Gennemgang af genetisk testning hos nyresygdomspatienter: Diagnostisk udbytte af enkeltnukleotidvarianter og kopiantalvariationer evalueret på tværs af og inden for nyrefænotypegrupper

AbstraktGenetisk nyresygdomomfatter en forskelligartet gruppe af lidelser. Disse kan groft opdeles i fænotypegrupperne medfødte anomalier afnyrer og urinveje, ciliopatier, glomerulopatier, stenlidelser, tubulointerstitiel nyresygdom og tubulopatier. Mange ætiologier kan føre til kronisk nyresygdom, der kan udvikle sig til nyresygdom i slutstadiet. På trods af at hver enkelt sygdom er sjælden, udgør disse genetiske lidelser tilsammen en stor del af nyresygdomstilfældene. Med indførelsen af ​​massivt parallel sekventering er genetisk testning blevet mere tilgængelig, men en omfattende analyse af det diagnostiske udbytte mangler. Denne gennemgang giver et overblik over det diagnostiske udbytte af genetisk testning på tværs af og inden for hele rækken af ​​nyresygdomsfænotyper gennem en systematisk litteratursøgning, der resulterede i 115 inkluderede artikler. Patient-, test- og kohortekarakteristika, der kan påvirke det diagnostiske udbytte, fremhæves. Påvisning af kopiantal variationer og deres bidrag til det diagnostiske udbytte er beskrevet for alle fænotypegrupper. Også indvirkningen af ​​en genetisk diagnose på en patient og familiemedlemmer, som kan være diagnostisk,terapeutisk, og prognostisk, er vist genneminkluderede artikler. Denne gennemgang vil give klinikere mulighed for at vurdere en a priori sandsynlighed for at finde en genetisk årsag til nyresygdom hos deres patienter.

SØGEORD:CKD, CNV,diagnostisk udbytte, genetisk testning, MPS, nefrogenese, gennemgang

KLIK HER FOR AT KENDE CISTANCHE TIL CKD-BEHANDLING

1|INTRODUKTION

Genetiske nyresygdommedanner en heterogen gruppe af lidelser, som, selv om de hver for sig mest sjældne, tilsammen er hyppige og vigtige at etablere (Groopman et al., 2019). Identifikation af en genetisk årsag hos patienter med nyresygdom er afgørende for patienter og deres familiemedlemmer. For patienten kan en genetisk diagnose føre til viden om ætiologi, personlig behandling og mulighed for at blive vejledt om prognose og muligheder for familieplanlægning. Familiemedlemmer kan rådgives om præsymptomatiske test- og screeningsmuligheder. En genetisk diagnose kan også være vigtig for levende-relateret nyredonation. Der kan skelnes mellem forskellige kategorier af genetisk nyresygdom (Hildebrandt, 2010). En vigtig klinisk præsentation er kronisk nyresygdom (CKD), som kan udvikle sig til slutstadie nyresygdom (ESKD), som har en høj sygdomsbyrde (Coresh, 2017). Mange ætiologier kan føre til dette endelige fælles endepunkt (Groopman et al., 2019). Samlet set ved genetisk nyresygdom kan patogene varianter i flere gener forårsage en enkelt fænotype (genetisk heterogenitet), og patogene varianter i et specifikt gen kan have flere kliniske præsentationer (pleiotropi) (Stokman et al., 2016).

Indførelsen af ​​massivt parallel sekventering (MPS), tidligere omtalt som næste generations sekventering, har gjort testning for monogene nyresygdomme (MKD) mere tilgængelig og derfor lettere at diagnosticere MKD. Dette har ført til mange nye indsigter, men en omfattende analyse af det diagnostiske udbytte på tværs og inden for fænotyper mangler. Det er vigtigt at estimere det sandsynlige diagnostiske udbytte af genetisk testning i en specifik patient for at bestemme chancen for at diagnosticere monogen sygdom, når der udføres genetisk testning. Dette estimerede udbytte, sammen med faktorer som omkostninger, tilgængelighed, men også specifikke behov hos patienten og/eller forældre med hensyn til for eksempel familieplanlægning eller levende-relateret nyredonation, informerer fælles beslutningstagning med hensyn til genetisk testning. Flere undersøgelser rapporterer varierende diagnostiske udbytter af genetisk testning for potentielt genetiske nyresygdomsfænotyper. De varierende rapporterede diagnostiske udbytter kan være en konsekvens af forskelle i (a) patientkarakteristika, (b) genetiske testkarakteristika og/eller (c) kohortekarakteristika. Patientfaktorer, der kan påvirke diagnostisk udbytte, er positiv familiehistorie, ekstrarenale træk, syndrompræsentation og alvorlig sygdom, herunder tidlig sygdomsdebut og tilstedeværelsen af ​​ESKD (Knoers et al., 2022). Testkarakteristika, der kan påvirke det rapporterede udbytte, er antallet af analyserede gener (strækker sig til alle gener [exome] eller genom-dækkende som maksimum), om kopiantal variationer (CNV'er) vurderes, om der udføres yderligere test for vanskelige genomiske regioner ( fx MUC1 og exon 1 af PKD1), men også om der udføres trioanalyser (barn og begge forældre testet) og segregering for yderligere variantklassificering. Desuden kan kohortens særlige forhold være af betydning. I en klinisk kohorte (af på hinanden følgende tilfælde) er fænotyperne ofte mindre homogene, og populationen kan være mere repræsentativ for patienter, der ses i ens egen klinik. I en forskningskohorte anvendes forskellige inklusions- og eksklusionskriterier, patienter er ofte udvalgte tilfælde, mest mistænkelige for en genetisk diagnose, fra mange centre, og resultater af diagnostisk udbytte er ikke altid generaliserbare til en diagnostisk indstilling. En anden relevant variabel kan være kohortestørrelse.

I denne gennemgang sigter vi på at bestemme det diagnostiske udbytte af genetiske tests inden for og på tværs af hele spektret af potentielle genetiske nyresygdomsfænotyper. Patient-, test- og kohortekarakteristika, der har indflydelse på de forskellige udbytter, fremhæves. Vi giver et detaljeret og nuanceret overblik, der kan hjælpe med at afveje betydningen af ​​de forskellige publikationer, med potentielt nyttig information til klinisk praksis. Vi fremhæver også den kliniske effekt af genetiske diagnoser baseret på de indsamlede undersøgelser, og vi viser, hvordan tilgange til genetisk testning har udviklet sig gennem årene.

TABEL 1 De sæt af termer, der blev brugt til at udføre PubMed-søgningen j Sæt (1) og (2) blev kombineret til én søgning ved hjælp af den boolske operator "AND", det samme blev gjort for sæt (1) og (3) sæt termer i titel/abstrakt

(1) Nyre ELLER Nyre ELLER Alport ELLER ADPKD ELLER ARPKD ELLER CAKUT ELLER ciliopati ELLER nefronophthisis ELLER nefrol* ELLER nefron* ELLER nefrogen ELLER glomeruli* ELLER urol* ELLER urinveje ELLER tubulopati* ELLER nephrotic*

(2) Diagnostisk udbytte ELLER udbytte ELLER genetisk test ELLER WES ELLER WGS ELLER hel-eksom-sekventering ELLER hel-eksom-sekventering ELLER hel-eksom ELLER hele genom ELLER hel-exom ELLER hel-genom-ELLER genpanel ELLER genpaneler ELLER multigenpanel ELLER multigenpaneler ELLER helgenomsekventering ELLER MPS ELLER massiv parallel sekventering ELLER massiv parallel sekventering ELLER NGS ELLER næste generations sekventering ELLER næste generations sekventering ELLER exomisk sekventering ELLER genomisk sekventering ELLER målrettet gensekvens* ELLER målrettet sekvens* ELLER målrettet panel*

(3) CNV ELLER kopinummervariant ELLER kopinummervariation ELLER kopinummervarians ELLER SNP-array ELLER SNP-array OR array-CGH OR array CGH

2|METODER

2.1|Studievalg

En systematisk litteratursøgning blev udført for at besvare gennemgangsspørgsmålet: "Hvad er det diagnostiske udbytte af genetisk testning i enhver form for nyresygdom, og hvilke patient-, kohorte- og testkarakteristika påvirker det diagnostiske udbytte?" Denne anmeldelse blev ikke registreret i en anmeldelsesdatabase. PubMed-databasen blev søgt den 2. april 2021 ved hjælp af termerne vist i tabel 1. To anmeldere udvalgte uafhængigt artikler baseret på forudbestemte inklusionskriterier ved hjælp af Rayyan (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz, & Elmagarmid, 2016). Uenigheder blev løst ved konsensus eller med hjælp fra en tredje anmelder.

Alle disse inklusionskriterier var obligatoriske: (a) original artikel offentliggjort i de sidste 10 år, (b) menneskelige deltagere, (c) diagnostisk udbytte af genetiske tests rapporteret eller kan udledes, (d) patienter havde en form for nyresygdom, og (e ) kohorte på mindst 30 ikke-beslægtede patienter. Artikler med fokus på nyrekræft blev udelukket. Yderligere artikler blev identificeret og inkluderet ved snebold.

2.2|Dataudtræk

Dataudtræk blev udført ved hjælp af foruddefinerede datafelter. Undersøgelser blev grupperet i følgende nyresygdomsfænotypegrupper: autosomal dominant tubulointerstitiel nyresygdom (ADTKD), medfødte anomalier i nyre og urinveje (CAKUT), ciliopatier (opdelt i autosomal dominant polycystisk nyresygdom [ADPKD] og andre/blandede ciliopatier) , glomerulopati (nefrotisk syndrom [NS] og andre/blandede), nefrolithiasis/urolithiasis, tauopatier, ESKD og blandede nyresygdomme fænotyper. For alle undersøgelser, detaljer.

blev udtrukket på patientkarakteristika, kohortekarakteristika og på den genetiske test, der blev udført. Detaljer om kohorten, der blev ekstraheret, var antallet af inkluderede patienter, fænotype og type kohorte (klinisk kohorte eller forskningskohorte). En kohorte blev betragtet som en klinisk kohorte, hvis kohorten var afledt af et klart defineret klinisk miljø (f.eks. alle på hinanden følgende patienter, der modtog en nyretransplantation) og/eller rapporterede om genetiske testresultater fra en diagnostisk indstilling (f.eks. alle patienter, der blev henvist til gen paneltest). Patienternes karakteristika, der blev ekstraheret, inkluderede: procentdelen af ​​familiære tilfælde, procentdelen af ​​slægtskab, procentdelen af ​​tilfælde med ekstrarenale træk, alder for sygdomsdebut og procentdelen af ​​personer, der havde ESKD. Til den genetiske test inkluderede ekstraherede detaljer: antallet af screenede gener og om en enkelt nukleotidvariant (SNV) og/eller CNV-analyse blev udført. CNV-analyse blev anset for at være udført, også hvis kun ét gen blev vurderet. CNV'er blev her defineret som deletioner eller duplikationer, der er for store til at blive opsamlet ved traditionel sekventering. Type af genetisk test (f.eks. MPS-baseret multigenpanel, enkelt nukleotid polymorfi [SNP] array, hel exome sekventering [WES], hel genom sekventering [WGS], etc.), inklusive type CNV analyse blev ekstraheret. Det diagnostiske udbytte blev enten taget ud fra papiret eller beregnet ud fra dataene. Sandsynlige patogene varianter og patogene varianter blev inkluderet i diagnostisk udbytte, medmindre detaljer om variantklassificering ikke blev specificeret af forfatterne. I så fald blev det udbytte, som forfatterne rapporterede, ekstraheret. Hvis forfattere brugte et afvigende udtryk til at beskrive varianter (dvs. et andet udtryk end [sandsynligt] patogent, f.eks. "sandsynligvis sygdomsfremkaldende" eller "potentielt patogent"), blev dette udtryk og det tilhørende udbytte ekstraheret. Kriterier brugt til at vurdere varianter i hver artikel blev også noteret. Kandidatgener blev ikke inkluderet i det diagnostiske udbytte, men fremhævet under "bemærkelsesværdigt". Det diagnostiske udbytte blev beregnet og noteret pr. fænotype i kohorter med blandede fænotyper. Når detaljer var tilgængelige med hensyn til den kohorte, hvorfra den testede population var afledt, blev et diagnostisk udbytte ekstrapoleret til den større kohorte også beregnet (f.eks. når en specifik undergruppe af transplanterede patienter blev genetisk testet, blev det diagnostiske udbytte ekstrapoleret til hele kohorte af transplanterede patienter). Hvis rapporteret, blev procentdelen af ​​tilfælde med en variant af ukendt betydning ekstraheret. Vi beregnede også udbyttet udelukkende baseret på CNV'er og bestemte, hvilken procentdel af det rapporterede diagnostiske udbytte, der kan forklares af CNV'er. Da undersøgelsen rapporterede en patientkarakteristik, der positivt påvirkede det diagnostiske udbytte, blev dette bemærket. Eventuelle yderligere relevante detaljer blev også udtrukket. Endelig etablerede vi antallet af gener, der var ansvarlige for de øverste 50% af det diagnostiske udbytte. De ansvarlige gener blev noteret, medmindre generne kun var ansvarlige for ét positivt tilfælde og/eller flere gener udgjorde de endelige procenter.

2.3|Datavisualisering

Data blev opsummeret ved at kombinere kohorte-, patient- og testkarakteristika og resultater på diagnostisk udbytte pr. fænotypegruppe i en sammenfattende tabel. Mere detaljerede oversigter over alle undersøgelser blev opsummeret i separate tabeller pr. sygdomsgruppe. Vi så først på patientkarakteristika, der positivt påvirker diagnostisk udbytte i en enkelt undersøgelse og beskrev dette i oversigtstabellen. Dernæst vurderede vi virkningen af ​​patient-, kohorte- og testkarakteristika mellem de forskellige undersøgelser. For at visualisere indflydelsen af ​​disse karakteristika blev der lavet scatterplot, boxplot og cirkeldiagrammer ved hjælp af SPSS (version 26, IBM, New York, NY) for at se på forholdet mellem to kvantitative variabler inden for en enkelt undersøgelse, på tværs af alle undersøgelser. For at undgå overfortolkning af data, der stammer fra de meget variable undersøgelser, besluttede vi kun at skildre en visuel repræsentation af dataene og ikke at udføre statistiske test.

3|RESULTATER

PubMed-søgningen gav 5.361 artikler. Efter screening af titlen, abstrakt og fuldtekst var der 98 artikler tilbage, som opfyldte inklusionskriterierne. Sytten artikler blev desuden identificeret og inkluderet gennem snebold.

Tabel 2 giver en oversigt over rapporterede udbytter pr. sygdomsgruppe. Per sygdomsgruppe blev 4 til 25 artikler inkluderet med varierende patient-, test- og kohortekarakteristika pr. undersøgelse. De diagnostiske udbytter var meget forskellige inden for hver sygdomsgruppe og mellem de forskellige sygdomsgrupper (tabel 2; figur 1a). Vi finder det laveste diagnostiske udbytte i CAKUT-sygdomsgruppen og det højeste diagnostiske udbytte i ciliopatigruppen og inden for denne gruppe et endnu højere udbytte for ADPKD-gruppen. I CAKUT-sygdomsgruppen fandt vi dog det højeste diagnostiske udbytte udelukkende baseret på CNV'er (figur 1b). Når vi ser på udbyttet ekstrapoleret til den større kohorte, finder vi ofte et lavere udbytte end oprindeligt rapporteret, som vi ville forvente (tabel 2). Disse værdier repræsenterer et diagnostisk minimumsudbytte for den oprindelige population.

I supplerende tabel 1 er sygdomsgrupperne præsenteret mere detaljeret. Patient-, kohorte- og testkarakteristika, herunder detaljer, der er værd at bemærke, beskrives pr. individuel undersøgelse. Når tilgængeligt diagnostisk udbytte pr. fænotype (især i den supplerende tabel 1h, der dækker fænotyper af blandet nyresygdom) og diagnostisk udbytte ekstrapoleret til en større oprindelsespopulation inkluderet.

Fem undersøgelser rapporterede om en ESKD-population, der var ventelistet til transplantationskirurgi eller havde modtaget en nyretransplantation (Supplerende tabel 1g). Det diagnostiske udbytte i disse undersøgelser varierede fra 0,5 % (kun fulde gendeletioner i 20 vurderede gener) til 50,9 % hos de genetisk testede patienter på tidspunktet for undersøgelsen. Ved ekstrapolering af dette til de individuelle ekstrapolerede kohorter af nyretransplanterede (ventelistede) patienter varierede udbyttet fra 12,5 til 24,6 %.

Ti undersøgelser fra forskellige sygdomsgrupper rapporterede om nyresygdom af ukendt oprindelse (patienter, hvor den kliniske fænotype ikke peger mod en specifik diagnose). Fænotypegrupperne omfatter ADTKD (1), ESKD (3) og blandet nyresygdomsfænotyper (6). Det diagnostiske udbytte i en population af patienter med familiær nefropa thy af ukendt årsag, undersøgt for ADTKD, var 29,5 %. I undersøgelser, der undersøgte ESKD af uløst ætiologi, varierede det diagnostiske udbytte fra 11,6 til 44,4%. I de seks undersøgelser med blandede nyresygdomsfænotyper varierede udbyttet hos patienter med nefropati af ukendt oprindelse fra 17,1 til 56,3 % på tværs af fem undersøgelser, og et studie rapporterede et udbytte på 0 % (kun fem patienter havde nefropati af ukendt oprindelse i en kohorte på 204 patienter). Tabel 3 giver et overblik over den kliniske effekt af genetiske diagnoser fremhævet af de forskellige undersøgelser, opdelt i diagnostisk effekt, terapeutisk effekt og prognostisk effekt.

FIGUR 1 Diagnostisk udbytte på tværs af sygdomskategorier. (a) Diagnostisk udbytte pr. sygdomskategori. Underinddeling af de specifikke fænotyper inden for gruppen "blandede nyresygdomme fænotyper" er ikke lagt sammen til de tilsvarende separate sygdomsgrupper, da patient/test/kohorte-karakteristika ikke er tilgængelige pr. fænotype inden for undersøgelserne i denne gruppe. Antallet af inkluderede undersøgelser i parentes. (b) Det diagnostiske udbytte kun baseret på detektion af kopiantal variation (CNV). I parentes antallet af undersøgelser, der udførte CNV-analyse. (c) Procentdel af det samlede diagnostiske udbytte (a) forklaret ved CNV'er (b). I parentes det samlede antal undersøgelser. Dette er et forhold mellem underpaneler (b) og (a), der viser, hvor meget CNV-testing bidrog til det diagnostiske udbytte pr. undersøgelse

3.1|Karakteristika, der påvirker diagnostisk udbytte

3.1.1|Patientkarakteristika

Ser vi på patientkarakteristika, der påvirker det diagnostiske udbytte inden for en bestemt undersøgelse, finder vi, at flere undersøgelser rapporterede en positiv indvirkning på det diagnostiske udbytte baseret på positiv familiehistorie (n=18 undersøgelser), slægtskab (n=12), ekstrarenal egenskaber (n=16), tidlig indtræden af ​​sygdom (n=14) og ESKD (n=8) som beskrevet i tabel 2 og supplerende tabel 1. Nogle yderligere funktioner er også nævnt. , såsom specifikke fænotyper, lavere tilbagefald efter transplantation og manglende respons på immunosuppressiva for den steroid-resistente NS (SRNS) fænotype (tabel 2).

Når vi vurderer de samme variabler (familiehistorie, ekstrarenale træk, tidlig sygdomsdebut og ESKD) mellem undersøgelserne, ser vi tydeligt, at i kohorter med en høj procentdel af familiære tilfælde og i kohorter med en høj procentdel af ekstrarenale tilfælde, er den diagnostiske udbyttet er højere (figur 2a,b). Men vi ser ikke det samme klare mønster i kohorter med en høj procentdel af slægtskab eller en høj procentdel af ESKD (figur 2c,d). Når vi ser på kohorter med en høj procentdel af tilfælde af voksendebut, finder vi både lave og høje procenter af diagnostisk udbytte (figur 2e). I de kohorter, der ikke har nogen (0%) voksendebuttilfælde, ser vi det samme, hvor en stor del af lavudbytteundersøgelserne forklares af CAKUT-gruppen. Betydningen af ​​CNV-analyse er fremhævet i figur 2f, hvor et højt diagnostisk udbytte bemærkes i børnesygdomme sammenlignet med voksen-debut sygdom.

3.1.2|Kohortekarakteristika

I figur 3a viser vi antallet af testede patienter i en kohorte i forhold til det diagnostiske udbytte. Vi finder, at det diagnostiske udbytte falder i større kohorter. Når vi sammenligner boxplottene, der repræsenterer det diagnostiske udbytte i kliniske kohorter versus forskningskohorter, synes der ikke at være nogen klar forskel (figur 3b). Vi brugte det diagnostiske udbytte i den testede kliniske kohorte og ikke den ekstrapolerede kohorte, da data ikke altid var tilgængelige for den ekstrapolerede kohorte.

3.1.3|Testkarakteristika Figur 4 repræsenterer testkarakteristika mellem studierne. Det ser ud til, at jo højere antallet af analyserede gener er, jo lavere er det diagnostiske udbytte (figur 4a). Når vi relaterede sekventeringstilgange til diagnostisk udbytte, fandt vi, at enkelt gentest havde et lavere diagnostisk udbytte, end når flere gener (2-10) blev testet, og vi fandt det samme med små genpaneler (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|CNV analyse

CNV'er blev oftest vurderet i sygdomsgrupperne CAKUT, ciliopati, tauopatier, ESKD og blandede nyresygdomsfænotyper. Ved nefrolithiasis/urolithiasis blev CNV'er aldrig vurderet. Det diagnostiske udbytte udelukkende baseret på CNV-testning var højest hos CAKUT-patienter, efterfulgt af sygdomsgruppen med blandede fænotyper og ciliopatier. Bidraget fra CNV'er til det diagnostiske udbytte var også højest i CAKUT- og ciliopatigrupperne. Når undersøgelser vurderede både CNV'er og SNV'er, fandt vi den højeste procentdel af CNV'er i CAKUT og tauopatier (figur 1c). HNF1B-deletioner, der forårsager Gitelman(lignende) tubulopati, forklarede den høje procentdel af CNV'er i sidstnævnte. Forskellige CNV-testmetoder blev brugt, med det højeste udbytte opnået ved enkeltgen-testning og array-baseret CNV-test (Supplerende figur 3).

3.2|Kernegener

I alle de inkluderede undersøgelser var et begrænset antal gener ansvarlige for en stor procentdel af forklarede tilfælde som vist i figur 5. Vi fandt, at maksimalt 10 gener var ansvarlige for mindst 50 % af løste tilfælde med ofte kun én til fire gener ansvarlige. I fænotypegrupperne ADTKD og APDKD var kun ét gen (henholdsvis UMOD eller MUC1 og PKD1) ansvarlig for 50% af det rapporterede udbytte i en enkelt undersøgelse. Men også i fænotypegrupperne med forskellige nyresygdomsfænotyper fandt vi, at varianter i maksimalt 10 gener tilskrev 50 % af det diagnostiske udbytte. De gener, der er ansvarlige for topudbyttet på 50 %, vises i panel (b). Detaljer pr. undersøgelse kan findes i supplerende tabel 3.

FIGUR 2 Spredningsplot, der viser forholdet mellem diagnostisk udbytte og patientkarakteristika. Legenden beskriver en række undersøgelser, for hvilke data om denne specifikke patientegenskab var tilgængelige. Farver angiver den sygdomsgruppe, som undersøgelsen er afledt fra. Hver prik repræsenterer for en undersøgelse, hvor stor en procentdel af et specifikt træk var i den kohorte, og hvilket diagnostisk udbytte, der blev opnået fra den samme undersøgelse. (a) Procentdel af tilfælde med en positiv familiehistorie i forhold til diagnostisk udbytte. (b) Procentdel af tilfælde med ekstrarenale træk i forhold til diagnostisk udbytte. (c) Procentdel af tilfælde fra en slægtsfamilie i forhold til diagnostisk udbytte. (d) Procentdel af tilfælde med nyresygdom i slutstadiet (ESKD) i forhold til diagnostisk udbytte. (e) Procentdel af tilfælde med voksendebut af sygdom i forhold til diagnostisk udbytte. (f) Procentdel af tilfælde med voksendebut af sygdom i forhold til diagnostisk udbytte kun baseret på kopiantal variationer (CNV'er).

Understøttende service:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop