Forskningsfremskridt vedrørende virkningen af ​​COVID-19 på mænds reproduktive og seksuelle funktion

Den 31. januar 2020 identificerede Verdenssundhedsorganisationen COVID-19 forårsaget afny coronavirus(SARS-CoV-2), som en folkesundhedsnødsituation af international interesse[1]. Ud over lungesymptomer omfatter de kliniske manifestationer af COVID-19 også varierende grader af ekstrapulmonal organskade[2]. Siden udbruddet har stigende beviser vist, at COVID-19 påvirkermænds reproduktive og seksuelle funktion. I øjeblikket spreder COVID-19 sig stadig over hele verden, så vi må forstå de negative virkninger afSARS-CoV-2 om mænds sundhedog træffe tilsvarende forebyggende foranstaltninger og behandlingsmetoder[3]. Denne artikel gennemgår forskningens fremskridt om de mulige mekanismer og kliniske manifestationer afvirkninger af COVID-19påmænds reproduktive og seksuelle funktion.

I. Viral patogenicitet

SARS-CoV-2 binder til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) i humant væv gennem sit eget spidsprotein (S-protein), der medierer virusets indtrængen i værtsceller[4]. Før binding til ACE2 fungerer transmembran serinprotease 2 (TMPRSS2) som en primer for S-protein og hydrolyserer det for at opnå virus-cellefusion[4, 5]. Det vil sige, at TMPRSS2 aktiverer S-proteinet for at forbedre processen med ACE2-medieret virusindtrængning i celler[6]. Det kan ses, at ACE2 og TMPRSS2 spiller en vigtig rolle i infektionsmekanismen for COVID-19. Derfor er væv og organer i den menneskelige krop, der naturligt udtrykker disse to proteiner, mere modtagelige for SARS-CoV-2-infektion. En undersøgelse viste, at ACE2 er stærkt udtrykt i renale tubulære celler, testikelstøttende celler, interstitielle celler og spermatogoni[7]. En anden undersøgelse analyserede ekspressionsmønsteret af ACE2 i voksne mandlige testikler i enkeltcellede transkriptomer og fandt, at ACE2 hovedsageligt udtrykkes i sædceller, interstitielle og støttende celler i humane testikler. Disse resultater tyder på, at SARS-CoV-2 kan inficere mandlige kønskirtler og forårsagemandlig reproduktiv dysfunktion[8].

II. Patogenese af COVID-19s indvirkning på mænds sundhed

(I) SARS-CoV-2 infiltrerer testis direkte

SARS-CoV-2 inficerer og beskadiger celler direkte ved at binde sig til ACE2-receptoren. I testiklen udtrykker adskillige hovedcelletyper, herunder spermatogene celler, interstitielle celler og støtteceller, i høj grad ACE2 mRNA. Den høje ekspression af ACE2 i testiklerne gør testiklerne til et potentielt mål for virussen. Interstitielle celler og støtteceller udtrykker ACE2, hvilket gør dem til potentielle steder for SARS-CoV-2-infektion, hvilket igen påvirker sædproduktionen. Interstitielle celler udskiller hovedsageligt testosteron (T) for at fremme sædproduktion og modning in vivo. Støtteceller i testiklen spiller hovedsageligt en rolle i ernæring, strukturel støtte og immunforsvar. Derfor kan sædproduktion og -udvikling blive påvirket efter SARS-CoV-2-infektion. En undersøgelse viste, at spermatogen cellebeskadigelse, nedsat antal interstitielle celler og moderat lymfocytisk inflammation blev påvist hos en COVID{10}} patient [9]. En undersøgelse i USA indsamlede testikelobduktionsprøver fra seks mænd, der døde af COVID-19. Histopatologisk undersøgelse af prøverne viste, at sæd var beskadiget i tre af de seks prøver. Under et elektronmikroskop blev spidse viruspartikler også observeret i seminiferøse tubuli hos en patient. Histomorfologisk analyse af obduktionspatienten afslørede, at basalmembranen af ​​sædrørene var gennemsigtig og fortykket, ledsaget af makrofag- og lymfocytinfiltration. Derudover viste immunfluorescensanalyse af disse seks prøver, at jo højere ekspressionen af ​​ACE2 i testiklerne hos mænd inficeret med SARS-CoV-2, jo højere er risikoen for sædskade [10].

(II) Inflammatorisk respons forårsaget af SARS-CoV-2

Cytokiner spiller en afgørende rolle i testikelfunktionen, hovedsagelig regulerer sædproduktionen og steroidindholdet i normale testikler. Øgede cytokinkoncentrationer efter virusinfektion kan påvirke spermatogenese og steroidproduktion [11]. Den inflammatoriske respons produceret efter SARS-CoV-2-infektion i testiklerne fører til opregulering af interleukinerne IL-1, IL-1, IL-6 og tumornekrosefaktor TNF-, inducerer inflammatorisk respons og interfererer med spermatogenese [12]. Normale testikler har en blodtestisbarriere (BTB), som kan forhindre skadelige stoffer og mikroorganismer i at trænge ind i sædepitelet og derved sikre normal sædproduktion. Men i den akutte fase af SARS-CoV-2-infektion kan den relaterede betændelse midlertidigt påvirke integriteten af ​​blodtestisbarrieren, hvilket resulterer i dens manglende evne til at forhindre viral infiltration og infektion. Virusset kan invadere den mandlige forplantningskanal gennem ACE2, der findes på sædrørsceller, hvilket kan påvirke spermatogenesen [13]. Derudover kan ACE2 til stede på interstitielle celler også påvirke lokal mikrovaskulær flow og permeabilitet og producere inflammatoriske responser, der interfererer med interstitielle cellers funktion og derved hæmmer produktionen af ​​testosteron [14]. Det er underforstået, at SARS-CoV-2-infektion også kan forårsage en stigning i ACE2-ekspression og fremme et typisk inflammatorisk respons af leukocytinfiltration, som også kan påvirke funktionen af ​​interstitielle og støttende celler [13] og integriteten af blod-testis barriere. Derudover, endnu vigtigere, kan disse inflammatoriske celler og deres produkter aktivere autoimmune reaktioner, hvilket fører til autoimmun orchitis og dermed beskadige sædepitelet [14]. Det er blevet rapporteret, at patienter inficeret med SARS-CoV-2 vil have nedsat androgenudskillelse og øget luteiniserende hormon (LH). Stigningen i LH påvirker permeabiliteten af ​​endotelceller, mikrovaskulær blodgennemstrømning og forårsager væskeophobning i testiklerne og fremmer derved inflammatoriske reaktioner [15]. Li Honggang et al. undersøgte og analyserede de patologiske ændringer i testikel- og epididymalvæv hos patienter med COVID-19 og fandt ud af, at ødem, overbelastning og udsivning af røde blodlegemer var til stede i disse væv. Sammenlignet med normalt testikelvæv steg antallet af T-lymfocytter og makrofager i den interstitielle region af testikelvæv hos COVID-19-patienter [16].

(III) Andre mulige mekanismer

(1) Testikelskade forårsaget af feber forbundet med COVID-19

Kimceller skal udvikle sig ved en temperatur under 37 grader. Vedvarende høj feber kan øge testikeltemperaturen, hvilket fører til kønscelledegeneration og ødelæggelse. Tidligere undersøgelser har vist, at høj temperatur kan forårsage apoptose af kønsceller, der gennemgår meiose[17]. Feber er et af symptomerne på COVID-19-patienter og kan påvirke mænds fertilitet. Hypotesen om, at feber og øget testikeltemperatur forårsager sædskade, er generelt blevet accepteret af forskere[13]. Da spermatogenesen kan blive påvirket af virusrelateret feber, kan sædparametre såsom sædkoncentration og motilitet falde inden for 72-90 dage efter virusinfektion[18].

(2) Potentielle virkninger af antivirale lægemidler på det mandlige reproduktionssystem

Almindelige behandlinger for COVID-19 omfatter brugen af ​​antivirale lægemidler og glukokortikoider. Almindeligt anvendte antivirale lægemidler i klinisk praksis omfatter interferon-, ribavirin, arbidol og chloroquinphosphat. Dyreforsøg har vist, at mens ribavirin er et antiviralt middel, kan det også forårsage et fald i androgenniveauet i kroppen og derved hæmme spermatogenesen og muligvis forårsage spermdeformitet hos rotter. Undersøgelser har også vist, at ribavirin forårsager vedvarende skade på sæd-DNA i op til 8 måneder. Kliniske undersøgelser har vist, at den kombinerede behandling af ribavirin og interferon kan påvirke mandlig fertilitet gennem reproduktionstoksicitet karakteriseret ved reduceret sædtal. Derudover kan kloroquinphosphat påvirke spermatogenese og epididymal funktion hos hanrotter, og lopinavir/ritonavir kan forårsage oxidativ stressskade på rottetestikulært væv, hvilket fører til unormal spermatogenese. Glukokortikoider er også vigtige lægemidler i behandlingen. De kan udvide de intercellulære rum i seminiferøse epitel, ødelægge blod-testis-barrieren og få skadelige stoffer til at trænge ind i testiklerne, hvilket yderligere hæmmer den mandlige reproduktive funktion. Mens COVID-19-patienter modtager kombineret antiviral behandling, bør mandlige patienters reproduktive funktion derfor overvåges nøje [19].