser.

3.3. NLRC4

NLRC4 kan også danne et inflammasom, selvom det er atypisk, da det ikke indeholder en PYD. Sensing af bakterieaktivatorerne flagellin [254-256] og stavproteinet i type 3-sekretionssystemer [112] af NLRC4-inflammasomet udføres ikke af proteinet selv. I stedet er den afhængig af NAIP-familien af ​​proteiner. NAIP-ekspression er reguleret af IFN-reguleret faktor 8 (IRF8), som er direkte reguleret af type I IFN-signalering [257,258]. Følgelig sænker tab af Irf8 ekspressionen af ​​Nlrc4- og Nlrc4-inflammasomaktivitet i muse-BMDM'er [258]. Derfor kan funktionen af ​​NLRC4-inflammasomet påvirkes af type I IFN'er, selvom forfatterne fandt, at Irf8 regulerede Naip-ekspression uafhængigt af IFN-signalering [258].

Hos mus blev Naip5 oprindeligt identificeret som en modtagelighedsmarkør for Legionella pneumophila. Modtagelighed for Legionella-infektion efterlignes ved deletion af henholdsvis Irf1 og Irf8. Elegante genetiske undersøgelser afslørede en stærk genetisk interaktion mellem Irf8 og Nlrc4, hvilket tyder på, at NLRC4-inflammasomet i sig selv kan inducere type I IFN-responser af Irf8 [150]. I overensstemmelse med den ovenfor diskuterede funktion af NOD1 og NOD2 ved at forbinde bakteriel sansning til antivirale responser, i DC'er, resulterer aktivering af NLRC4 af bakteriel flagellin og efterfølgende sekretion af IL-22 og IL-1 i bedre kontrol af rotavirusinfektion [259].

3.4. NLRP6

NLRP6 danner et inflammasom involveret i sansning af gram-positive bakterielle patogener og vira. Ved aktivering kan den modulere medfødt og adaptiv immunitet ved at udløse IL-1- og IL-18-produktion [260]. Med hensyn til en kobling til type I IFN-responser blev det vist, at NLRP6-ekspression kan opreguleres af IFN-signalering induceret af lipoteichoinsyre fra L. monocytogenes, der også tjener som en aktivator af NLRP6-inflammasomet [167].

Wang et al. viste, at NLRP6 bidrager til kontrol af encephalomyocarditis virus (EMCV) infektion og norovirus infektion [168]. Funktionelt interagerer NLRP6 med RNA-helicasen Dhx15 for at danne en sensor for viralt dsRNA, der efterfølgende rekrutterer MAVS til induktion af antivirale type I og III IFN-responser [168]. Det vil være interessant at belyse, om Dhx15 har specificitet for bestemte virale RNA'er. I modsætning hertil resulterer LPS-stimulering i midlertidigt forbedret type I IFN-transkription i NLRP6-knock-out-mus [261].

På nuværende tidspunkt er der behov for mere arbejde for at belyse NLRP6's fysiologiske rolle i type I IFN-responser. Dannelsen af ​​et kompleks af en NLR med en DEAD-box-helicase som en sensor for ribonukleinsyrer kan dog være et fælles tema, da Nlrp9b også bruger DEAD-box-proteinet Dhx9 som en sensor for dobbeltstrenget RNA [169], og sansning af viralt og bakterielt RNA af DHX33 har vist sig at forbedre NLRP3-inflammasomdannelse [262] (se nedenfor).

3.5. NLRP9

NLRP9 er stærkt udtrykt i det reproduktive system [205], hvor det kan danne et inflammasom [263,264]. Mens kun ét NLRP9-gen er til stede i mennesker, er der duplikationer af dette gen, hvilket fører til tre paraloger (Nlrp9a, Nlrp9b og Nlrp9c) hos gnavere [209]. Muse-Nlrp9b-proteinet udtrykkes i tarmepitelceller og bidrager til begrænsningen af ​​rotavirusinfektion ved at inducere pyroptotisk celledød. Dette medieres af kompleksdannelse med Dhx9, en RNA-helicase, der genkender kort dsRNA og medierer inflammasomdannelse ved rekruttering af ASC [169]. Denne funktion deles dog ikke af de andre Nlrp9-paraloger i mus. Det mangler således at blive fastslået, hvordan human NLRP9 bidrager til type I IFN-responser.

4. Type I IFN modulerer kvaliteten af ​​NLR-responsen på infektion

NLRP3

NLRP3 er et af de bedst karakteriserede NLR-proteiner. Det er cytosolisk, inflammasomdannende NLR [265,266]. Samling af NLRP3-inflammasomet finder sted ved det perinukleære centrosom, det mikrotubuli-organiserende center (MTOC) af cellen [267]. Før samling af NLRP3-inflammasomet kræves et priming-trin. Dette priming-trin menes at fungere gennem forskellige mekanismer. NLRP3-ekspression er opreguleret på en NF-KB-afhængig måde ved TLR-signalering og post-translationelle modifikationer, da deubiquitinering og phosphorylering også blev rapporteret at spille en rolle i primingtrinnet [268-270].

Udover den klassiske priming af NLRP3-ekspression af NF-KB-afhængige mekanismer, blev det foreslået, at ekspressionen af ​​NLRP3 også reguleres af type I IFN'er. Faktisk reducerer knockdown af IFN-sekretion NLRP3-transkription og aktivitet [160], mens patogen-induceret type I IFN udløser aktivering af den ikke-kanoniske inflammasomvej via opregulering af caspase-11 [161.162]. Tværtimod rapporterer andre undersøgelser en hæmning af NLRP3-inflammasomet ved type I IFN-signalering. Nlrp3-inflammasomet kan hæmmes af type I IFN'er på to måder. For det første resulterer IFN-behandling in vitro i et fald i caspase-1-aktivering og reducerede niveauer af både pro-IL-1 og IL-1. Både type I og type II IFN'er inducerer ekspressionen af ​​IFN gamma-inducerbart protein 16 (IFI16), som er en negativ regulator af NLRP3-inflammasomet [271]. For det andet resulterer IFN- i øget sekretion af IL-10, hvilket igen reducerer niveauerne af pro-IL-1 [272]. Hos mus blev det rapporteret, at inhibering af det Nlrp3-koblede inflammasom af IFN- er afhængig af NO, muligvis medieret gennem thiolnitrosylering af NLRP3 [273].

Med hensyn til en funktion i antivirale responser, beskytter Nlrp3 mus mod nogle RNA-vira (IAV og human rhinovirus) via reguleringen af ​​caspase -1 [274-276]. Aktivering af NLRP3 af virale poredannende proteiner (viroporiner) såsom IVA M2-proteinet eller coronavirus viroporin 3a er blevet foreslået som aktiveringsmekanisme [275.277.278]. NLRP3 kan yderligere fungere som en sensor for dsRNA [276]. I disse processer er MAVS blevet impliceret i ubiquitinering af ASC, hvilket fører til øget NLRP3-inflammasomaktivitet ved dets rekruttering til mitokondrier [279,280].

5. NLR-medierede sygdomme slutter sig til det udvidede spektrum af interferonopatier

Den generiske term 'type I interferonopati' er blevet konceptualiseret baseret på kliniske beviser for biologiske ligheder mellem sygdomsadfærden ved flere autoinflammatoriske tilstande med en konstitutiv opregulering af type I IFN-produktion, herunder Aicardi-Goutières syndrom [281,282]. Manglende korrekt inducering eller vedligeholdelse af type I IFN-reaktioner mod enten infektioner eller vævsskade går hånd i hånd med øget patogenicitet og morbiditet af infektions- og autoinflammatoriske sygdomme [283,284]. Dette afspejles af det faktum, at mange vira har udviklet undvigelsesmekanismer rettet mod antivirale IFN-responser. Type I IFN'er har fundet vej til klinikken og bruges som lægemidler til at bekæmpe virusinfektion.

Til behandling af hepatitis B- og hepatitis C-virusinfektioner blev IFN- brugt i forbindelse med antiviral terapi, og de er eksperimentelt testet for andre virussygdomme [285,286]. Fremskridt inden for lægemiddeludvikling og behandlingsregimer for viral hepatitis har imidlertid ført til udskiftning af brugen af ​​IFN med mere specifikke antivirale regimer med færre bivirkninger [287]. På trods af et lille bidrag fra adaptiv immunitet er det blevet klart, at rækken af ​​interferonopatier er bredere end tidligere antaget. Fremkomsten af ​​exome-sekventering afslørede, at mutationer i gener, der koder for flere komponenter af det antivirale IFN-respons, også kan forårsage interferonopatier. Studiet af de molekylære drivkræfter bag denne sygdom hjalp med at identificere det cytosoliske nukleinsyresensorsystem. Overskydende type I IFN-responser er yderst skadelige for værten og kan enten forværre sygdomsbyrden efter en virusinfektion eller endda føre til en nedsat tolerance af vævet over for skader forårsaget af vira [288,289].

Det er derfor afgørende, at type I IFN-responser er præcist regulerede og kan nedreguleres på et passende tidspunkt. Hvorvidt en type I IFN-respons vil være gavnlig eller skadelig i mange tilfælde afhænger af timing og intensitet såvel som af korrekt kontrol og reduktion på et passende tidspunkt. På grund af deres virkning på det adaptive immunsystem bruges beta-IFN'er til behandling af den autoimmune sygdom multipel sklerose (MS) [290].

Adskillige af de ovenfor diskuterede NLR-proteiner er blevet identificeret som faktorer, der enten er involveret i eller driver sådanne patologier. Som beskrevet detaljeret ovenfor er en negativ regulatorisk effekt af IFN- på NLRP3-inflammasomdannelse og -aktivering blevet vist i flere undersøgelser. Involvering af NLRP3-inflammasomet i IFN-behandling af MS-patienter blev derfor foreslået [272,291]. I primære humane monocytter, når de behandles med IFN-, er både NLRP3-induceret IL-1-sekretion og caspase-1-aktivering reduceret [272].

I musen blev eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE) model, der modellerede MS, mekanismen bag effektiv IFN-behandling, vist at blive overført gennem IFN-receptor-medieret induktion af Socs1, som yderligere dæmper aktivering af Rac1 og reducerer produktionen af ​​radikaler oxygenarter (ROS). Dette menes igen at resultere i hæmning af NLRP3-inflammasomet. Denne gruppe rapporterede også, at IFN-terapi ikke er effektiv, når EAE induceres på en NLRP3-uafhængig måde [292]. En association af NLR'er med autoinflammatoriske sygdomme er også tilfældet for dysreguleringen af ​​NLRC4-inflammasomet i makrofagaktiveringssyndrom, en sygdom, der er karakteriseret ved meget afvigende niveauer af IL-18 og IFN- [293]. Således gælder NLR-medieret kontrol af type I IFN-responser også på den adaptive arm af immunsystemet. Mutationer af NLRP12 er forbundet med FCAS, som er karakteriseret ved intermitterende episoder med feber og serosal inflammation [218]. Nlrp12-/- mus er meget modtagelige for colitis og colitis-associeret kolorektal cancer [215,294], hvorimod de er resistente over for Salmonellose [216]. Normand et al. afslørede en ny funktion af NLRP12 som en monocytisk checkpoint-blokering for NOD2-signalering [174].

De kunne vise, at NLRP12 interagerer med NOD2 og fremmer K48-koblet polyubiquitinering og nedbrydning af NOD2 som svar på MDP. Dette fører til efterfølgende inhibering af den kanoniske NF-KB-vej og undertrykker aktiviteten af ​​JAK/STAT-signalvejen. Den FCAS, der forårsager NLRP12-mutationen R284X, formår ikke at hæmme NOD2--afhængig NF-KB- og TBK1-aktivering. Nlrp12−/− mus viste signifikant overekspression af ISG'er i blindtarmen inklusive IFN-induceret protein 44 (IFI44), IFN-induceret protein med tetratricopeptide repeats 2 (IFIT2), apolipoprotein L9 samt 20 -50 -oligoadenylatsynthetase 2 (OAS2) ) og repræsenteret med øget aktivering af STAT1 i blindtarmen, hvilket kan påvirke persistensen af ​​nogle enteriske vira, såsom endemiske norovirus [174].

Ydermere er en sjælden genetisk variant af det NLRP14-kodende gen, der giver reduceret undertrykkelse af TBK1-aktivitet, til stede med en frekvens på omkring 1,7 procent på verdensplan [175]. Ufysiologisk høje niveauer af type I IFN forstyrrer dannelsen af ​​sædrør, hvilket resulterer i tab af kønsceller [295], og den intraperitoneale injektion af IFN- fører til nedsat spermatogenese [296]. I overensstemmelse med disse observationer blev høje niveauer af IFN- målt hos infertile mænd [297], hvilket hentyder til den ovenfor diskuterede funktion af NLR'er til at kontrollere IFN-responser i det reproduktive system.

6. Konklusioner

Et funktionelt og velafbalanceret type I IFN-respons er fundamentalt for mange immunologiske processer. Undladelse af enten at inducere, vedligeholde eller korrekt kontrollere type I IFN-responser resulterer i svækket kontrol af infektion og immunopatologi i de ekstreme ender, og forstyrrelser i type I IFN-responser er forbundet med dysreguleret immunbalance i den medfødte og adaptive arm.

Medlemmer af NLR-familien af ​​proteiner dukkede for nylig op som regulatorer af type I IFN-responser og kan negativt og positivt bidrage til signaleringsresultater (figur 2, tabel 1). Desuden kan nogle NLR'er fungere som direkte eller indirekte sensorer af virus eller kan inducere type I IFN-signalering mod infektiøse udfordringer. Kompleksdannelse med DEAD-box-helikaser opstår derved som en generel mekanisme til indirekte sansning af virale nukleinsyrer, eksemplificeret ved Nlrp9b og NLRP6. Det mangler at blive fastslået, om og hvilke DEAD-box-helikaser, der også kan stå for sensing af viralt RNA af enten NOD2, NLRC4 eller NLRP12.

De ovenfor diskuterede eksempler afslører, at de førnævnte NLR'er grundlæggende bidrager til at forbinde bakteriel sansning og antiviral immunitet. Dette skal ikke kun overvejes i forbindelse med bakteriel infektion, men gælder også for tolerancen over for den virale komponent i mikrobiotaen. Rollen af ​​type I IFN'er som negative regulatorer af IL-1-produktion, som medieres af NLR-holdige inflammasomer, bliver mere og mere tydelig [272.291.298.299]. Desuden er det kendt, at type I interferoner kan inducere anti-inflammatoriske cytokiner (såsom IL-10) ​​og derved kan undertrykke ekspressionen af ​​proinflammatoriske cytokiner og kemokiner samt af anti-mikrobielle peptider og dermed bidrage til kvaliteten af ​​antibakterielle reaktioner [300]. NLR'ernes rolle i denne sammenhæng er kun ved at træde frem, og det vil være interessant at behandle dette nærmere i det fremtidige arbejde.

De molekylære detaljer om funktionen af ​​de fleste NLR'er i den negative regulering af type I IFN-responser er ikke fuldt defineret endnu. Men fra de nuværende fremskridt fremkommer mindst to generelle mekanismer for NLR-funktioner i type I IFN-signalering (i) Hindring af interaktionen mellem signaladaptere (såsom TRAF'er og MAVS) ved fysisk interaktion med NLR'er og (ii) aktivering af E 3-ligaser af NLR'er, der fører til proteasomal nedbrydning af nøglekomponenter i IFN-signalering (såsom TBK1). For denne nedbrydning kan autofagi være et andet centralt kapringscenter [301], som bør behandles i fremtidigt arbejde.

Fremtidige undersøgelser vil hjælpe med at få mere viden om de underliggende mekanismer for, hvordan NLR'er virker i type I IFN-responser og vil føre til en bedre forståelse af NLR'ers rolle i infektions- og autoinflammatoriske sygdomme. På længere sigt vil dette bidrage til at definere nye mål for bedre terapeutisk intervention. For sidstnævnte synes forbindelsen mellem bakteriel aktivering af NLR'er og antivirale responser at være en lovende vej, når man overvejer målintervention af tarmmikrobiomet.

Forfatterbidrag:

Konceptualisering, IK, NM, MC og TAK; skrivning - originale udkast, IK, TW, NM; skrivning – gennemgang og redigering, IK, NM, MC og TAK Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:

Ioannis Kienes anerkender støtte fra Landesgraduiertenförderung i Baden-Württemberg.

Interessekonflikt:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referencer

1. Negishi, H.; Taniguchi, T.; Yanai, H. Interferon (Ifn) klassen af ​​cytokiner og Ifn Regulatory Factor (Irf) transkriptionsfaktorfamilien. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Conklin, DC; Grant, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, USA, 2003.

3. Diaz, OM; Bohlander, S.; Allen, G. Nomenklatur for det menneskelige interferon Genesa. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179-180. [CrossRef] [PubMed]

4. Fleur, L.; David, W.; Nardelli, B.; Tsareva, T.; Mather, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; Taylor, K.; Buergin, M.; Chinchilla, D.; et al. Interferon-K, et nyt type I-interferon udtrykt i humane keratinocytter. J. Biol. Chem. 2001, 276, 39765-39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G.; Baurin, VV; Lewis-Antes, A.; Shen, M.; Shah, NK; Langer, JA; Sheikh, F.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas medierer antiviral beskyttelse gennem et distinkt klasse Ii cytokinreceptorkompleks. Nat. Immunol. 2003, 4, 69-77. [CrossRef]

6. Prokunina-Olsson, L.; Muchmore, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumy, A.; Kohaar, I.; et al. En variant opstrøms for Ifnl3 (Il28b) Oprettelse af et nyt interferon-gen Ifnl4 er forbundet med nedsat clearance af hepatitis C-virus. Nat. Genet. 2013, 45, 164-171. [CrossRef]

7. Uzé, G.; Lutfalla, G.; Gresser, I. Genetisk overførsel af en funktionel human interferon alfa-receptor ind i museceller: kloning og ekspression af dets cDNA. Cell 1990, 60, 225-234. [CrossRef]

8. Novick, D.; Cohen, B.; Rubinstein, M. Den menneskelige interferon alfa/beta-receptor: karakterisering og molekylær kloning. Cell 1994, 77, 391-400. [CrossRef]

9. Domanski, P.; Witte, M.; Kellum, M.; Rubinstein, M.; Hackett, R.; Pitha, P.; Colamonici, OR Kloning og ekspression af en lang form af beta-underenheden af ​​interferon-alfa-beta-receptoren, der er påkrævet til signalering. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21606-21611. [CrossRef]

10. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Ligand-induceret forening af type I-interferonreceptorkomponenterne. Mol. Celle. Biol. 1995, 15, 4208-4214. [CrossRef]

11. Müller, M.; Briscoe, J.; Laxton, C.; Guschin, D.; Ziemiecki, A.; Silvennoinen, O.; Harpur, AG; Barbieri, G.; Witthuhn, BA; Schindler, C.; et al. Proteintyrosinkinase Jak1 komplementerer defekter i interferon-alfa/beta- og -gamma-signaltransduktion. Nature 1993, 366, 129-135. [CrossRef]

12. Velazquez, L.; Fellous, M.; Stark, GR; Pellegrini, S. En proteintyrosinkinase i interferon alfa/beta-signalvejen. Cell 1992, 70, 313-322. [CrossRef]

13. Domanski, P.; fisk, E.; Nadeau, OW; Witte, M.; Platanias, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; Pitha, P.; Colamonici, ELLER En region af beta-underenheden af ​​interferon-alfa-receptoren, der er forskellig fra boks 1, interagerer med Jak1 og er tilstrækkelig til at aktivere Jak-Stat-banen og inducere en antiviral tilstand. J. Biol. Chem. 1997, 272, 26388-26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Yan, H.; Krishnan, K.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Krolewski, JJ Phosphoryleret interferon-alfa-receptor 1-underenhed (Ifnar1) fungerer som et dockingsted for den latente form af 113 Kda Stat2-proteinet. EMBO J. 1996, 15, 1064-1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Schindler, C.; Shuai, K.; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Interferon-afhængig tyrosin-phosphorylering af en latent cytoplasmatisk transkriptionsfaktor. Science 1992, 257, 809-813. [CrossRef] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Stark, GR Jak-Stat Pathways og transkriptionel aktivering som svar på Ifns og andre ekstracellulære signalproteiner. Science 1994, 264, 1415-1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu, XY En transkriptionsfaktor med Sh2- og Sh3-domæner aktiveres direkte af en interferon alfa-induceret cytoplasmatisk proteintyrosinkinase(S). Cell 1992, 70, 323-335. [CrossRef]

18. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Proteins of Transcription Factor Isgf-3: Et gen koder for 91-og 84-Kda Isgf-3-proteinerne, der aktiveres af interferon Alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 7836-7839. [CrossRef]

19. Ehret, BG; Reichenbach, P.; Schindler, U.; Horvath, CM; Fritz, S.; Nabholz, M.; Bucher, P. DNA-bindingsspecificitet af forskellige statproteiner. Sammenligning af in vitro specificitet med naturlige målsteder. J. Biol. Chem. 2001, 276, 6675-6688. [CrossRef]

20. Decker, T.; Lew, DJ; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Cytoplasmatisk aktivering af Gaf, en Ifn-gamma-reguleret DNA-bindingsfaktor. EMBO J. 1991, 10, 927-932. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com