Nylige fremskridt inden for epigenetik af aldersrelaterede nyresygdomme Ⅱ

3.2. Ændret balance mellem histonændringer i aldersrelaterede nyresygdomme

Genomisk information om eukaryote celler er hovedsageligt deponeret i nukleært kromatin, som består af DNA, RNA, histoner og ikke-histonproteiner [89,90]. Især chromatin viser to meget forskellige tilstande: euchromatin og heterochromatin [91,92], hvor førstnævnte er løst pakket og transkriptionelt aktivt, mens sidstnævnte er tæt pakket og mindre transkriptionelt aktivt. Histonoktameren er sammensat af to histon H2A-H2B-heterodimerer og en H3-H4-tetramer, som er indkapslet af cirka 147 bp DNA for at danne nukleosomet [93]. Histoner er sammensat af et centralt kugleformet domæne og fleksible ladede N-terminale haler. Fordi NH2-terminalen af ​​histoner strækker sig fra kernen og indeholder specifikke aminosyrerester, er de meget modtagelige for flere typer af post-translationelle modifikationer såsom acetylering, phosphorylering, ubiquitinering, SUMOylering og methylering, hvilket påvirker deres funktion [91,94] ,95]. Især kan histonmodifikationer direkte påvirke kromatinstrukturen ved at forhindre bindingen af ​​transkriptionsfaktorer til deres specifikke bindingssteder eller ændre interaktionen mellem histonhaler og nukleosom-DNA, som spiller kritiske roller i reguleringen af ​​genekspression [96,97]. For eksempel har en række genomomfattende undersøgelser indikeret, at histonmodifikationer i en specifik genomisk region kan bidrage til ændringer i kromatinstrukturen, hvilket fører til enten aktivering eller undertrykkelse af specifik genekspression [98-100].

KLIK HER FOR AT FÅ CISTANCHE TIL FOREBYGGELSEALDERSRELATEREDE NYRESYGDOMME

Histonmodifikationsændringer er blevet rapporteret at påvirke en lang række biologiske processer (f.eks. cellevækst, celledifferentiering, threoninmetabolisme og inflammation [101-104]), der positivt eller negativt påvirker udviklingen af ​​aldring. Voksende beviser understøtter ideen om, at histonmodifikationer i høj grad har øget vores viden om epigenetiske modifikationer i ekspressionen af ​​mange gener under udviklingen af ​​nyreældning [105,106]. Når det kommer til aldersrelaterede nyresygdomme, er den mest udbredte rapporterede og bedst karakteriserede type histonmodifikationer histonacetylering/deacetylering [107], som er dynamisk reguleret af to familier af enzymer med modsatrettede roller: histonacetyltransferaser (HAT'er) og histon deacetylaser (HDAC'er) [108]. Mange acetyleringstegn på histoner reduceres typisk med alderen, primært inklusive H3-acetylering på lysin 18, 27 og 56 samt bulk H4-acetylering, som anses for at bidrage til ældningsprocessen og udviklingen af ​​aldersrelaterede sygdomme [109]. På nuværende tidspunkt er pattedyrs HDAC'er opdelt i fire kategorier i henhold til deres homologi med gær [110] inklusive klasse I (HDAC1, 2, 3, 8), klasse II a (HDAC4, 5, 7 og 9), klasse II b ( HDAC6 og 10), klasse III (Sirtuins, Sirt1-7), klasse IV (HDAC11), hvoraf klasse I, II og IV HDAC'er er afhængige af Zn2+ som en cofaktor og følsomme over for alle HDAC'er inhibitorer, mens klasse III HDAC'er er afhængige af NAD+ for deres aktiviteter og er ufølsomme over for klassiske HDAC-hæmmere [111]. Generelt kan HDAC'er deacetylere lysinrester på histonhaler, som genopretter de positive ladninger af kromatinhistoner, hvilket fører til kondensering af kromatin og hæmning af gentranskription. Nye undersøgelser har vist, at den afvigende ekspression af HDAC'er er tæt forbundet med nyreældning og aldersrelaterede nyresygdomme [107,112]. Desuden tyder akkumulerende beviser også på, at HDAC-hæmmere med fordel kan modulere aldersrelaterede processer, sandsynligvis ved at vende aldersrelateret deacetylering af kromatin, acetylering af histoner nær pro-longevity-gener, aktivere pro-longevity-proteiner og/eller deaktivere anti- levetidsproteiner [109,113], som stadig skal undersøges nærmere.

Histondeacetylase 3 (HDAC3), et medlem af klasse I HDAC-familien, er afgørende for pattedyrs embryonale udvikling og ældningsprocessen. Den afvigende aktivering af HDAC3 er tæt forbundet med en lang række humane sygdomme såsom cancer [114], diabetes mellitus [115,116], neurodegenerative lidelser [117] og CKD [25]. For eksempel blev NM_026333, et nyopdaget anti-aldringsgen, identificeret til at være åbenlyst nedreguleret i nyrerne fra koblingsfaktor 6 (CF6)-overudtrykkende transgene og højt saltfodrede mus til stede med for tidlig ældningslignende fænotyper [118]. Endogen overekspression af NM_026333 eller tilskud af NM_026333 rekombinant protein-lindret CF6-induceret alderdomskarakteristika af HEK-293-celler (f.eks. nedsat autofagi, genomisk ustabilitet og epigenetiske ændringer ) gennem afskaffelse af HDAC3-induceret transkriptionel undertrykkelse af autofagi-relateret 7 (Atg7), hvilket tyder på, at HDAC3 kan accelerere nyreældning ved at svække autofagi [118]. Desuden er HDAC3 blevet indiceret til at hæmme transkriptionen af ​​Klotho, et velkendt anti-aldringsprotein, i forskellige nyresygdomme såsom CKD [25] og nyrefibrotiske lidelser [26]. Målretning af Klotho-tab gennem HDAC3-hæmning kan tjene som en ny strategi for anti-renal fibrose-terapier samt lovende terapeutisk potentiale for en reduktion i CKD-progression. Disse undersøgelser tilsammen indikerer, at afvigende aktivering af HDAC3 sandsynligvis bidrager til aldersrelaterede nyresygdomme, men hvorvidt målhæmning af HDAC3 kan afbøde nyreældning samt forebygge og behandle aldersrelaterede nyresygdomme, mangler at blive yderligere undersøgt.

Sirts, en bevaret familie bestående af syv medlemmer (Sirt1-7), tilhører klasse III NAD+-afhængige HDAC'er, som er blevet betragtet som en klasse af kritiske regulatorer af aldring og metabolisk sygdom [119]. Skjorter kommer bredt til udtryk i forskellige typer nyreceller, hvoraf nogle har vist sig at forsinke nyrernes aldring. Ekspressionen af ​​Sirt1 var signifikant nedsat i aldrende nyrer, hvilket var forbundet med ændringer i ekspressionen af ​​en række forskellige målmolekyler (f.eks. Klotho [120], peroxisom-proliferator-aktiveret receptor-coactivator-1 (PGC{{8) }} ) [121], forkhead box O3 (FOXO3) [121.122], AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) [123] og hypoxi-inducerbar faktor-1 (HIF-1) [124] ). For eksempel blev podocytspecifik silencing af Sirt1 fundet at forværre aldersrelateret glomerulosklerose og albuminuri [121]. Endotel Sirt1-mangel bidrager til nefrosklerose gennem nedregulering af matrixmetalloproteinase-14 (MMP-14), som primært er forbundet med vaskulær aldring og fibrose [125], mens farmakologisk aktivering af Sirt1 signifikant reducerer de patologiske ændringer af aldring. i nyren via aktivering af AMPK og PPAR-signalvejen [123]. Som følge heraf betragtes Sirt1 som et potentielt terapeutisk mål til behandling af aldersrelaterede nyresygdomme. Sirt3, en kritisk regulator af celleældning, er relateret til aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), som er blevet rapporteret at spille en vigtig rolle i nyrernes aldring. Tidligere undersøgelse har vist, at målrettet knockout af Agtr1a (Agtr1a−/−) genet, der koder for Ang II type 1 receptorer (AT1R) signifikant forlænger levetiden for mus, hvilket tilskrives dæmpningen af ​​oxidativt stress og opreguleringen af ​​Nampt og Sirt3 [126].

En nyere undersøgelse af Uneda et al. har rapporteret modstridende resultater og indikerer, at det er Sirt1, men ikke Sirt3, der er signifikant nedsat i nyrerne hos gamle Agtr1a−/− mus [127]. Selvom den kritiske funktion af Sirt3 i nyreældningsprocessen gennem Ang II-AT1R signalvejen forbliver kontroversiel, udvikler Sirt3−/− mus mere alvorlig nyrefibrose end deres aldersmatchede vildtype (WT) kuldkammerater kontroller, når de ældes [128 ]. Alt i alt tyder disse resultater på, at Sirt3 faktisk spiller en vigtig rolle i at lindre aldersrelaterede nyresygdomme, muligvis gennem svækkelse af oxidativt stress og opretholdelse af mitokondriel integritet. Derudover er deltagelse af Sirt6 også blevet indiceret for at forbedre aldersrelateret nyreskade gennem undertrykkelse af den pro-inflammatoriske nuklear faktor kappa-B (NF-Kb) signalvej [129]. Sirt6-mangel resulterer signifikant i progressionen af ​​glomerulær skade i gamle mus nyre [130]. Samlet tyder de nuværende resultater på, at Sirts forbedrer graden af ​​vævsskade og fibrose ialdrende nyrer, sandsynligvis gennem aftagende oxidativ stress og inflammation, hvilket indikerer, at Sirts har et stort potentiale som et nyt terapeutisk mål til forebyggelse og klinisk behandling af aldersrelaterede nyresygdomme. En stor indsats for at demonstrere, at Sirt-aktivatorer er til stor gavn for patienterne, ville således give store kliniske og folkesundhedsmæssige konsekvenser.

Generelt viser ovenstående forskning de underliggende roller af histonacetylering og deacetylering i modulering af nyreældning og aldersrelaterede nyresygdomme (tabel 2). Disse undersøgelser gav imidlertid begrænset indsigt i afgrænsning af specifikke molekylære mekanismer, og direkte beviser fra in vivo undersøgelser, der understøtter unormale histonmodifikationsmønstre, der bidrager til aldersrelateret nyresygdom, mangler. Der er således stadig behov for en fortsat indsats for at belyse rollen af ​​histonmodifikationer inden for aldersrelaterede nyresygdomme.

3.3. Ikke-kodende RNA i aldersrelaterede nyresygdomme

Omkring 93% af humant genomisk DNA kan transskriberes til RNA'er [131], hvoraf kun cirka 2% af disse RNA'er kan oversættes til proteiner, og de resterende RNA'er repræsenterer ncRNA'er, der ikke har proteinkodningsevne eller har meget lavt proteinindhold. kodningsevne [132,133]. I de senere år er de kritiske roller af ncRNA-transkripter i epigenetisk genregulering blevet mere og mere fremhævet [134,135]. Akkumulerende beviser tyder på, at ncRNA'er, hovedsageligt inklusive mikroRNA'er (miRNA'er), lange ncRNA'er (lncRNA'er) og cirkulære RNA'er (circRNA'er), spiller vigtige roller i ældning og aldring [136-138], med adskillige undersøgelser udført i forbindelse med nyreældning, og er blevet betragtet som potentielle biomarkører og terapeutiske mål [139].

MiRNA'er er en stor klasse af korte ncRNA'er med en længde på ~22 nukleotider, som er meget konserverede på tværs af arter, som kan inducere gendæmpning gennem rekruttering af Argonaute (AGO)-proteiner til at målrette steder overvejende inden for de 30 utranslaterede regioner (30 UTR) af mRNA'er [140 ]. Modne miRNA'er er bundet af Ago-proteiner til at danne det miRNA-inducerede silencing-kompleks (miRISC), som kan inducere nedbrydning af mål-mRNA'er eller translationsinhibering [141]. Stigende beviser har indikeret, at dysreguleret ekspression af miRNA er forbundet med forskellige menneskelige sygdomme såsom cancer [142], aldersrelaterede nyresygdomme [21] og så videre. I de senere år har akkumulerende epigenetiske data afsløret involvering af miRNA'er i aldersrelaterede nyresygdomme. Bai og kolleger udførte den første dybdegående miRNA-ekspressionsprofilering i nyrevæv fra 3- og 24-måned gamle rotter og identificerede signifikante aldersrelaterede ændringer i miRNA-ekspression i gamle nyrer [21]. I denne undersøgelse identificerede forskerne 18 miRNA'er, der var signifikant opregulerede og syv miRNA'er, der var bemærkelsesværdigt nedregulerede med aldring i rottenyrer. De opregulerede miRNA'er var hovedsageligt relateret til reguleringen af ​​gener involveret i celleproliferation, antioxidativt forsvar og energimetabolisme samt ekstracellulær matrixnedbrydning, mens de nedregulerede miRNA'er overvejende målrettede gener knyttet til cellecyklusstop og immuninflammatorisk respons. miR-335 og miR-34a var signifikant opreguleret i det ældede nyrevæv og aldrende mesangiale celler og kunne inducere for tidlig senescerende fænotyper i de unge mesangiale celler via modulering af deres målgener, superoxiddismutase 2 (SOD2) og thioredoxinreduktase 2 (Txnrd2), gennem binding til de 30 UTR af hvert gen [21]. Konsekvent viser en nylig undersøgelse, at afvigende opregulering af miR-34a bidrager til nyrefibroseprogression gennem direkte binding til 30 UTR af Klotho, et nøglegen, der kontrollerer aldring [143]. Derudover har akkumulerende undersøgelser rapporteret involvering af nogle andre dysregulerede miRNA'er i nyreældning og/eller bidrag til aldersrelaterede nyresygdomme, primært inklusive miR-200c [22], miR-133b [23 ], miR-184 [144], miR-150 [144] og miR-21 [22.145.146]. Selvom der er få direkte beviser for, at miRNA'er spiller en rolle i aldersrelaterede nyresygdomme, tyder en lang række beviser på, at miRNA'er er tæt beslægtet med nyrefibrose og repræsenterer et potentielt mål i behandlingen af ​​nyrefibrose [147] såsom miR{ {45}}a-3p [148], miR-146b-5p [149], miR-204 [150], miR-29b [ 151], miR-150 og miR-495 [152]. Da nyreældning ofte ledsages af nyrefibrose, kan disse nyrefibrose-relaterede miRNA'er også spille kritiske roller i nyreældning såvel som ved aldersrelaterede nyresygdomme, som fortjener at blive yderligere undersøgt. Samlet indikerer involveringen af ​​mange forskellige miRNA'er i aldersrelaterede nyresygdomme, at et panel af miRNA'er potentielt ville være mere nyttigt end et enkelt miRNA som biomarkør. Der er stadig behov for yderligere forskning på dette område.

LncRNA'er er en anden stor klasse af ncRNA'er afledt fra genomregionerne, som er mere end 200 nukleotider lange uden proteinkodende potentiale [153,154]. Voksende beviser har vist, at lncRNA'er er involveret i forskellige biologiske processer, herunder aldring og aldersrelaterede sygdomme [155,156] ved at regulere genekspression på niveauet af kromatinmodifikation, transkription og post-transkriptionel behandling [157]. Ligeledes har et stigende antal opdagelser fremhævet de kritiske roller, som lncRNA'er spiller i aldersrelaterede nyresygdomme. En nylig undersøgelse rapporterede, at NEAT1, et nyt lncRNA, kunne forringe den beskyttende virkning af Klotho mod renal tubulointerstitiel fibrose og epitel-mesenkymal overgang (EMT) i humane proksimale tubulære cellelinje (HK-2) celler i DKD [158] . I denne undersøgelse, for at screene for lncRNA'er forbundet med Klotho-ekspression, påviste forfatterne EMT-relaterede lncRNA'er (Gas5, H19, Hotair, Hottip, Malat1, Meg3, Miat, Neat1, Pvt1 og Tug1) ekspressionsmønstre i nyrevævet fra Klotho-overudtrykkende diabetiske mus og fandt ud af, at Neat1-ekspression var væsentligt reduceret. Yderligere undersøgelser indikerede, at Klotho forsinkede progressionen af ​​renal tubulointerstitiel fibrose og renal tubulær EMT i DKD gennem nedregulering af NEAT1-ekspression. LncRNA-ATB, opreguleret i TGF- -behandlede HK-2-celler, viste sig at bidrage til celleældning induceret af TGF- via TGF-/Smad-signalvejen [159], men direkte eksperimentel evidens in vivo mangler. For nylig har Tamás et al. udført dybdegående lncRNA-profilering i nyrevævet hos voksne mus (10 måneder) og gamle mus (26-30 måneder) udsat for unilateral renal IRI for at undersøge virkningerne af aldring og unilateral IRI på ekspressionen af ​​renal lncRNA'er [28]. Forskere afslørede, at IRI havde den største indflydelse pånyrer hos gamle mussammenlignet med voksne mus, fordi otte lncRNA'er var signifikant opreguleret af iskæmi i aldersmus, hvorimod kun fire lncRNA'er blev bemærkelsesværdigt opreguleret af iskæmi i voksne mus. IGF2AS blev kun opreguleret af IRI i nyrerne hos gamle mus. Især blev hæmning af IGF2AS-ekspression fundet at være beskyttende i forskellige sygdomsmodeller, herunder lokalbedøvelsesinduceret neurotoksicitet [160] og diabetes [161], hvilket tyder på, at IGF2AS kan spille en skadelig rolle i iskæmi-reperfusionsskade i gamle nyrer. Y-RNA'er, de eneste lncRNA'er, der blev påvirket af aldring, er blevet indikeret at være involveret i adskillige aldersrelaterede processer [162,163] såsom celleproliferation, stressresponser såvel som inflammation, men deres nøjagtige rolle i nyreældning er ikke blevet illustreret . Opfindsomhedsvejanalyse (IPA) indikerede, at H19-nedregulering var forbundet med aldring gennem p53/TP53-vejen. Desuden har suppression af H19 vist sig at være forbundet med den øgede ekspression af p16 og p21 i flere undersøgelser [164,165]. Samlet set kan vi ud fra de nuværende undersøgelser konkludere, at lncRNA kunne betragtes som et potentielt terapeutisk mål for aldersrelaterede nyresygdomme, hvilket kræver yderligere undersøgelse. Det er dog værd at bemærke, at i modsætning til miRNA'er og circRNA'er er lncRNA'er dårligt konserverede på tværs af arter, så deres mål og funktioner bør fortolkes med forsigtighed.

CircRNA'er er en ny klasse af endogent udtrykte ncRNA'er med en kovalent lukket struktur og enkeltstrengede, der er afledt af exoner eller introner, som kan fungere som miRNA-svampe, transkriptionsregulatorer eller RNA-bindende protein (RBP) partnere til at regulere målgenekspression [166.167]. Derudover, sammenlignet med miRNA'er og lncRNA'er, udviser circRNA'er større stabilitet såvel som højere konservering. Nylige undersøgelser har vist, at circRNA-ekspressionsniveauer ændrer sig med alderen i forskellige væv fra flere arter, lige fra nematoder til pattedyr [138]. For eksempel er circFoxo3, afledt af exon 2 af FOXO3-genet, blevet påvist at være bemærkelsesværdigt opreguleret i hjertevævene hos gamle mus og mennesker og er forbundet med omfattende senescens [168]. Hæmning af endogen circFoxo3 kunne svække ældning og lindre kardiomyopati. Yderligere undersøgelser har vist, at circFoxo3 kan binde til alderdomsrelaterede proteinhæmmere af DNA-binding 1 (ID1) og E2F-transkriptionsfaktor 1 (E2F1) samt stress-relaterede proteiner HIF-1 og fokal adhæsionskinase (FAK), derved blokerer anti-ældningsfunktionen af ​​disse proteiner. Derudover identificerede en nyere undersøgelse circGRIA1 som en nøglemoderator af synaptisk plasticitet og synaptogenese i rhesus makak hjernen [169]. CircGRIA1-ekspression er bemærkelsesværdigt øget i den aldrende makakhjerne, som direkte kunne binde til dens værtsgenpromotor og undertrykke ekspressionen af ​​dens forældregen og dermed bidrage til hjernens aldring. På nuværende tidspunkt, selvom et stort antal undersøgelser har bekræftet, at circRNA'er spiller en afgørende rolle i udviklingen og progressionen af ​​aldring og aldersrelaterede sygdomme i mange organer [138], er de nøjagtige roller af circRNA'er i nyre aldring såvel som aldersrelaterede nyrer. sygdomme forbliver uhåndgribelige. I modsætning til miRNA'er og lncRNA'er, der er blevet godt undersøgt i gamle nyrer, mangler kritiske aldersrelaterede circRNA'er stadig at blive profileret i detaljer i fremtidige undersøgelser. Da circRNA'er er langt mere stabile end andre ncRNA'er, kan de stabilt eksistere i forskellige kropsvæsker, hvilket gør dem til en af ​​de mest ønskværdige biomarkører til diagnosticering og behandling af forskellige aldringsrelaterede sygdomme, herunder aldersrelaterede nyresygdomme.

Samlet indikerer ovenstående undersøgelser, at ncRNA'er inklusive miRNA'er, lncRNA'er og circRNA'er kan spille kritiske regulatoriske roller i processerne af nyreældning såvel som aldersrelaterede nyresygdomme (tabel 3), som kan tjene som lovende diagnostiske biomarkører og terapeutiske mål klinisk . Imidlertid er de funktionelle roller for de fleste ncRNA'er, især circRNA'er, i nyrealdringsområder endnu ikke afsløret. Derfor kræver det mere omfattende forskning på dette område for at demonstrere og validere de molekylære mekanismer i dybden.

4. Epigenetik giver potentielle diagnostiske og terapeutiske mål for aldersrelaterede nyresygdomme

I modsætning til genetiske ændringer er epigenetiske ændringer potentielt plastiske og reversible, som kan terapeutisk manipuleres til behandling af indikerede sygdomme [170,171]. Mange epigenetiske kendetegn, hovedsageligt inklusive DNA-methylering, histonmodifikationer og ncRNA'er, har vist stort potentiale i diagnose, prognose og overvågning af behandling samt forudsigelse af terapirespons i en række neoplastiske og ikke-neoplastiske sygdomme [172-175]. For eksempel er methyleringsniveauer af promotorregioner af cyclin-afhængig kinaseinhibitor 2A (CDKN2A), cadherin 13 (CDH13), ras association domæne familiemedlem 1 (RASSF1A) og adenomatøs polypose coli (APC) forbundet med den tidlige gentagelse af stadiet I ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) efter helbredende kirurgi [176]. Et fase III-forsøg bekræftede, at tucidinostat, en oral subtype-selektiv HDAC-hæmmer, har vist sig at være effektiv hos patienter med hormonreceptor-positiv (HR+) brystkræft [177]. Desuden er nogle HDAC-hæmmere og DNMT-hæmmere også blevet godkendt tilklinisk behandling af flere ikke-onkologiske sygdommesåsom lupus [178],hjertefejl[179] og skizofreni [180]. Da miRNA'er er de mest omfattende undersøgte ncRNA'er, er visse miRNA'er såsom miR-16 [181] og miR-34 [182.183] allerede gået ind i prækliniske og kliniske forsøg til behandling af humane sygdomme. I betragtning af epigenetiks kritiske rolle i modulering af nyreældning ogaldersrelaterede nyresygdomme, er det lovende, at disse epigenetiske ændringer også kan bruges til at udvikle specifikke biomarkører og terapeutiske mål til at bekæmpe disse aldersrelaterede sygdomme.

Som beskrevet ovenfor har afvigende DNA-methylering, unormale post-translationelle modifikationer af histon såvel som regulering af visse ncRNA'er bidraget til aldersrelaterede nyresygdomme (figur 3). Derfor er det fristende at spekulere i, at flere forskellige manipulationer skal behandles og forebyggesaldersrelaterede nyresygdommesåsom udvikling af nye DNA-demethyleringsmidler, HDAC-hæmmere og specifikke ncRNA-blokkere og -agonister. Ikke desto mindre, indtil videre, er ingen af ​​de nuværende tilgængelige epigenetiske modifikatorer blevet godkendt til at indgå i prækliniske eller kliniske forsøg inden for nyreældning. Derfor er der i den nærmeste fremtid et presserende behov for flere eksperimentelle undersøgelser for yderligere at udnytte den lovende anvendelse af epigenetiske midler i kampen modaldersrelaterede nyresygdomme.

Figur 3. Skematisk diagram af mekanismerne for de vigtigste epigenetiske ændringer i aldersrelaterede nyresygdomme. Afvigende DNA-methylering, unormale histonmodifikationer samt regulering af ncRNA'er er forbundet med aldersrelaterede nyresygdomme. Disse ændringer er blevet impliceret i aldersrelaterede nyresygdomme gennem ændring af vissegenekspression i forskellige nyreceller.

Understøttende service:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop