Reno-beskyttende virkninger af neutrale CB1-receptorantagonister AM6545 og AM4113 på metabolisk syndrom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

DEL Ⅱ: Interferens med TGF 1-medieret inflammation og fibrose ligger til grund for reno-beskyttende virkninger af CB1-receptorens neutrale antagonister AM6545 og AM4113 i en rottemodel for metabolisk syndrom

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Abstrakt

Cannabinoidreceptorernes rolle i nefropati får stor opmærksomhed. Denne undersøgelse undersøgte virkningerne af to neutrale CB1-receptorantagonister,AM6545ogAM4113, om nefropati forbundet medstofskiftesyndrom(MetS). MetS(Metabolisksyndrom) blev induceret i rotter ved fodring med højt fructose højt saltindhold i 12 uger.AM6545, den perifere tavse antagonist, ogAM4113Den centrale neutrale antagonist blev administreret i de sidste 4 uger. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen blev blod- og urinprøver indsamlet til biokemiske analyser, mens nyrerne blev skåret ud til histopatologisk undersøgelse og måling af transformerende vækstfaktor-beta 1(TGF 1). MetS(Metabolisk syndrom) var forbundet med forringet nyrefunktion som indikeret af den forhøjede proteinuri og albuminudskillelseshastighed. Begge forbindelser hæmmede den forhøjede proteinuri og albuminudskillelseshastigheden, mens de ikke havde nogen effekt på kreatininclearance og blodtryk. Ud over,AM6545ogAM4113lindrede den observerede hævelse og inflammatoriske cellers infiltration i forskellige nyrestrukturer. I øvrigt,AM6545ogAM4113lindrede de observerede histopatologiske ændringer i nyrestrukturen hos Met-rotter. MetS(Metabolisksyndrom) var forbundet med en ti gange stigning i urinsyre, mens begge forbindelser blokerede denne stigning. Desuden,AM6545ogAM4113forhindrede fuldstændigt kollagenaflejringen og den forhøjede ekspression af TGF1 set i MetS(Metabolisksyndrom) dyr. Afslutningsvis,AM6545ogAM4113, har reno-beskyttende virkninger ved at interferere med TGF 1-medieret nyrebetændelse og fibrose via perifer virkning.

Nøgleord:stofskiftesyndrom; cannabinoider;AM6545; AM4113; nyre; rotter

cistanche fordele: behandling af nyresygdomme

KLIK HER FOR AT DEL Ⅰ

3. Diskussion

Udviklingen af ​​nefropati er en alvorlig komplikation af MetS(Metabolisksyndrom), der i øjeblikket er stigende på verdensplan.AM6545ogAM4113er begge neutrale antagonister for CB1-receptoren, som har vist sig at være hyperaktiveret i MetS(Metabolisksyndrom) [27]. I denne undersøgelse har vi undersøgt effekten af ​​disse lægemidler på MetS(Metabolisksyndrom)-induceret nefropati. Den øgede risiko for at udvikle nyresygdom i MetS(Metabolisksyndrom) er blevet veldokumenteret [6-8]. Vi har for nylig påvist, at otte ugers høj-fructose og højt saltindhold i Wistar-rotter var tilstrækkeligt til at inducere en tilstand af MetS(Metabolisksyndrom) manifesteret ved fedme, hyperinsulinemi, hyperurikæmi og dyslipidæmi [28]. Desuden har vi påvist, at forbehandling af disse dyr med entenAM6545ellerAM4113medførte en lindring af det udvikledestofskiftesyndrom. Dette blev påvist ved hæmning af insulinresistens, nedsat kropsvægt, anti-dyslipidæmiske, anti-hyperurikæmiske samt anti-inflammatoriske virkninger. Vi har vist, at arealet under kurven for den orale glukosetolerancetest efter en oral belastning af glukose var højere istofskiftesyndromgruppe i forhold til kontrollerne. Effekter på blodsukkerniveauer blev forbedret efter beggeAM6545ellerAM4113administration [28]. Desuden har undersøgelser fra medlemmer af vores gruppe vist, at begge deleAM6545ogAM4113reducere fødeindtagelse hos gnavere og kan derfor være nyttig i behandlingen af ​​fedme [22,29].

Høj-fruktose høj-salt model af MetS(Metabolisksyndrom) viste sig at inducere morfologiske ændringer i nyrerne og markant forhøjelse af markører for nyreskade [10]. I den aktuelle undersøgelse har vi fundet ud af, at MetS(Metabolisksyndrom) rotter havde en øget endocannabinoid tonus som vist ved de forhøjede anandamid- og 2-AG-mængder i nyrerne. Derfor antog vi, at brug af CB1-antagonisterneAM6545ogAM4113kunne lindre den forbedrede tonus og forbedre nyrefunktionelle parametre. Selvomstofskiftesyndromrotter havde signifikant højere blodtryk sammenlignet med kontrolrotter, administration af ingen af ​​demAM6545heller ikkeAM4113havde ingen yderligere effekt på blodtrykket i den nuværende model. Dette er i overensstemmelse med en nylig offentliggjort undersøgelse af medlemmer af vores gruppe, som rapporterede detAM6545forårsagede ikke nogen ændring i blodtrykket, når det blev administreret til streptozotocin-inducerede diabetiske mus [30]. Nogle undersøgelser har rapporteret, at blokering af CB1-receptorer systemisk forbedrede blodtrykket hos hypertensive, insulinresistente og overvægtige rotter [31,32]. Men virkningerne afAM6545ogAM4113på blodtryk og det kardiovaskulære system er et område, der kræver yderligere undersøgelse. Resultaterne af vores undersøgelse og af Barutta et al. (2018) foreslår detAM6545ogAM4113kan have deres virkninger på nyrerne uafhængigt af blodtrykket [18].

cistanche tubolosa ekstrakt: forbedre nyrefunktionen

I denne undersøgelse afslørede vurdering af nyremorfologi, at ubehandlet MetS(Metabolisksyndrom) rotter udviste glomerulære, tubulære og stromale skader i den renale cortex. I overensstemmelse med Alderson et al. (2004) tilskrev de forstørrede glomeruli, som blev fundet i vores undersøgelse, til strukturelle og funktionelle tilpasninger. Dette fører til sidst til hyperfiltration i nefronerne og er almindeligt rapporteret ved fokal segmentel glomerulosklerose [33]. Derudover var der flere glomeruli, der viste atrofi og forstørret kapselrum. Dette er i overensstemmelse med andre undersøgelser, som har klassificeret denne glomerulus som krympet og sklerotisk [34].

Denne undersøgelse så også på effekten på PCT, især de rørformede celler. Det er her fructosetransportørerne (GLUT-2 og GLUT-5) findes samt det sted, hvor enzymet ketokinase udtrykkes. Ketokinase er blevet rapporteret som et vigtigt enzym i fructosemetabolisme [35]. Udvidelsen af ​​tubuli og cytoplasmatisk vakuolation var i overensstemmelse med tidligere fund, som fandt, at kronisk tubulointerstitiel nefropati fører til dannelse af cyster og dilatation af cortex tubuli [34]. Måske repræsenterer infiltrationen af ​​celler rapporteret i denne undersøgelse en mekanisme, hvorved nyren forsvarer sig selv og hurtigt fjerner nekrotisk væv. Derudover er der et stop i cirkulationen på grund af overbelastning, hvilket i sidste ende øger blodkapillærernes permeabilitet, hvilket forårsager ekstravasation af røde blodlegemer. Desuden er fructose kendt for at forårsage betændelse i rottenes nyrevæv samt at stimulere inflammation i endotelet[36].

I den aktuelle undersøgelse var der en overskydende tilstedeværelse af kollagenfibre i MetS(Metabolisksyndrom) rotter. Dette er i overensstemmelse med andre resultater, der tyder på, at ophobning af kollagenfiber er til stede hos patienter med proteinurinstof. De rapporterede også, at dette klassisk ses hos patienter med glomerulosklerose og kunne føre til glomerulær degeneration. Endvidere blev det rapporteret, at meget få glomerulære kapillærer blev fundet i sklerotiske læsioner, med kollagenaflejring og akkumulering af mesangial matrix [37]. CB1-receptoraktivering har tidligere vist sig at påvirke nyrefibrogenese [38]. I overensstemmelse med denne opfattelse, MetS(Metabolisksyndrom)-rotter i den aktuelle undersøgelse udviste vævsfibrose i nyrestroma i forhold til kontrolrotter (figur 4). Dette blev yderligere forklaret ved den signifikante stigning i TGF1-niveauer (figur 5). TGF 1 er et inflammatorisk og profibrogent cytokin, som er involveret i den patologiske proces af nyrefibrose [39,40]. Det er vigtigt, at behandling af MetS(Metabolisksyndrom) rotter medAM6545ogAM4113signifikant reducerede renale TGF 1 niveauer, hvilket indikerer, at CB1 kunne være en mulig downstream mediator af TGF 1 signalering. Samlet er reduktionen i TGF 1 forbundet med reducerede inflammatoriske responser, der reverserer de fibrotiske responser og morfologiske nyreforandringer diskuteret ovenfor. Der blev fundet en sammenhæng mellem AER og niveauer af TGF 1 i nyrerne hos ubehandlede dyr og hos dyr behandlet medAM6545men ikkeAM4113. Det tyder på detAM4113kunne opføre sig lidt anderledes endAM6545.

cistanche phelypaes: anti-inflammation

Et andet væsentligt fund er, at behandling af MetS(Metabolisksyndrom) rotter medAM6545ogAM4113signifikant forbedret nyrefunktion via reduktion af nyrefibrose. Dette omfattede en signifikant reduktion i urinsyreudskillelse, albuminudskillelseshastighed og urinproteinudskillelse. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, hvilket indikerer, at CB1-blokade med rimonabant havde signifikant forbedrede nyrefunktionelle parametre hos overvægtige fa/fa Zucker-rotter [14]. Kort fortalt, Janiak et al. (2007) viste, at langvarig administration af rimonabant signifikant forbedrer kreatininclearance, sænker udviklingen af ​​proteinuri og sænker glomerulære og tubulære læsioner. Det fortæller vi i nærværende undersøgelseAM6545ogAM4113hæmmede den forhøjede proteinuri og albuminudskillelseshastighed, mens den ikke havde nogen effekt på kreatininclearance.

Alternativt kan de terapeutiske virkninger afAM6545ogAM4113antagonister i nyrefunktionen kan også skyldes korrektion af det understregede MetS(Metabolisksyndrom) lidelse. Adskillige rapporter har vist, at dyslipidæmi, herunder høje triglycerider og høje serumkolesterolniveauer, kan bidrage til nyresygdom [41,42]. I vores tidligere undersøgelse producerede CB1-blokade med begge antagonister et markant fald i serumkolesterol og triglycerider, seruminsulin, kropsvægt, serumurinsyre og lever-TNF sammen med øgede adiponectinniveauer i samme MetS(Metabolisksyndrom) rottemodel [28]. Derfor kan disse gavnlige virkninger indirekte være at bevare nyrefunktionen. I fremtiden ville det være interessant at undersøge, om disse CB1-antagonister kunne være terapeutisk nyttige ved nyresygdom, der ikke er relateret til MetS(Metabolisksyndrom).

ørken cistanche fordele: forbedre nyrefunktionen

4 konklusioner

Sammenfattende kan de CB1-receptorneutrale antagonister,AM6545ogAM4113, hæmmede den øgede proteinuri og albuminudskillelseshastighed uden at påvirke kreatininclearance eller blodtryk. Vi har vist, at blokade af CB1-receptoren med begge lægemidler vendte de histopatologiske ændringer induceret af høj-fructose høj-salt fodring i nyrevæv. Desuden producerede begge lægemidler et signifikant fald i det renale pro-inflammatoriske cytokin TGF 1. Tilsammen indikerer disse resultater, atAM6545ogAM4113har nyrebeskyttende virkning i denne MetS(Metabolisksyndrom) dyremodel, der vækker håb for deres fremtidige potentielle terapeutiske intervention i en række forskellige nyresygdomme.

cistanche pulver

Referencer

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetabolisksyndrom: Patofysiologi, styring og modulering af naturlige forbindelser.Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMMetabolisksyndromopdatering. Trends Cardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG The Global Epidemic of theMetaboliskSyndrom. Curr. Hypertens. Rep. 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S. Patofysiologi afstofskiftesyndrom. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M. Sammenslutning af fructose forbrug og komponenter afstofskiftesyndromi humane studier: En systematisk gennemgang og meta-analyse. Nutrition 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Nyremanifestationer istofskiftesyndrom. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVE-effekt af genistein, en sojaisoflavon, på hele kroppens insulinfølsomhed og nyreskade forårsaget af en kost med højt fructoseindhold. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, VD; Gavril, S.MetaboliskSyndromog kronisk nyresygdom. Sygdomme 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GVMetabolisk syndrom og kronisk nyresygdom: Nuværende status og fremtidige retninger. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratoeva, K.; Stoyanov, GS; Merdzhanova, A.; Radanova, M. Manifestations of Renal Impairment in Fructose-inducedMetaboliskSyndrom. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AAPrevalens afMetaboliskSyndromBlandt slutstadiet af nyresygdomspatienter i hæmodialyse. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, RA patentopdatering på cannabinoidreceptor 1antagonister (2015-2018).Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, JF; Janiak, P.; Marini, P.; Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff, C.; Roque, C.; et al. Rimonabant reducerer fedme-associeret hepatisk steatose og træk vedstofskiftesyndromhos fede Zucker fa/ fa rotter. Hepatology 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrand, J.P; Le Fur, G.; et al. Blokering af cannabinoid CB1-receptorer forbedrer nyrefunktionen,stofskifteprofil og øget overlevelse af fede Zucker-rotter. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Vine, DF; Proctor, SDRimonabant-medierede ændringer i intestinal lipidmetabolisme og forbedret renal vaskulær dysfunktion i [CR: LA-cp-rottemodellen af ​​prædiabetikerestofskiftesyndrom. Er. J. Physiol. Gastrointest Lever Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Young, AC; Bonner, TI. Struktur af en cannabinoid receptor og funktionel ekspression af det klonede cDNA. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Cannabinoid-receptorsignalering i central regulering af fodringsadfærd: En minigennemgang. Foran. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. Rollen af ​​cannabinoid signalering i akutte og kroniske nyresygdomme. Nyre Int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT; Argueta, DA; DiPatrizio, NV; Kovesdy, CP; Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H. Endocannabinoid System og nyrerne: Fra nyrefysiologi til skade og sygdom. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.; Ichihara, A.; Tada, Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Team, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamid nedsætter glomerulær filtrationshastighed gennem overvejende vasodilation af efferente arterioler hos rotte b. Marmelade. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, DB Cannabinoid-1 receptorantagonist, rimonabant, til håndtering af fedme og relaterede risici. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL;Vemuri, VK; Chambers, AP; Limebeer, CL; Bedard, H; Wood, JT; Lutz, B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; et al. En ny perifert begrænset cannabinoidreceptorantagonist,AM6545, reducerer fødeindtagelse og kropsvægt, men forårsager ikke utilpashed hos gnavere. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, NL; Chambers, AP; Vemuri, VK; Træ, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Den neutrale cannabinoid CB(1)-receptorantagonistAM4113regulerer kropsvægten gennem ændringer i energiindtaget hos rotten Pharmacol. Biochem. Behav.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. Perifer CB1 cannabinoid receptor blokade forbedrer cardiometabolic risiko i musemodeller for fedme. I. Clin. Undersøg. 2010, 120,2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. Den neutrale CB1-antagonistAM4113Bevarer den terapeutiske effektivitet af den omvendte agonist Rimonabant til nikotinafhængighed og vægttab med bedre psykiatrisk tolerabilitet. Int. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]