Nyrefunktionsforbedring efter ANG-3777-behandling hos patienter med høj risiko for forsinket graftfunktion efter nyretransplantation

For flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com

Jonathan S. Bromberg et al

Baggrund.

Patienter (20 procent –50 procent) gennemgårnyretransplantationopleve akut nyreskade, der resulterer i forsinket graftfunktion. ANG-3777 er en hepatocytvækstfaktormimetikum, der binder til c-MET-receptoren. I dyremodeller reducerer ANG-3777 apoptose øger spredningen og fremmer organreparation og funktion. Metoder. Dette var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, fase 2-forsøg med patienter, der gennemgårnyretransplantationmed<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">nyre fungerehos forsøgspersoner behandlet med ANG-3777 i forhold til placebo, med en god sikkerhedsprofil.

Klik til Cistanche i Urdu for nyresygdom

INTRODUKTION

Nyretransplantationforbedrer sundhedsresultater og livskvalitet til en reduceret pris i forhold til dialyse.1,2 Med ca. 100.000 patienter på ventelisten til nyretransplantationer i USA, men kun ca. 20.000 nyretransplantationer udføres hvert år, er det afgørende, atnyretransplantationog transplantatoverlevelse maksimeres.3De 2 førende bidragydere til tidlig transplantatsvigt er akut afstødning og akut nyreskade (AKI), der opstår under transplantationsprocessen.4,5 Selvom afstødning kan håndteres ved at bruge immunsuppressiv terapi, findes der i øjeblikket ingen terapier for forsinket transplantat funktion (DGF)-associeret AKI. Førende faktorer, der bidrager til DGF-associeret AKI omfatter donorskade, længden af ​​kold iskæmi-tid og iskæmi-reperfusionsskade, som er signifikant højere i organer, der er udtaget fra afdøde end levende donorer.4 De histologiske og morfologiske træk ved AKI omfatter udslettelse og tab. af proksimal tubuli-børstekant, pletvis tab af tubuliceller, fokale områder med proksimal tubulær dilatation og distale tubulære afstøbninger og apoptotisk celledød i proksimale og distale tubuli.6-8 Transplantationsassocieret AKI kan resultere i primær graft-ikke-funktion eller DGF. 9-11 Selvom der er flere definitioner af DGF, er en af ​​de mest almindeligt accepterede behovet fornyreerstatningsbehandling i den første uge efter transplantation.12De fleste centre rapporterer en DGF-rate på 20 procent –50 procent .13 Nyrer, der manifesterer DGF, har en højere frekvens af uønskede patientresultater, herunder nedsat graftfunktion (f.eks. øget SCr/nedsat eGFR), nedsat transplantatoverlevelse og øget dødelighed.14-17 I en nylig metaanalyse var DGF hazard ratio for 1-års grafttab 1,89 (95 procent CI=1.46-2 .47).18 Øget risiko for DGF fører også til afstødning af organer, der anses for mindre levedygtige, hvilket undertrykker maksimering af transplantation af fremskaffede organer.19

Når DGF er diagnosticeret, er de vigtigste behandlingsstrategier understøttende behandling, herunder dialyse og monitorering for afstødning med serielle biopsier. DGF er forbundet med øgede medicinske omkostninger, herunder længere hospitalsophold, hyppigere ambulante besøg, øget billeddannelse, øgede invasive procedurer, herunder dialyse, og farmakologiske behandlinger.20-22

ANG-3777 er en lille molekyle hepatocytvækstfaktor (HGF) mimetik, som i øjeblikket er under klinisk udvikling til behandling af AKI inyretransplanterede patienter med tegn på DGF. De biologiske virkninger af HGF medieres af en signalkaskade initieret af bindingen af ​​HGF til dets transmembrane tyrosinkinase-receptor, c-MET.23-25 c-MET udtrykkes på epitelceller i de fleste væv såvel som på endotelceller , vaskulære glatte muskelceller, mikrogliaceller, neuroner og hjertemyocytter. c-MET er opreguleret i forbindelse med akut vævsskade, hvor peak-receptorekspression forekommer ca. 24 timer efter skade.26,27HGF frigives endogent inden for minutter efter skade, med peak serumkoncentration opnået ved ca. 2 timer.28 Der er således et misforhold mellem peak serum HGF koncentration og peak c-Met receptor tilgængelighed, hvilket repræsenterer et potentielt vindue omkring 24 timer til optimering af c-Met aktivering gennem administration af et HGF mimetikum. Interaktion mellem HGF og c-MET aktiverer cellulære veje, der fører til en reduktion i apoptose og en stigning i proliferation og regenerering. I in vivo-modeller af nyreskade sekundært til iskæmi eller toksinadministration reducerede HGF-behandling tubulær nekrose, nedsat nyreepitel-apoptose og øget nyregenerering.29,30 In vitro-undersøgelser af ANG-3777 i flere cellelinjer har vist, at det inducerer c-MET dimerisering og phosphorylering, reducerer apoptose og øger cellulær proliferation.31,32 I dyremodeller afnyreskade (herunder nefrotoksisk, iskæmi-reperfusion og transplantation), eksponering for ANG-3777 24 timer efter akut nyreskade reducerede både nyreinsufficiens og dødeligheden.33-35

Formålet med denne undersøgelse var at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​ANG-3777 hos forsøgspersoner, der har gennemgåetnyretransplantationog havde tegn på AKI, hvilket gav dem høj risiko for dialyse.

MATERIALER OG METODER

Denne metode var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 2-forsøg designet som et signaldetektionsstudie for ANG-3777 til behandling af DGF. Populationen af ​​patienter, der gennemgårnyretransplantationblev beriget for høj risiko for DGF som havende enten oliguri eller lavt kreatininreduktionsforhold (CRR) i de første 24 timer efter transplantationen. I tidligere forskning, patienter, der producerer<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">

Kvalificerede forsøgspersoner blev randomiseret 2:1 til at modtage 3 administrationer af ANG-3777, 2 mg/kg via 30 minutters intravenøs infusion eller placebo. Den indledende infusion fandt sted 24-36 timer efter transplantationen med 2 efterfølgende infusioner med 24-timers (±2 timer) intervaller. Infusionsvolumen blev kontrolleret via en infusionspumpe baseret på individets baselinevægt (0,33 ml/kg), med en maksimal infusion på 40 ml. Placebo var normalt saltvand indgivet med samme intervaller og volumener.

Forsøgspersoner blev overvåget under indledende hospitalsindlæggelse med efterfølgende kliniske besøg på dag 7, 14 og 28, og telefonkontakt på dag 5, 6, 8 og 13. 24-timers urin blev opsamlet hjemme efter indledende hospitalsindlæggelse. Langtidsdata om transplantatoverlevelse ognyrefunktion blev indsamlet 6 og 12 måneder efter transplantation.

Under indlæggelsen blev blodprøver indsamlet for at vurdere immunsuppressive bundniveauer. Den daglige {{0}timers urinproduktion blev vurderet i 14 dage efter den første infusion og igen på dag 28. Andre vurderinger omfattede standard sikkerhedsforanstaltninger, blod- og urinbiomarkører fornyrefunktion og 24-times urin-kreatininclearance.

De rekrutterede patienter var mænd og kvinder i alderen over eller lig med 18 år, der modtognyretransplantation nyre sygdom, der kræver langvarig dialyse, hvis urinproduktion var<50 cc/h="" for="">8 sammenhængende timer, eller med en CRR<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">nyretransplantation, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >40 timer var udelukket. En komplet liste over inklusions- og eksklusionskriterier kan findes i det supplerende digitale indhold (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).

Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95—17. juli 1996) og i fuld overensstemmelse med reglerne og retningslinjerne fra det amerikanske FDA og under godkendelse fra det institutionelle revisionsudvalg for hver deltagende institution.

Effektmål og analyse

Det primære effektmål var en tid (i d) fra transplantation til produktion af mere end eller lig med 1200 cc urin i en 24-times periode, baseret på forskning, der viser, at denne grad af oliguri er stærkt korreleret med efterfølgende graftfunktion.36 Den primære effektivitetsanalyse var en log-rank test, der sammenlignede Kaplan-Meier tid til hændelseskurver mellem ANG-3777 og placebo. Det gennemsnitlige antal dage til opnåelse af større end eller lig med 1200 cc urinproduktion i 24 timer og 95 procent CI blev beregnet for hver gruppe. Strøm var ikke forudbestemt.

Sekundære effektmål blev analyseret beskrivende. Mixed models repeated measurements (MMRM) blev brugt til at beregne de mindste kvadraters (LS) middelværdier og standardfejl (SE'er) efter tidspunkt. Sekundære endepunkter inkluderede:

• samlet daglig urinproduktion: dag 1-14

• ændring fra baseline urinproduktion: dag 2-14

• SCr: dag 4, 7, 10, 14, 28• målt 24-times kreatininclearance: dag 3, 7, 14 og 28

• serum C-reaktivt protein (CRP) (en markør for generel inflammation) og neutrofil gelatinase-associeret lipocalin (NGAL, markør for tubulær skade): dag 1 og 3

• forekomst af DGF (dvs. dialyse inden for de første 7 dage efter transplantation)

• antal dialysesessioner: dag 1–28

• længden af ​​transplantationsindlæggelse

• akut afvisning gennem 12 måneder

Som svar på marts 2017 Food and Drug Administration (FDA) udkast til vejledning til industrien om forsinket graftfunktion iNyretransplantation, 3 post hoc analyser blev udført.38 Udkastet til vejledning specificerede, at varigheden af ​​dialyse, 12-måneders eGFR og graftsvigt er acceptable effektmål for DGF-forsøg. Sponsoren og FDA er i diskussion om inddragelsen af ​​disse endepunkter i fase 3-studiet. Post hoc analyserne omfattede:

• log-rank test af tid til transplantatsvigt i løbet af de første 12 måneder efter transplantation af undersøgelsesarm

• MMRM af gennemsnitlig eGFR ved screening, dag 3, dag 7, dag 14, dag 28, måned 6 og måned 12 efter undersøgelsesarm. eGFR blev afledt af SCr ved hjælp af modifikationen af ​​kosten inyresygdom 4 variabel ligning.39

• beskrivende analyse af varigheden af ​​dialyse i de første 28 dage efter transplantation af undersøgelsesarm

For de 2 placebopatienter med graftsvigt var eGFR forudspecificeret til nul efter svigt. For både SCr og eGFR blev der kørt følsomhedsanalyser med indstilling af eGFR til 10mL/min/1,73 m2 og SCr til 7mg/dL, som anvendt af National Institutes of Health Clinical Trials på transplantationsgruppen.40 Yderligere følsomhedsanalyse ekskluderede SCr- og eGFR-værdier for transplantationssvigtpatienter efter svigt.

Sikkerhedsanalyse

Sikkerhedsanalyser omfattede forekomsten af ​​bivirkninger (AE'er), behandlingsfremkomne AE'er (TEAE'er), behandlingsrelaterede TEAE'er, TEAE'er vurderet efter sværhedsgrad (milde, moderate og svære), alvorlige AE'er (SAE'er), behandlings-emergent SAE'er (TESAE'er) og behandlingsrelaterede SAE'er. AE-oversigtstabeller inkluderer antallet og procentdelen af ​​forsøgspersoner, der oplever en AE, og antallet af hændelser i en AE. Beskrivende statistik for hæmatologi- og kemiresultater blev beregnet for hvert tidspunkt.

RESULTATER

Patientkarakteristika

Niogtyve forsøgspersoner blev screenet og givet samtykke til at deltage på 5 amerikanske steder. Et individ blev af deres læge vurderet som for skrøbeligt til at deltage og blev trukket tilbage før randomisering. De resterende 28 forsøgspersoner blev randomiseret: 19 til ANG-3777 og 9 til placebo. Ét forsøgsperson i placeboarmen trak samtykket tilbage efter den anden infusion. Tilbagetrækningen var ikke relateret til undersøgelsesproduktet. Baseret på en gennemgang af en ikke-planlagt foreløbig analyse af de første 20 patienter, var FDA enig i, at et tilstrækkeligt effektsignal var blevet påvist til at muliggøre påbegyndelsen af ​​et fase 3-studie. På tidspunktet for FDA-gennemgangen var 28 forsøgspersoner blevet tilmeldt, og yderligere rekruttering blev standset.

Personkarakteristika er vist i tabel 1. Forsøgspersoner i ANG-3777-armen var yngre (54,7 ± 13,7 versus 65,7 ± 12,8 år), mere tilbøjelige til at være kvinder (21,1 procent versus 11,1 procent), mere tilbøjelige til at være sorte/ African American (42,1 procent mod 22,2 procent), og havde højere kropsvægt, tørvægt og BMI.

Hypertension var næsten universel (ANG{{0}},7 procent; placebo=100.0 procent). To tredjedele af forsøgspersonerne i begge arme havde en historie med diabetes/hyperglykæmi. Kardiovaskulær sygdom var højere i placebo versus ANG-3777 (100,0 procent versus 78,9 procent) på grund af en højere forekomst af aterosklerotisk sygdom/procedurer, arytmi og klapsygdom/lidelse. Forekomsten af ​​neuropsykiatriske og respiratoriske lidelser var højere i placebo-armen (henholdsvis 55,6 procent versus 26,3 procent og 33,3 procent mod 21,1 procent), men kom ikke sammen med en specifik diagnose. Grupper var ellers ens i sygdomshistorien

Tabel 2 viser donor- og transplantationskarakteristika. De fleste nyrer kom fra donorer efter hjernedød (ANG-3777=68,4 procent; placebo=77,8 procent). Der var dog flere donorer efter kredsløbsdød i ANG-3777-armen. Tabel 2 viser donor- og transplantationskarakteristika. De fleste nyrer var fra donorer efter hjernedød (ANG-3777=68,4 procent; placebo=77,8 procent). Der var dog flere donorer efter kredsløbsdød i ANG-3777-armen.

For at vurdere potentielle ubalancer i baseline-risiko sammenlignede vi undersøgelsesarme med faktorer vist af Irish et al. for at producere en omfattende risikoscore, der var meget forudsigelig for DGF, kendt som det irske nomogram.41 Armene var ækvivalente i risiko for DGF (ANG{{1 }} gennemsnitlig=49,6 procent ± 3,2; placebo gennemsnitlig=51.0 procent ± 2,5). Således var procentdelen af ​​forsøgspersoner, der fik nogen form for dialyse i de første 7 dage, meget ens mellem grupperne (ANG-3777=73,6 procent; placebo=66,6 procent). Bemærk, at 10 ud af 14 (71 procent ) forsøgspersoner med DGF i ANG-3777-armen havde deres første dialysesession på dag 1, før undersøgelseslægemidlet blev administreret, mod 2 ud af 6 (33 procent) i placebo-armen.

Effektivitetsresultater

Primært endepunkt

Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >1200 cc urinproduktion i 24 timer mod 50,0 procent i placebo; tid til hændelse var kortere i ANG-3777-armen (log-rangtest: χ2=2.799, P=0.094; hazard ratio [HR]=2.49 , 95 procent CI=0.82-7.55). Det gennemsnitlige antal dage fra omplantning til produktion af mere end eller lig med 1200 cc urin i 24 timer var 5 for ANG-3777 (95 procent CI=2.4-12.0 ) og 14 for placebo (95 procent CI=2.44-). Den øvre placebogrænse kunne ikke beregnes, da kun 50 procent af forsøgspersonerne opnåede resultatet.

Sekundære endepunkter

Dag 1 posttransplantation urinproduktion var højere i ANG-3777-armen (690 ± 727 cc) sammenlignet med placebo (600 ± 897 cc). Figur 2 viser MMRM LS-middelværdier og SE'er for ændringen fra dag 1 samlet daglig urinproduktion til dag 2-14 efter undersøgelsesarm. På dag 2-5 viste ANG-3777-armen stigninger fra baseline urinproduktion (d 2=plus 408, d 3=plus 178, d 4=plus 531 og d 5=plus 606); pla cebo-armen viste små stigninger eller fald (d 2=plus 95, d 3=plus 51, d 4=–171 og d 5=–176). På dag 6 og 7 viste ANG-3777-armen en mindre stigning fra baseline end placebo (d 6: plus 83 versus plus 436; d 7: plus 417 versus plus 579). På dag 8, 10, 12 og 13 var ændringen fra baseline total daglig urinproduktion større i ANG-3777-armen versus placebo (d 8: plus 869 versus plus 799; d 10: plus 1056 versus plus 585; d 12: plus 860 versus plus 400; d 13: plus 729 versus plus 200). Forskellene mellem undersøgelsesarme var<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">

Figur 3 viser MMRM LS-middelværdier og SE'er for SCr (mg/dL) i løbet af tiden efter undersøgelsesarm. Forsøgspersoner i ANG-3777-armen havde højere SCr versus placebo ved screening (forskel=plus 1,31 mg/dL) og dag 3 (forskel=plus 0.34mg/dL ), og lavere SCr på dag 7, 14, 28, måned 6 og måned 12 (forskel=–0.59, –0.71, –0 henholdsvis .63, –1.56 og –1.70mg/dL). Hvis værdier for SCr fjernes for patienter med graftsvigt, dæmpes forskellene mellem armene efter 6 og 12 måneder, men fortsætter med at favorisere ANG-3777 (forskel: d 7=–0.67 , d 14=–0.79, d 28=–0,70, md. 6=–0.29, md. {{40} } –0,43 mg/dL). Kreatininclearance kunne ikke analyseres på grund af for mange manglende data.

Dag 1 CRP var højere i ANG-3777-armen (LS-gennemsnit=7.5, SE=0.9mg/dL) sammenlignet med placebo (LS-middelværdi=5).{{7 }}, SE=1.8mg/dL). På dag 3 var CRP lavere i ANG-3777-armen (LS-middelværdi=2.2, SE=0.4) versus placebo (LS-middelværdi=2.9, SE=0.7). Det gennemsnitlige fald i CRP inden for forsøgspersonen var større i ANG-3777-armen (–68,6 procent fra d 1) end i placebo (–17,5 procent). Dag 1 NGAL var højere i ANG-3777-armen (LS middelværdi=1152, SE=121) versus placebo (LS middelværdi=646, SE=102). På dag 3 var NGAL næsten ækvivalent mellem armene (ANG-3777: LS middel=614, SE=85; placebo: LS middel=571; SE=101) . Der var et større gennemsnitligt fald inden for forsøgspersonen i NGAL i ANG-3777-armen (–43,5 procent fra baseline) end i placebo (–12,5 procent).

Det gennemsnitlige antal dialysesessioner til og med dag 28 efter transplantation var højere i placebo-armen (LS-middelværdi=3.8, SE=1.4) versus ANG-3777 (LS-middelværdi {{6} }.8, SE=0.6). LS-gennemsnitsvarigheden af ​​dialyse var 2,4 dage kortere for ANG-3777-armen (LS-middelværdi=7.6, SE=2.0) versus placebo (LS-middelværdi {{ 17}}.0, SE=3.9). Den gennemsnitlige længde af hospitalsindlæggelse var 7,6 dage (SE=0,5) for ANG-3777 og 11,4 dage (SE=3,4) for placebo, en forskel på 3,8 dage. Der var ingen episoder med akut afstødning i nogen af ​​undersøgelsesarmene til og med dag 28.

Post Hoc analyser

Figur 4 viser forekomsten af ​​graftsvigt over tid af undersøgelsesarmen. To forsøgspersoner (22,2 procent) i placebo-armen oplevede graftsvigt inden for de første 12 måneder efter transplantationen, versus ingen forsøgspersoner i ANG-3777-armen (χ2=4.66, P=0. 03).

Der var en signifikant sammenhæng mellem eGFR-mål over tid. En Pearson produkt-moment korrelationsmatrix viste, at fra dag 28 og frem oversteg alle korrelationer r=0.50, med den højeste korrelation mellem 6- og 12-måned eGFR (r {{6} }.84). Derfor blev en autoregressiv kovariansstruktur brugt til eGFR MMRM.

Som vist i figur 5 var eGFR (i ml/min/1,73 m2) højere i ANG-3777-armen versus placebo-armen på dag 14 (LS-middelværdi=32.3, SE=3 .4 versus LS middelværdi {{10}}.7, SE=5.2; P=0.{{40}}4), dag 28 ( LS middelværdi=38.9, SE=3.6 versus LS middelværdi=29.6, SE=5.2; P=0}.14), måned 6 (LS middelværdi=49.9, SE=3.6; versus LS middelværdi=39.1, SE=5.0; P=0}.08), og måned 12 (LS middelværdi=50.0, SE=3.6; versus LS middelværdi=37.3, SE=5.0; P=0. 04). De absolutte forskelle mellem grupperne på dag 14, dag 28, måned 6 og måned 12 var henholdsvis 12,6, 9,3, 10,9 og 12,7 ml/min/1,73 m2. Når eGFR for forsøgspersoner med graftsvigt blev sat til 10 i ml/min/1,73 m2 som (stiplet linje), var effekten svagt dæmpet efter 6 og 12 måneder med forskelle på 7,9 og 10,3 ml/min/1,73 m2. Når værdier for eGFR fjernes fra modellen for patienter med graftsvigt, var forskellene mellem armene på dag 14, dag 28, måned 6 og måned 12 svækket, men vedblev (forskelle=13.3, 10.1, 1.4 henholdsvis 4,6 ml/min/1,73 m2).

Sikkerhedsresultater

Uønskede hændelser

Der var ingen dødsfald eller seponeringer af undersøgelsesmedicin på grund af AE'er. Tabel 3 viser en oversigt over AE'er fra undersøgelsesarmen. I ANG-3777-armen var der i alt 99 AE'er rapporteret hos 17 forsøgspersoner (89,5 procent), et gennemsnit på 5,8 hændelser pr. forsøgsperson. I placebo-armen var der 89 bivirkninger rapporteret hos 8 forsøgspersoner (88,9 procent), et gennemsnit på 11,1 hændelser pr. forsøgsperson. TEAE'er fulgte et lignende mønster. I ANG-3777-armen blev 83 TEAE'er rapporteret i 15 forsøgspersoner (78,9 procent), et gennemsnit på 5,5 TEAE'er pr. forsøgsperson. I placebo-armen blev 78 TEAE'er rapporteret hos 8 forsøgspersoner (88,9 procent), et gennemsnit på 9,8 TEAE'er pr. forsøgsperson. Seks af disse TEAE'er i ANG-3777-armen, der forekommer hos 3 forsøgspersoner, blev vurderet af investigator som relateret til undersøgelseslægemidlet: 2 reaktioner på infusionsstedet hos én forsøgsperson, 2 tilfælde af kvalme og opkastning hos én forsøgsperson, og 1 tilfælde af nedsat fosfor og kalium i blodet hos et individ. Ingen af ​​TEAE'erne i placebo-armen blev vurderet af investigator som relateret til undersøgelseslægemidlet.

In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 procent (tabel S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Dette var hovedsageligt drevet af højere dyspnø og ødem i placeboarmen. I den ene systemorganklasse, hvor hændelsesfrekvensen i ANG-3777-armen oversteg placebo-armen (nyreog urinvejslidelser), skyldtes forskellen højere natturi i ANG-3777-armen (N=2).

Der var 11 TEAE'er i ANG-3777-armen vurderet som alvorlige versus 1 i placebo-armen. Alle alvorlige TEAE'er blev inkluderet som SAE'er. Alle SAE'er var behandlingsfremkaldende. I ANG-3777-armen rapporterede 8 forsøgspersoner (42,1 procent) i alt 16 TESAE'er, et gennemsnit på 2.{10}} TESAE'er pr. forsøgsperson. I placebo-armen rapporterede 4 forsøgspersoner (44,4 procent) 17 TESAE'er, et gennemsnit på 4,3 TESAE'er pr. forsøgsperson. Ingen af ​​TESAE'erne i nogen af ​​undersøgelsesarmene blev vurderet af investigator som relateret til undersøgelseslægemidlet. Den mest almindelige systemorganklasse for TESAE'er varRenalog urinvejslidelser, som omfattede 2 tilfælde af akuttenyresvigt i placebogruppen (tabel S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Blodkemiværdier var ofte uden for rækkevidde i begge grupper, i overensstemmelse med postrenal transplantation, og var generelt ens mellem undersøgelsesarme.

Fysiske undersøgelser og vitale tegn var for det meste inden for normalområdet, uden klare forskelle mellem grupper eller tendenser i løbet af tiden. Få forsøgspersoner havde unormale eller klinisk signifikante EKG-diagnoser. Forøgelser til mere end eller lig med 500 ms for QTcB blev observeret hos 5 ANG-3777-personer (26 procent) og 3 placebo-personer (33 procent) og for QTcF hos 3 ANG-3777-personer (16 procent) og 2 placebo-personer (22 procent). Disse stigninger var forbigående og anses ikke for at være klinisk signifikante undtagen hos én ANG-3777-person. Denne ANG-3777-person havde konsekvent klinisk signifikante abnorme EKG-fund på grund af en sygehistorie med ikke-iskæmisk kardiomyopati.

DISKUSSION

I deres helhed viste effektmål et mønster, der understøtter et signal om forbedret kort- og langtidsnyrefunktion hos forsøgspersoner, der modtog ANG-3777 efter transplantation sammenlignet med placebo. Sikkerheden var ens mellem grupperne.

Prærandomiseringspersoner i begge arme havde signifikant oliguri 24 timer efter transplantation. Uanset om det måles som total urinproduktion, stigning i urinproduktion eller når en tærskel på mere end eller lig med 1200 cc urin i 24 timer, var der større sandsynlighed for, at oliguri forsvandt og forsvandt hurtigere hos forsøgspersoner, der fik ANG{{3} }. Tidlige mål for SCr og afledt eGFR var bedre i ANG-3777-armen på dag 14 og 28. Mål for inflammation (CRP) og nyrerubulær skade (NGAL) var højere i ANG-3777-armen på dagen efter transplantation, men viste større forbedring i forhold til placebo på dag 3. Sikkerhedsforanstaltninger giver data, der understøtter øget effekt. Nocturi forekom som en AE hos 2 ANG-3777-personer versus ingen placebo-patienter, hvilket kunne fortolkes som et effektsignal givet den indledende oliguri. Selvom det ikke er vist her, viste serielle vurderinger af albumin, calcium og natrium alle større forbedring i ANG-3777-armen sammenlignet med placebo. Forekomsten af ​​DGF var lidt højere i ANG-3777-armen, men de fleste forsøgspersoner havde deres første dialysesession, før undersøgelseslægemidlet blev administreret. Alle behandlingsmål, inklusive antallet af dialysesessioner, varigheden af ​​dialysen og varigheden af ​​hospitalsophold, var lavere i ANG-3777-armen.

Langsigtede målinger viste, at de forbedringer, der blev observeret i ANG-3777-armen i løbet af de første 28 dage, var vedvarende. Seks- og 12-måneders SCr var lavere i ANG-3777-armen end i placeboen, hvilket blev oversat til henholdsvis 11-13 ml/min/1,73 m2 højere eGFR i ANG-3777 arm kontra placebo. Der var 2 transplantationsfejl ud af 9 patienter i placebo-armen versus ingen i ANG-3777-armen. Samlet tyder dataene på et effektsignal for ANG-3777 hos patienter med tegn på nyreskade efter transplantation.

Der er nogle vigtige begrænsninger. Dette var en lille undersøgelse med 19 forsøgspersoner, der modtog aktiv behandling og 9, der fik placebo. Som følge heraf bør fortolkningen af ​​effektivitetsresultater betragtes som retningsbestemt og ikke overdreven afhængig af signifikansværdier. En uplanlagt interim analyse blev udført efter tilmeldingen af ​​20 forsøgspersoner, hvilket kompromitterede evnen til at drage konklusioner baseret på statistiske tests. Mens der var ubalancer mellem grupper på individuelle basislinjerisikofaktorer, var den overordnede risiko som defineret af det irske nomogram næsten ækvivalent, hvilket resulterede i en lignende forekomst af DGF. Dette kan dog ikke udelukke muligheden for, at en forskel mellem grupper, såsom donoralder, kunne have påvirket de observerede resultater. Derudover var målet med denne undersøgelse at detektere et effektsignal og at vurdere sikkerheden. Et større fase 3-forsøg er påkrævet og i gang for at generere resultater, der kan være mere generaliserbare til den brederenyretransplanterede befolkning.

Der var ingen klare uønskede sikkerhedssignaler i ANG-3777-armen. Der var ingen dødsfald eller seponeringer på grund af undersøgelseslægemidlet. En tilsvarende andel af forsøgspersoner i ANG-3777- og placebo-armene oplevede AE'er (89,5 procent mod 88,9 procent), TEAE'er (78,9 procent mod 88,9 procent) og SAE'er/TESAE'er (42,1 procent mod 44,4 procent). Antallet af AE'er, TEAE'er og SAE'er/TESAE'er pr. forsøgsperson var dobbelt så højt i placebo-armen i forhold til ANG 3777-armen. På den anden side forekom alle 6 TEAE'er, der blev vurderet som muligvis relateret til undersøgelseslægemidlet, i ANG-3777-armen, og der var 11 alvorlige TEAE'er hos 6 forsøgspersoner i ANG-3777-armen versus 1 i placebogruppen. arm, selvom ingen TESAE'er blev bedømt som relateret til undersøgelseslægemidlet. Hændelser inden for individuelle SOC'er var generelt højere i placebo-armen. Disse sikkerhedsresultater skal ses i sammenhæng: forsøgspersoner i denne undersøgelse gik fra dialyse til transplantation, og de observerede bivirkninger var forventet i denne population. Samlet set var der ikke noget klart mønster af forskelle, der tydede på et negativt sikkerhedssignal for ANG-3777.

I dette fase 2-forsøg var der et signal om forbedringnyrefunktion hos forsøgspersoner behandlet med ANG-3777 i forhold til placebo, som manifesterede sig på tværs af laboratorie- og kliniske behandlingsforanstaltninger og var holdbar i 12 måneder. ANG-3777 havde samme sikkerhed som placebo. Disse data understøtter gennemførelsen af ​​et større, velkontrolleret forsøg for yderligere at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​ANG-3777 hos patienter med tegn på nyreskade umiddelbart efternyretransplantation.

ANKENDELSER

Vi vil gerne anerkende bidraget fra Barry J. Browne, MD, som døde før udgivelsen af ​​dette manuskript. Dr. Browne var en ledende efterforsker på stedet, som indskrev patienter, støttede deres pleje og hjalp med at bringe dette forsøg ud i livet. Hans støtte til dette arbejde blev, og er, meget værdsat af hans kolleger.

Fra: 'RenalFunktionsforbedring efter ANG-3777-behandling hos patienter med høj risiko for forsinket graftfunktion efterNyretransplantationvedJonathan S. Bromberg et al

---Transplantation ■ Februar 2021 ■ Bind 105 ■ Nummer 2.

REFERENCER

1. USARenalDatasystem (USRDS). Årlig datarapport 2018. 2018. Tilgængelig på https://www.usrds.org/2018/view/Default. asp. Tilgået 3. marts 2020.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G, et al. Systematisk gennemgang:nyretransplantationsammenlignet med dialyse i klinisk relevante udfald. Am J Transplantation. 2011;11:2093-2109.
3. Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016 årlige datarapport: nyre. Am J Transplantation. 2018; 19(Suppl 1):18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A, et al. Langtidsvirkninger af akut iskæmi og reperfusionsskade. Nyre Int. 2004;66:523-527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L, et al. Akut afvisning og sentnyretransplantationsfejl: risikofaktorer og prognose. Nephrol skivetransplantation. 2004;19(Suppl 3):38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM, et al. Aktivering af mitokondrielle apoptotiske veje hos menneskernyreallografter efter iskæmi-reperfusionsskade. Transplantation. 2003;76:50–54.
7. Racusen LC. Det morfologiske grundlag for akutnyrefiasko. I: AkutRenalFailure, Molitoris BA, Finn WF, red. Akut nyresvigt. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders; 2001:1–12.
8. Safirstein RL. Spidsnyrefiasko: franyrefysiologi tilnyretranskriptom. Nyre Int Suppl. 2004;66:S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C, et al. Retrospektiv opfølgning af transplantation af nyrer fra "marginale" donorer. Nyre Int. 2006;69:546-552.

10. Quiroga I, McShane P, Koo DD, et al. Større virkninger af forsinket graftfunktion og kold iskæmi tid pånyreallotransplantat overlevelse. Nephrol skivetransplantation. 2006;21:1689-1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Kold iskæmi og den reducerede langsigtede overlevelse af kadaverenyreallotransplantater. Nyre Int. 2004;65:713-718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA, et al. Definition af forsinket graftfunktion efternyretransplantation: det enkleste er bedst. Transplantation. 2013;96:885-889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW, et al. Forsinket graftfunktion påvirkernyrefunktion, men ikke overlevelse. Transplantation Proc. 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA, et al. Forsinket graftfunktion: et dilemma inyretransplantation. BJU Int. 2005;96:498-501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F, et al. Foreløbig rapport om virkningen af ​​prætransplantationsdialyse på tidlig graftfunktion: peritoneal versus hæmodialyse. Transplantation Proc. 2004;36:453-454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D, et al. Forsinket graftfunktion på mere end seks dage nedsætter kraftigt langtidsoverlevelsen af ​​transplanterede nyrer. Nyre Int. 1998;54:972-978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Delayed graft function: state of the art, november 10-11, 2000. Topmøde, Scottsdale, Arizona, USA. Am J Transplantation. 2001;1:115-120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE, et al. Risikofaktorer for 1-år grafttab efternyretransplantation: systematisk gennemgang og meta-analyse. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1642-1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL, et al. Et donorudnyttelsesindeks til at vurdere udnyttelsen og kasseringen af ​​afdøde donornyrer, der opfattes som højrisiko. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1634-1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F, et al. Økonomisk effekt af forsinket graftfunktion. Transplantation Proc. 1991;23(1 Pt 2):1304.

21. Incerti D, Summers N, Ton TGN, et al. Livslang sundhedsbyrde af forsinket graftfunktion hos nyretransplanterede modtagere i USA. MDM politik praksis. 2018;3:1-9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV, et al. Kold iskæmi og udfald i 17.937 dødelige nyretransplantationer. Transplantation. 1995;59:191-196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. Roller af HGF som en pleiotrop faktor i organregenerering. X. 1993;65:225-249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. Met-receptoren tyrosinkinase transducerer motilitet, proliferation og morfogene signaler af scatter-faktor/hepatocytvækstfaktor i epitelceller. J Cell Biol. 1993;121:145-154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Hepatocytvækstfaktor/spredningsfaktor, et cytokin, der spiller flere og omvendte roller.Histol Histopathol.1997;12:537-555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T, et al. Hepatocytvækstfaktorreceptor ved akut tubulær nekrose. J Am Soc Nephrol. 2001;12:531-540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H, et al. Hepatocytvækstfaktor forhindrer akutnyrefejl og accelererernyreregenerering hos mus. Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:4357-4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L, et al. Opregulering af hepatocytvækstfaktorreceptor: en amplifikations- og målretningsmekanisme for hepatocytvækstfaktorvirkning ved akuttenyrefiasko. Nyre Int. 1999;55:442-453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S, et al. Hepatocytvækstfaktor kan fungere som en renotropisk faktor til regenerering hos rotter med akutnyreskade. Am J Physiol. 1993;265(1 Pt 2): F61-F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J, et al. Rottemodeller til klinisk brug af insulinlignende vækstfaktor I i akutte tilfældenyrefiasko. Am J Physiol. 1994;266(6 Pt 2): F949–F956.
31. Paka L, Goldberg ID. Effekten af ​​ANG-3777 på hepatocytvækstfaktorreceptor c-MET-signalering. Plakat præsenteret på American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
32. Paka L, Goldberg ID. In vivo phosphorylering af c-MET med ANG-3777, en hepatocytvækstfaktormimetikum. Paper præsenteret på American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K, et al. Sen intervention med det lille molekyle BB3 afbøder postiskæmisk nyreskade. Am J PhysiolRenalPhysiol. 2016;311:F352–F361.
34. Narayan P, Goldberg ID. ANG-3777, en levervækstfaktormimetikum, dæmper post-transplantationnyredysfunktion hos rotter. Plakat præsenteret på American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. ANG-3777 behandling dæmper iskæmi-reperfusion-induceretnyreskade i rotte- og hundemodeller. Plakat præsenteret på American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
36. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K, et al; SirolimusRenalFunktionsstudiegruppe. Forbedretnyrefunktion hos sirolimus-behandlede nyretransplanterede patienter efter tidlig eliminering af cyclosporin. Transplantation. 2002;74:1560-1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C, et al. Kreatinin-reduktionsforhold på dag to efter transplantation som et kriterium ved definition af forsinket graftfunktion. Am J Transplantation. 2004;4:1163-1169.
38. US Food and Drug Administration. FDA-vejledning til industrien: forsinket graftfunktion inyretransplantation: udvikling af lægemidler til forebyggelse. 2019. Tilgængelig på https://www.fda.gov/media/129320/download. Tilgået 25. april 2020.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al; Kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejde. Brug af standardiserede serumkreatininværdier til ændring af kosten inyresygdomsundersøgelsesligning til estimering af glomerulær filtrationshastighed. Ann Intern Med. 2006;145:247-254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND, et al; CTOT-17 konsortium. Analyse af biomarkører inden for de første 2 år efter transplantation og 5-års nyretransplantationsresultater: resultater fra kliniske forsøg med organtransplantation-17. Transplantation. 2018;102:673-680.
41. Irish WD, Ilsley JN, Schnitzler MA, et al. En risikoforudsigelsesmodel for forsinket graftfunktion i den nuværende æra af afdød donornyretransplantation. Am J Transplantation. 2010;10:2279-2286.