Forskningsfremskridt om immun nefritis i 2023Ⅴ

Membranoproliferativ glomerulonefritis (MPGN)

(1) HLA-DR17 kan være en forudsigende faktor for nyresygdom i slutstadiet forårsaget af MPGN

Holdet af professor Halimat Afolabi fra Stanford University School of Medicine i Californien offentliggjorde en undersøgelse af humant leukocytantigen (HLA) serotyper i MPGN i Am J Kidney Dis. Blandt de 58 testede HLA-serotyper var 18 relateret til sygdom i slutstadiet forårsaget af MPGN. Nyresygdom er forbundet, og HLA-DR17 har den stærkeste korrelation hos både sorte og hvide patienter. Som en undertype af MPGN er ingen HLA-serotype statistisk signifikant forbundet med slutstadiet af nyresygdom forårsaget af den tætte aflejringssygdomsgruppe (DDD), hvilket tyder på, at den underliggende patogenese af MPGN og DDD kan være forskellig. Adam P. Levine et al. gennemførte en GWAS på MPGN i 2020 og konkluderede, at HLA-genotypen er forbundet med MPGN, men få undersøgelser har bevist nøjagtigheden af ​​denne analyse siden da. Denne undersøgelse er den hidtil største undersøgelse af sammenhængen mellem MPGN og DDD og HLA, men sjældenheden af ​​sygdommen begrænser undersøgelsens stikprøvestørrelse, især når den er stratificeret efter specificeret race. Derfor har denne undersøgelse muligvis ikke tilstrækkelig kraft til at verificere HLA-korrelationen.

Klik til Cistanche for nyresygdom

(2) Tilstedeværelsen af ​​sjældne varianter i komplementgener er forbundet med dårlig nyreprognose i MPGN

I november 2023 offentliggjorde Sophie Chauvet og andre en undersøgelse om sammenhængen mellem komplementgenetiske faktorer og MPGN-prognose i Journal of the American Society of Clinical Nephrology. Epidemiologiske, kliniske og immunologiske data og nyreresultater blev retrospektivt indsamlet gennem screening af 3 komplementgener: CFH, CFI og C3 i 296 tilfælde af C3 nefropati (C3G) og 102 tilfælde af immunkompleksmedieret MPGN. 53 forskellige sjældne varianter blev identificeret hos 66/398 (17%) patienter, herunder 30 (57%), 13 (24%), 10 (19%) og 38 arter (72%) varianter, der blev klassificeret som patogene . De kliniske og histologiske karakteristika for de 3 variantgrupper var ens, og nyreresultaterne var dårlige uanset alder ved debut og modtaget behandling. 65 % (43/66) af patienter med sjældne varianter opnåede nyresvigt efter en median på 41 (19-104) måneder, mens 28 % (55/195) af den ikke-variante gruppe opnåede nyresvigt med en median på 34 (12-143) måneder. svigt, hvorved tilstedeværelsen af ​​sjældne varianter i komplementgener menes at være forbundet med dårlig nyreoverlevelse.

(3) Komplementhæmmere til behandling af MPGN

Marina Noris og Giuseppe Remuzzi gennemgår de nuværende standarder for behandling af MPGN i august 2023-udgaven af ​​Nephrol Dial Transplant, hvor de diskuterer patofysiologi, diagnose, prognostisk forudsigelse og behandling af C3G og immunkompleks-associeret MPGN (IG-MPGN). nye udviklinger. Ud over basale angiotensin-konverterende enzymhæmmere/angiotensin II-receptorblokkere kan patienter med nefrotisk syndrom eller progressiv nyrefunktionsnedsættelse prøve MMF og oral prednison, men optimal behandling fortsætter Timing og langsigtede fordele er usikre.

Selvom der er behandlinger såsom hormoner, immunsuppressiva og anti-C5 monoklonale antistoffer, mangler der stadig en samlet konsensusbehandlingsplan for MPGN. MPGN er en gruppe af heterogene sygdomme. Tager man C3G som eksempel, findes komplementgenabnormaliteter kun hos 13% til 25% af patienterne. Tilstedeværelsesraten af ​​komplement-autoantistoffer varierer meget blandt befolkningen, selvom eculizumab er tilgængelig. Det kan være en mulighed som en mulighed hos patienter med en sygdom, der er refraktær over for andre behandlinger eller har progressiv sygdom, men til dato er ingen komplementhæmmere blevet godkendt til behandling. Øget dannelse og aktivitet af den komplementære alternative pathway C3 convertase menes at ligge til grund for patogenesen af ​​C3G, og denne pathway er også blevet et mål for udviklingen af ​​nye terapier.

To fase II studier (NCT03369236, NCT03459443) evaluerede Danicopans farmakokinetik/farmakodynamik, effektivitet og sikkerhed hos patienter med henholdsvis C3G og patienter med C3G eller IG-MPGN. I begge undersøgelser nåede C3- og sC5b-9-niveauerne ikke det normale område, et fund, der bekræfter, at Danicopan-plasmakoncentrationer er suboptimale til at opretholde hæmningen af ​​aktiviteten i den alternative vej. Derfor blev der observeret begrænsede kliniske responser i begge undersøgelser: biopsi-sammensatte indeks og aktivitetsindeks-score blev en smule forbedret fra baseline, men det gennemsnitlige kroniske indeks blev ikke forbedret eller forværret, og glomerulær C3-farvning ændrede sig ikke fra baseline. I begge Danicopan-studier var baseline FD-koncentration omvendt forbundet med eGFR.

Dette fund er i overensstemmelse med det faktum, at FD filtreres gennem glomerulus og kataboliseres i den proksimale tubuli, således at patienter med nedsat nyrefunktion har højere FD-niveauer end normalt. Desuden udviser omfanget af alternativ vejhæmning og klinisk respons på FD-hæmning stor interindividuel variabilitet.

Iptacopan hæmmer specifikt den enzymatiske aktivitet af C3-convertase, blokerer C3-spaltning og aktivering af amplifikationsløkken uden at påvirke den klassiske/lectin-vej. I prækliniske undersøgelser blokerede Iptacopan komplementaktivering i serum fra C3G-patienter og hæmmede aktiviteten af ​​C3-convertase stabiliseret af C3NeF'er. I et åbent fase II-studie (NCT03832114) var behandling med Iptacopan i 12 uger forbundet med en signifikant (45 %) reduktion af proteinuri hos patienter med C3G i den oprindelige nyre (kohorte A) og en signifikant reduktion i C3-aflejring efter -transplantation i nyre-allotransplantater af patienter med tilbagevendende C3G (kohorte B).

Foreløbige resultater efter 12 måneder for 26 patienter, der deltog i det langsigtede forlængelsesstudie (NCT03955445), viser, at 53 % af patienterne i kohorte A opnåede det sammensatte endepunkt stabilt/forbedret eGFR, et større end eller lig med 50 % fald i UPCR fra baseline og en stigning på mere end eller lig med 50 % i serum C3 %. Hos patienter i gruppe B var eGFR stabil, og C3-niveauer steg med 96 %. Et multicenter, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase III-studie (APPEAR-C3, NCT04817618) er i gang med unge og voksne patienter med C3G, randomiseret til iptacopan eller placebo i 6 måneder, efterfulgt af iptacopan i 6 måneder. Åben-label behandling. Dets primære mål var at evaluere effekten af ​​Iptacopan versus placebo til at reducere proteinuri.

Pegcetacoplan er et syntetisk cyklisk peptid, der kan hæmme C3-aktivering gennem tre veje. Pegcetacoplan binder sig også til C3b, hvilket forhindrer aktiviteten af ​​de alternative pathway C3- og C5-konvertaser. Sikkerheden og effekten af ​​Pegcetacoplan er blevet undersøgt i et fase II åbent studie (DISCOVERY, NCT03453619), som inkluderede 21 patienter med forskellige glomerulære læsioner. Resultater fra 7 C3G-patienter, som fuldførte 48 ugers behandling, viste en 6-fold stigning i serum C3 og et 57,3 % fald i plasma sC5b-9-niveauer, hvilket indikerer, at Pegcetacoplan kan modvirke komplementhyperaktivitet ved C3- og C5-niveauer . Under behandlingen faldt proteinuri med 50,9 %, og serumalbumin steg. Et fase III placebo-kontrolleret, dobbelt-blindt studie er i øjeblikket i gang med voksne og unge med C3G eller IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (Fase III studie til evaluering af effekten af ​​Pegcetacoplan hos patienter med C3 glomerulopati eller IG-MPGN) og sikkerhed )].

Det primære endepunkt var andelen af ​​forsøgspersoner med mindst 50 % reduktion i UPCR fra baseline i uge 26.

Fase II-studier er planlagt i andre nyrepatienter med C3G og andre komplementhæmmere, herunder bifunktionel KP104, et monoklonalt anti-C5-antistof koblet til det FH-regulatoriske domæne, som hæmmer både den fælles terminale pathway og alternative pathway C3 convertase (NCT05517980), og anti-Bb humaniseret monoklonalt antistof NM8074 (NCT05647811). Nye komplement-målrettede lægemidler er på vej ind i klinikken, hvilket udvider det terapeutiske potentiale for C3G og IG-MPGN.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistanchedeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger på nyrernes sundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, refererer til en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativt stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette den korrekte nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdomme. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidante, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , har cistanche gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.