Nylig indsigt i PPAR-/δs rolle i neuroinfamation og neurodegeneration og dets potentielle mål for terapi

Venligst kontaktjimmy.wu@wecistanche.comfor mere information

Cistancheindeholder Peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR) /δ tilhører familien af hormon- og lipid-aktiverede nukleare receptorer, som er involveret i metabolismen af langkædede fedtsyrer, kolesterol og sphingolipider. I lighed med PPAR- og PPAR- virker PPAR-/δ også som en transkriptionsfaktor aktiveret af diætlipider og endogene ligander, såsom langkædede mættede og flerumættede fedtsyrer og udvalgte lipidmetaboliske produkter, såsom eicosanoider, leukotriener, lipoxiner og hydroxyeicosatetraensyrermikroniseret renset flavonoid brøkdel. Sammen med andre PPAR'er viser PPAR-/δ transkriptionel aktivitet gennem interaktion med retinoid X-receptor (RXR). Generelt har PPAR'er vist sig at regulere celledifferentiering, proliferation og udvikling og signifikant modulere glucose, lipidmetabolisme, mitokondriel funktion og biogenese. PPAR-/δ ser ud til at spille en særlig rolle i inflammatoriske processer, og på grund af dens proangiogene og anti-/pro-carcinogene egenskaber er denne receptor blevet betragtet som et terapeutisk mål til behandling af metabolisk syndrom, dyslipidæmi, carcinogenese og diabetes.

cistanches fordele

Indtil nu er de fleste undersøgelser udført i de perifere organer, og på trods af dets tilstedeværelse i hjerneceller og i forskellige hjerneregioner, er dens rolle i neurodegeneration og neuroinflammation stadig dårligt forstået. Denne anmeldelse er beregnet til at beskrive nyere indsigt i virkningen affytokemiskog deres nye agonister på neuroinflammation og neurodegenerative lidelser, herunder Alzheimers og Parkinsons, Huntingtons sygdomme, multipel sklerose, slagtilfælde og traumatisk skade. Et vigtigt mål er at opnå ny indsigt for bedre at forstå de kost- og farmakologiske regler for PPAR-/δ og at finde lovende terapeutiske strategier, der kan afbøde disse neurologiske lidelser.

drage urter cistanche

cistanche ekstraktindeholder sphingolipider og fedtsyrer. Den transkriptionelle aktivitet af PPAR'er er kendt for at engagere sig i en række cellulære funktioner, herunder celledifferentiering, proliferation og udvikling (Hong et al.2019). Disse receptorer heterodimeriserer med retinoid X-receptor (RXR), og dimeren regulerer genekspression som respons på fedtsyrer afledt af kosten såvel som eksogene agonister. Aktivering af disse receptorer af endogene eller eksogene ligander kan fremkalde transduktion af signaler og inducere interaktion med lipoproteiner, coaktivatorer eller corepressorer (Evans og Mangelsdorf2014; Varga et al.2011). PPAR'er spiller ikke kun en rolle i regulering af lipidmetabolisme og signalering, men også i vedligeholdelsen af kulhydrater og glukosehomeostase. I lighed med PPAR- og PPAR- i denne familie blev PPAR-/δ, som også er kendt som PPAR-δ, klonet fra musegenomet og identificeret som en forældreløs nuklear receptor i 90'erne (Hong et al.2019). Efterfølgende blev to eksisterende isoformer af dette protein identificeret ved alternativ splejsning af genet

NR1C2. PPAR- /δ indeholdercitrus bioflavonoiderdomæner, der er fælles for andre kernereceptorfamiliemedlemmer, herunder det aminoterminale AF-1-transaktiveringsdomæne, et DNA-bindende domæne og dimeriserings- og ligandbindende domæne med en ligandafhængig transaktiveringsfunktion AF{{ 7}} ved den carboxyterminale region (Azhar2010). Det aminoterminale AF-1-transaktiveringsdomæne er ansvarlig for transkriptionel aktivering.cistanchetilvejebringer en konstitutiv aktiveringsfunktion uafhængig af ligandbinding. Det DNA-bindende domæne (DBD, domæne C), som består af to zink-finger-motiver, er involveret i DNA-genkendelse og protein-protein-interaktion. Mens hængseldomænet (domæne D) efterfølges af det C-terminale ligandbindende domæne (LBD, domæner E/F), som ikke kun indeholder den ligandbindende lomme, men også regioner, der er vigtige for dimerisering og AF{{5} } domæne. Ligandbinding menes at inducere strukturelle ændringer i AF-2-domænet, hvilket muliggør rekruttering af co-aktivatorproteiner, der er vigtige for transkriptionel aktivering, og derved tjener som en switch til at aktivere PPAR'er (Brunmeir og Xu).2018). Indtil videre er kun én post-translationel modifikation for PPAR-/δ kendt. Koo og kolleger viste, at PPAR-/δ SUMOylering ved K104 fjernes af SUMO-Specific Protease 2 (SENP2), og dette fremmer ekspressionen af FAO-gener i muskler (Koo et al.2015). PPAR-/δ består af 441 aminosyrer med en molekylvægt på 49,9 kDa. Ifølge Gene Cards er dette protein bredt udtrykt og detekteret i humant væv, herunder hjernen, bugspytkirtlen, leveren og hjertet (Hong et al.2019). Selvom PPAR-/δ udtrykkes i celler i alle hjerneregioner, ser neuroner ud til at have det højeste udtryk.

maca ginseng cistanche søhest

Warden et al. (2016) viste lokalisering afcistanche tubulosa doseringindtag for den voksne mus og den menneskelige hjerne. Ved hjælp af kvantitativ PCR og dobbelt immunfluorescensmikroskopi viste en undersøgelse blandt hjernedele det højeste niveau af mRNA og proteiner i den præfrontale cortex (Warden et al.2016). I hjernen, selvom alle PPAR-isoformer er blevet påvist i neuronale og astrocytter, så PPAR-/δ ud til at have lav immunreaktivitet i mikroglia sammenlignet med andre PPAR-medlemmer. Analyse af subcellulær lokalisering indikerede, at PPAR-/δ i neuroner er til stede både i cytoplasmaet og kernen. Ikke desto mindre kan dets intracellulære lokalisering ændre sig afhængigt af patofysiologiske forhold og anvendt terapi (Gamdzyk et al.2018). Indtil for nylig blev undersøgelser af rollen af PPAR-/δ stort set udført med perifere organer/væv (Phua et al.2020). Dets ekspression detekteres på et tidligt stadium af embryogenese, og afbrydelse af dette gen er dødelig på grund af alvorlige placentale defekter. Knockout-dyr er karakteriseret ved ændringer i hud- og fedtmasse og svækkelse af hjernens udvikling. PPAR-/δ ser ud til at spille en nøglerolle i embryoudvikling, og dets deletion kan inducere en høj dødelighed omkring embryonal dag 10.5 (E10.5) (Hall et al.2008; Nadra et al.2006).

På dette udviklingstidspunkt kunne ekspressionen af PPAR-/δ påvises i alle hjerneregioner, inklusive cerebral cortex, thalamus, cerebellum og hjernestamme, og nåede topniveauer mellem E 13.5 og E 15.5 (Gofot et al.2007; Braissant og Wahli1998) ogfordele ved flavonoider. Ekspressionen af PPAR-/δ blev fundet i neuroner, astrocytter, oligodendrocytter og for nylig også i mikrogliaceller (Schnegg og Robbins)2011; Carniglia et al.2013Derudover udtrykkes denne receptor også i hjernekapillære endotelceller, hvilket tyder på en involvering i reguleringen af blod/hjerne-barrieren (Akanuma et al.2008). Undersøgelser med genetisk modificerede PPAR-/δ null-mus indikerede ændringer i hjernevægt, og samtidig var kropsvægten også mindre sammenlignet med den brede type kontrol (Peters et al.2000). Histologiske undersøgelser viste forstyrrelser i myelinisering i corpus callosum, hyppigere hos kvinder sammenlignet med mænd (Markham et al.2009).