Forskningsfremskridt vedrørende immun nefritis i 2023 Ⅰ

IgA nefropati (IgAN)

(1) Multi-etnisk genom-dækkende associations-metaanalyse afslørede mere end 30 IgAN-følsomhedsgener

I juli 2023 offentliggjorde "Nature Genetics" den største tværetniske genetiske undersøgelse af IgAN til dato. Undersøgelsen gennemførte en genom-dækkende associationsanalyse (GWAS)-meta-analyse på 10 146 IgAN-patienter og 28 751 kontroller og fandt 30 uafhængige signifikante risiko-loci, der understøtter, at IgAN er en polygen sygdom. En højere polygen score øger ikke kun sygdomsfølsomheden, men øger også risikoen for progression til uræmi. Forskellige analyser i denne undersøgelse viste, at reguleringen af ​​IgA-produktion er genetisk styret og også er en nøglepatogen vej for IgAN. Flere patogene faktorer af IgAN kommer fra ekstrarenal vævsimmunitet, hæmatopoietiske celler og tarmslimhindeceller. Modtagelighedsgener er beriget i nogle interventionelle cytokinligand-receptorpar, hvilket giver vigtige spor for fremtidige målrettede terapier.

Klik til Cistanche for nyresygdom

I november 2023 offentliggjorde Journal of the American Society of Nephrology en storstilet associationsanalyse af proteinkodende regionsvariationer baseret på exonchips. Undersøgelsen gennemførte et associeringsstudie i tre trin med 8529 patienter og 23.224 raske kontroller og identificerede en sjælden variant (OR, 1,97) placeret i den kodende region af det vaskulære endotelvækstfaktor A-gen, hvilket forudsiger, at denne sjældne variant kan forårsage vaskulær endotelvækst faktor A. Konformationsændringen af ​​A øger dens bindingsaffinitet til receptoren. En almindelig variant lokaliseret i PKD1L3-genet (OR, 1.16) var også forbundet med sygdom, med risikoallelen forbundet med lavere haptoglobinniveauer. Denne undersøgelse viste, at sjældne varianter har en stærkere risiko for at forårsage sygdom i IgAN, og den specifikke mekanisme mangler at blive yderligere belyst.

Der er stadig mange problemer, der skal løses i den nuværende GWAS-forskning. For eksempel er de patogene mutationer af sygdomsrelaterede gener ikke klare, så deres specifikke molekylære patogene faktorer mangler endnu at blive belyst. For eksempel har alle store prøver af GWAS-undersøgelser af IgAN fundet ud af, at genetisk variation i MTMR3-HORMAD2-LIF-regionen på kromosom 22 er forbundet med starten af ​​IgAN og på genom-dækkende niveau , er den statistiske signifikans af dette gen-locus kun næst efter HLA-regionen. De specifikke årsagsgener og mekanismer forbliver dog uklare. I september 2023 offentliggjorde tidsskriftet "Kidney International" en undersøgelse om involvering af MTMR3 genetisk variation i IgAN gennem TLR9-induceret IgA-immunitet. Forskerne identificerede først to uafhængige genetiske nøglevariationer i modtagelighedsgenet MTMR3 involveret i patogenesen af ​​IgAN i denne region ved at bruge genetiske finkortlægningsundersøgelser. De brugte yderligere ekspressionskvantitativ egenskabslocusanalyse co-lokaliseringsanalyse og sygdomsdifferentiel gentranskriptomik. Analyse, genotype-fænotype korrelationsanalyse osv. fandt, at MTMR3-risikogenotypen er relateret til det øgede ekspressionsniveau af MTMR3 og er også positivt korreleret med de øgede niveauer af IgA, IgA1 og Gd-IgA1 i plasmaet af IgAN-patienter , hvilket tyder på, at MTMR3 genetisk variation kan passere gennem Opregulerer ekspressionsniveauet af MTMR3 og opregulerer niveauet af patogent IgA og deltager således i patogenesen af ​​IgAN. I in vitro-celleforsøg, efter overekspression af MTMR3 i DAKIKI-celler, blev IgA-niveauet i cellesupernatanten signifikant forøget og faldt, når det blev slået ned; mus overlevede normalt efter systemisk knockout af Mtmr3, men IgA-niveauet var signifikant reduceret, og renal IgA-aflejring var signifikant. Den glomerulære mesangiale hyperplasi blev reduceret. Ovenstående arbejde bekræftede det patogene nøglegen på kromosom 22 og understregede yderligere, at opreguleringen af ​​MTMR3-ekspression/funktion er relateret til stigningen i IgAN IgA/Gd-IgA1-niveauer. Hæmning af MTMR3 kan blive et nyt mål for IgAN-behandling.

(2) Karakteristika for IgAN-bærende COL4A3-5-mutation

I de senere år har nyresygdomme relateret til COL4A3-5-mutationer fået bred opmærksomhed. Udover det klassiske Alport-syndrom kan det også ses ved fokal segmental glomerulosklerose, IgAN, cystisk nefropati osv. I januar 2023 offentliggjorde Journal of the American Society of Nephrology en undersøgelse, der viser, at diffus udtynding af den glomerulære basalmembran i patienter med sporadisk IgAN er forbundet med genetiske variationer i COL4A3-, COL4A4- og COL4A5-generne. Undersøgelsen sammenlignede 161 IgAN-patienter med patologiske manifestationer ledsaget af omfattende udtynding af den glomerulære basalmembran (tGBM) med alders- og kønsmatchede IgAN-patienter uden basalmembranlæsioner og patienter med klassisk tynd basalmembrannefropati, og fandt, at IgAN-tGBM-patienter var mindre syge end patienter med IgAN uden tGBM, men mere syge end patienter med tynd basalmembrannefropati. Gennem hel-eksom-sekventering af 122 IgAN-tGBM-patienter blev det fundet, at 38 patienter (31,1%) havde 37 patogene varianter i COL4A3/COL4A4/COL4A5-genet. IgAN-tGBM-patienter, der bærer patogene varianter, har en større andel af glomerulær basalmembrantykkelse<250 nm and less glomerular damage, while IgAN-tGBM patients who do not carry pathogenic variants exhibit more IgAN Characteristics, including higher glomerular IgA deposition and higher Gd-IgA1 levels. Studies have shown that COL4A3-5 mutation detection is of great value in the diagnosis and identification of diseases, and has expanded further understanding of Alport syndrome.

(3) Hypotesen om, at IgAN er en organspecifik autoimmun sygdom, er blevet foreslået igen

I marts 2023 offentliggjorde tidsskriftet "Advanced Science" forskning i IgA-autoantistoffer rettet mod mesangiale celler, der omdefinerede den patologiske mekanisme af IgAN. Ved at bruge gddY-mus, en spontan IgAN-model, fandt forskerne, at serum IgA produceres mod mesangiale antigener, herunder II-spektrin. De fleste patienter med IgAN udviser også serum IgA-antistoffer mod II-spektrinproteinet. I lighed med IgAN-patienter akkumulerede IgA+-plasmaceller i nyrerne hos gddY-mus. IgA-antistoffer produceret af plasmacellekloner har et stort antal V-regionmutationer og kan binde til II-spektrinprotein og overfladen af ​​mesangiale celler. Disse IgA-antistoffer genkender transficerede og/eller endogene II-spektrinproteiner på overfladen af ​​embryonale nefrogene celler og kan selektivt binde in situ til den glomerulære mesangiale region. Studiets identifikation af IgA-autoantistoffer og deres antigener i IgAN giver ny nøgleindsigt i forståelsen af ​​sygdomspatogenese og redefinerer IgAN som en vævsspecifik autoimmun sygdom.

(4) Anvendelse af krydsskala optisk billeddannelse i IgAN

I februar 2023 offentliggjorde tidsskriftet "Kidney International" en undersøgelse om patogenesedynamikken af ​​galactose-deficiente IgA (Gd-IgA) abnormiteter afsløret gennem krydsskala optisk billeddannelse. Forskerne brugte optisk billeddannelsesteknologi til direkte at visualisere IgA-aflejring i nyrerne med optimeret rumlig og tidsmæssig opløsning i BALB/c nøgne mus. Real-time fluorescensbilleddannelse afslørede, at IgA patientafledt IgA akkumuleredes i nyrerne lettere end IgA renset fra raske individer. Longitudinel fluorescensbilleddannelse afslørede, at forhøjet cirkulerende Gd-IgA hos IgAN-patienter varede i nyrerne i mere end to uger, og stabil aflejring af Gd-IgA resulterede i nedsat nyrefunktion, inklusive albuminuri og mesangial proliferation. Denne undersøgelse fremhæver involveringen af ​​unormal nyreaflejringskinetik af Gd-IgA i patogenesen af ​​IgAN. Optisk billeddannelse på tværs af skalaer kan have anvendelser til at vurdere andre immunmedierede nyresygdomme og afsløre underliggende sygdomsmekanismer.

(5) Toll-lignende receptor 9 (TLR9)/Toll-lignende receptor 7 (TLR7) er involveret i patogenesen af ​​IgAN

I november 2023 offentliggjorde tidsskriftet "Kidney International" forskning, der viser, at nukleotid-sensing TLR9/TLR7 kan være et potentielt terapeutisk mål for IgAN. Forskerne brugte en IgAN-musemodel og tonsilvæv fra 53 IgAN-patienter til at verificere, om og hvordan TLR7 er involveret i progressionen af ​​IgAN, og potentialet af nukleotid-sensing Toll-lignende receptorer (inklusive TLR9 og TLR7) som IgAN-terapeutiske mål. TLR9/TLR7-MyD88-NF-κB-vejen inducerer pro-inflammatoriske cytokiner, herunder interleukin-6. Interleukin-6 opregulerer proliferation-inducerende ligand (APRIL), nedregulerer kerne 1 1,3-galactosyltransferase og fremmer syntesen af ​​unormalt glycosyleret IgA. IgA danner immunkomplekser indeholdende IgA, og disse komplekser akkumuleres i glomerulus og fremkalder til sidst glomerulær inflammation. Hydroxychloroquin kan hæmme syntesen af ​​unormalt glycosyleret IgA ved at forhindre TLR9/TLR7 i at binde til ligander i endosomer og hæmme nedstrøms signalering.

(6) Nye behandlingsstrategier baseret på patofysiologiske mekanismer har gjort hurtige fremskridt i IgAN.

Nefecon er en ny oral formulering med målrettet frigivelse af budesonid, der hovedsageligt virker på tarmslimhinden. I september 2023 udgav The Lancet de endelige analyseresultater af 2-års opfølgningen af ​​NefIgArd-forsøget. Dette multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede fase III-studie omfattede 364 voksne patienter med IgAN bekræftet ved nyrebiopsi. Inklusionskriterierne omfattede en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) mellem 35 og 90 ml. / (min·1,73m2), vedvarende proteinuri [urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) Større end eller lig med 0,8 g/g eller proteinuri Større end eller lig med 1 g/24 timer], osv. Patienterne blev tilfældigt fordelt i en 1:1-forhold til Nefecon-gruppen (16 mg/d) eller placebogruppen for at modtage lægemiddelbehandling i 9 måneder og derefter ind i en 15-måneders observationsopfølgningsperiode. NefIgArd-undersøgelsen er opdelt i del A og B: Del A inkluderer en 9-måneders blind behandlingsperiode og en 3-måneders opfølgningsperiode for lægemiddelabstinenser med UPCR som det primære endepunkt; Del B inkluderer yderligere 12 måneders dobbeltblind opfølgning på medicinabstinenser. periode og den tidsvægtede gennemsnitlige eGFR i hele 2-års opfølgningsperiode blev brugt som det primære endepunkt. Resultaterne af den to-årige opfølgning viste, at sammenlignet med placebogruppen, forsinkede IgAN-patienter, der tog Nefecon (16 mg/d, 9-måneders behandlingsforløb), faldet i nyrefunktionen med mere end 60 % pr. gennemsnitlig og reduceret proteinuri med omkring 30%. Sikkerheden var ens mellem de to grupper, uden behandlingsrelaterede dødsfald rapporteret. De mest almindeligt rapporterede behandlingsudløste bivirkninger under Nefecon-behandling var perifert ødem, hypertension, muskelkramper og acne. De endelige analyseresultater af NefIgArd-studiet bekræftede, at Nefecon kan give patienter med IgAN langsigtede fordele ved at forsinke faldet af eGFR og reducere proteinuri.

Sibeprenlimab er et humaniseret IgG2 monoklonalt antistof, der binder og neutraliserer APRIL. I november 2023 offentliggjorde New England Journal of Medicine resultaterne af det kliniske fase II-studie af Sibeprenlimab til behandling af IgAN. I denne fase 2, multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg, tildelte efterforskerne et forhold på 1:1:1:1 til voksne med biopsi-bekræftet IgAN, som modtog standardbehandling, men som havde høj risiko for sygdomsprogression. Patienterne blev randomiseret til at modtage intravenøs Sibeprenlimab med 2 mg/kg, 4 mg/kg eller 8 mg/kg eller placebo i 12 måneder. Det primære endepunkt var ændringen fra baseline i log-transformeret UPCR ved 12. måned. Sekundære endepunkter omfattede ændring i eGFR efter 12 måneder og sikkerhed. Undersøgelsesdata viste, at sammenlignet med placebo havde IgAN-patienter, som fik sibeprenlimab i 12 måneder, signifikant lavere proteinniveauer i urinen. Ved 12 måneder, sammenlignet med baseline, var de geometriske gennemsnitlige odds ratio reduktioner i UPCR 47,2 %, 58,8 % og 62.0 for patienter, der fik sibeprenlimab i doser på 2 mg/kg, 4 mg/kg og 8 henholdsvis mg/kg og placebo. % og 20,0 %. Sammenlignet med placebogruppen forblev eGFR for patienter i sibeprenlimab-gruppen stabil, mens den i placebogruppen faldt med ca. 7,4 ml/(min·1,73m2). Undersøgelsen viste, at hos patienter med IgAN resulterede behandling med sibeprenlimab i 12 måneder i signifikant større reduktion af proteinuri end placebo. Der var ingen statistisk signifikant forskel i forekomsten af ​​bivirkninger mellem de to grupper.

Telitacicept er et fusionsprotein, der retter sig mod B-lymfocytstimulerende faktor og APRIL på B-celler og plasmaceller. I marts 2023 offentliggjorde Kidney International Reports resultaterne af det kliniske fase II-studie af Telitacicept til behandling af IgAN. I denne fase 2 dobbeltblinde, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelse blev patienter tilfældigt tildelt i et 1:1:1-forhold til subkutan Telitacicept 160 mg, 240 mg eller placebo i 24 uger. Det primære endepunkt var en ændring fra baseline i 24-times proteinuri i uge 24. Sekundære endepunkter omfatter ændringer i 24-times proteinuri, eGFR, IgA, IgG og IgM niveauer og sikkerhed. Studiedata viste, at efter 24 ugers behandling faldt 24-times proteinuri med 0,889 g/d (49 %) fra baseline hos patienter i Telitacicept 240 mg-gruppen og et fald på 0,316 g/d ( 25%) blev observeret i Telitacicept 160 mg-gruppen). Den gennemsnitlige eGFR for patienter i Telitacicept 240 mg og 160 mg grupperne steg med 2,34 ml/(min·1,73m2) og 4,32 ml/(min·1,73m2), mens den i placebogruppen faldt med 5,70 ml/(min· 1,73m2). Telitacicept serumimmunoglobulinniveauer, inklusive IgA, IgG og IgM, var signifikant reduceret i 160 mg og 240 mg grupperne sammenlignet med placebogruppen. Der var ingen statistisk signifikant forskel i forekomsten af ​​bivirkninger mellem de to grupper.

Iptacopan (LNP023) er en proksimal alternativ komplementhæmmer, der specifikt binder til faktor B. I oktober 2023 offentliggjorde "Kidney International" resultaterne af det kliniske fase II-studie af Iptacopan i behandlingen af ​​IgAN. I dette fase 2 multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg fik deltagerne Iptacopan (10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg) eller placebo to gange dagligt i 3 måneder (del 1) eller 6 måneder (del 2) ). Det primære endepunkt var en dosis-respons sammenhæng mellem UPCR ved 3. måned og baseline. Sekundære endepunkter omfattede urinprotein, ændringer i eGFR og sikkerhed. Et dosisafhængigt fald i UPCR blev fundet efter både 3 og 6 måneder; niveauer af komplementbiomarkører fortsatte med at falde, og det blev godt tolereret. Det største fald i UPCR sammenlignet med placebo blev set i 200 mg-gruppen efter 3 måneder og nåede 23 % med et yderligere fald efter 6 måneder (fra et gennemsnit på 1,3 g/g ved baseline til 0,8 g/g). eGFR for patienter i Iptacopan-gruppen forblev stabil, mens den i placebogruppen faldt med ca. 3,4 ml/(min·1,73 m2). Niveauer af komplement biomarkører (plasma Bb, serum Wieslab alternativ komplement pathway markør og urin C5b-9) fortsatte med at falde. Der var ingen statistisk signifikant forskel i forekomsten af ​​bivirkninger mellem de to grupper.

Spartan is a single-molecule, dual endothelin, and angiotensin receptor antagonist. In November 2023, The Lancet published the results of the PROTECT clinical study. PROTECT is an international, randomized, double-blind, active-controlled study conducted in 134 centers in 18 countries. The study mainly compares parental and irbesartan in the treatment of IgAN with urine protein quantification >1 g/d. patientresultater. Studiets primære effektmål er ændringen i urinalbumin/kreatinin-forholdet fra baseline ved uge 36; sekundære effektmål inkluderer ændringshastigheden af ​​eGFR mellem 58 og 110 uger efter starten af ​​randomiseret behandling. PROTECT-studiet inkluderede 404 patienter med IgAN. I en 36-uges interimanalyse faldt urinalbumin/kreatinin-forholdet med 49,8 % hos patienter med spartan, men kun 15,1 % hos patienter med irbesartan. 2-års opfølgningsresultaterne viste, at fra tilfældig behandling til 110 uger faldt eGFR til 5,8 ml/(min·1,73m2) i den spartanske gruppe og 9,5 ml/(min·1,73m2) i irbesartanen gruppe. Den langsigtede eGFR-hældning faldt med 2,7 ml/(min·1,73m2) om året i den spartanske gruppe og 3,8 ml/(min·1,73m2) om året i irbesartangruppen, med en signifikant forskel på 1,1 ml/(min. ·1,73m2). Langtidsopfølgningsresultater viser, at den spartanske gruppe bedre kan reducere proteinuri og beskytte nyrefunktionen i behandlingen af ​​IgAN.

I februar 2023 offentliggjorde "Journal of the American Medical Association·Open Network" forskningsresultaterne af MAIN-forsøget. Dette er en åben-label randomiseret kontrolleret undersøgelse fra Kina. 170 patienter med progressiv IgAN, som modtog optimeret understøttende behandling inklusive losartan, og hvis urinprotein forblev større end eller lig med 0,75 g/d, blev tilfældigt tildelt mycophenolat i et forhold på 1:1. For MMF-gruppen og standardbehandlingsgruppen blev undersøgelseslægemiddelbehandlingsfasen fulgt op i 3 år, før man gik ind i post-forsøgsfasen, med en median opfølgningstid på 5 år. Hovedundersøgelsens endepunkter: (1) Fordobling af serumkreatinin, nyresygdom i slutstadiet (dialyse, transplantation eller nyresvigt uden nyreudskiftningsterapi) eller død af nyre- eller kardiovaskulære årsager. (2) Progression af kronisk nyresygdom. Studieresultaterne viste, at tilføjelse af MMF til standardbehandling reducerede risikoen for det primære endepunkt hos IgAN-patienter med 77 % sammenlignet med standardbehandling alene. Opfølgning efter forsøg antydede, at seponering af MMF kan fremskynde faldet i eGFR. Der var ingen statistisk signifikant forskel i forekomsten af ​​uønskede hændelser mellem de to grupper, men forekomsten af ​​gastrointestinale symptomer og infektion var højere i MMF-gruppen.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistancheDeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger på nyrernes sundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, refererer til en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativt stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette den korrekte nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdomme. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidante, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , har cistanche gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.