Metabolisk homøostase af aminosyrer og diabetisk nyresygdom-25% Echinacoside

7. Aminosyrer med forgrenet kæde

Forgrenede aminosyrer (BCAA'er) leucin, isoleucin og valin er alle essentielle AA'er, der kun kan syntetiseres af bakterier, planter og svampe, og som også kan erhverves fra diætkyllingebryst, oksekød, tun, bønner og kirsebær. I modsætning til størstedelen af ​​AA'er omdannes BCAA'er til deres forgrenede ketosyrer (BCKA'er) i skeletmuskulaturen og frigives derefter til det systemiske kredsløb [72]. BCAA'er er velkendte for deres afgørende rolle i fremme af muskelproteinsyntese og modulering af energimetabolisme under træning, som begge medieres gennem aktivering af mTOR-signalvejen [73]. Supplerende BCAA'er fungerer enten som vigtige ernæringssignaler eller metaboliske regulatorer for glukosehomeostase, immunrespons og tarmudvikling. Det skal også bemærkes, at BCAA-tilskud er særligt nødvendigt fortype 2 diabetespatienter med initialnyre dysfunktion[74]. BCAA'er er blevet rapporteret at modvirkeoxidativt stressinyrer hos diabetikererotter oglindre diabetisk nyreskade, såsomglomerulær hypertrofi, der hovedsageligt blev medieret via JNK/TGF- 1/MMP-9-vejen [75] (figur 6).

KLIK HER FOR AT FÅ 25% Echinacoside OG 9% ACTEOSIDE(VERBASCOSIDE) CISTANCHE TIL NYRE

På trods af fordelene ved BCAA'er i metabolisk sundhed, har undersøgelser også anerkendt, at BCAA-homeostaseforstyrrelser bidrager til patologiske tilstande ved diabetes i dyremodeller af fedme og diabetes [76]. Klinisk findes stærke højplasma-BCAA-niveauer hos diabetespatienter [77]. Under forhold med højt glukose er evnen til muskelproteinnedbrydning stærkere end BCAA-oxidation; kombineret med alvorlig hypoxi på grund af inflammation og ER-stress, resulterer det i katabolisme af BCAA-undertrykkelse [73]. I mellemtiden standser diabetisk tarmmikrobiel dysbiose forårsaget af insulinresistens også nedbrydningsmetabolismen af ​​BCAA'er [78,79]. Den ændrede BCAA-katabolisme skyldes overvejende den ændrede enzymatiske aktivitet af de første to enzymer: forgrenet aminotransferase (BCAT) og forgrenet ketosyredehydrogenase (BCKD). Hos DIO-mus undertrykte høje niveauer af BCAA'er/BCKA'er Akt2-aktivering og fremmede Akt2 ubiquitin-proteasom-afhængig nedbrydning gennem mTORC2-vejen, afhængigt af E3-ligasen Mul1, hvilket til sidst førte til alvorlig leverglucose- og lipidmetabolisk forstyrrelse og alvorlig insulinresistens i lever [80]. Efterhånden som diabetes udviklede sig og DKD opstod, begyndte plasma BCAA-niveauer at falde. Da lange termer af hyperinsulinemi får insulin til at inducere opregulering af BCKD-komplekset og BCKD-dephosphorylering, faldt BCAA'er, hvilket førte til DKD-progression i en 5/6 nefrektomi-rottemodel [81] (Figur 6). Samlet set kan målretning af BCAA-metabolisme hjælpe med at forhindre ikke kun udviklingen af ​​alvorlige glukose- og lipidmetaboliske forstyrrelser, men også progressiv nyredysfunktion, især hos patienter med diabetes.

Figur 6. BCAA'ers rolle og deres nedbrydningsmetabolisme i sundhed og sygdom. Den reversible transamineringsreaktion af BCAA-katabolisme forekommer for det meste i skeletmuskulatur. Efter at BCKA'er er frigivet tilbage i cirkulationen, er de fleste af dem oxidativt decarboxylerede i leveren. I sundhedstilstande opretholder BCAA-tilskud proteinsyntese, energimetabolisme, glukosehomeostase, immunrespons, tarmudvikling og nyrebeskyttelse. I diabetiske tilstande vil for høje BCAA-niveauer, kombineret med tarmmikrobiel dysbiose, bidrage til hyperglykæmi og hyperinsulinemi. Omvendt vil lave BCAA-niveauer generere nedsat nyrefunktion. Forkortelser: BCKDC, BCKDC-kompleks; JNK, c-Jun N-terminal kinase; MMP-9, matrixmetalloproteinase-9.

8. Diskussion og forventede fremtidsudsigter

Som det er kendt for essentielle næringsstoffer, er AA'er involveret i vedligeholdelsen og reguleringen af ​​metabolisk homeostase. Under normale omstændigheder spiller indtagelse af passende mængder af AA'er en gavnlig rolle i opretholdelsen af ​​kroppens funktioner, såsom syntese af proteiner og polypeptidhormoner, energibalance, regulering af glukose og lipidmetabolisme. Denne gennemgang opsummerede fordelene ved flere AA'er. Hos mennesker kan histidin spille enanti-inflammatorisk, antioxidant, ognyrebeskyttende rolle; tryptofan kan regulere glukosemetabolismen; glutamin kan opretholde blodglykogenniveauer; og BCAA'er kan modstå oxidativt stress og lindre nyreskade ved diabetes. Ydermere udviste tryptophan beskyttende virkninger på tarmbarriereskade in vitro, methionin var nyttigt til modstand mod oxidativt stress in vitro og genopretning af føtal nyredysplasi forårsaget af underernæring hos gravide rotter, og glutamin blev rapporteret at hæmme oxidonitrosativ stress og beskytte nyrefunktionen i STZ-inducerede rotter (figur 7)

Figur 7. Handlingsmekanismer for ændret AA metabolisk homeostase påDKD progressionAA'er aktiverer deres metabolitter (dvs. IMP, IS, PS og Hcy).renal oxidativ stressER-stress, inflammationsfibrose og den relative apoptose-signalvej, som kan fremme progressiv nyreskade underdiabetiske tilstande. Forkortelser: IGR, nedsat glukoseregulering; IGT, nedsat glukosetolerance; IR, insulinresistens.

Funktionen af ​​AA'er afhænger dog også af metabolisk homeostase. Faktorer som uhensigtsmæssig indtagelse, insulinresistens og ubalance i tarmbakterier vil ødelægge den oprindelige metaboliske balance af AA'er, hvilket får dem til at miste deres gavnlige virkninger og endda forårsage skade på kroppen ved at blive en patogen faktor for DKD-progression, der hovedsageligt er den grundlæggende eksperimentelle undersøgelsesfase. For eksempel, på grund af diabetisk tarmmikrobiel dysbiose, beskadiger unormal ophobning af mellemprodukt IMP, afledt af histidin, ikke kun tarmbarrieren og inducerer inflammation, men forårsager også insulinresistens, ødelægger glukosetolerance og kan endda være en hovedfaktor, der fører til DKD .

Den mikrobielt producerede IS afledt af tryptophan binder til AHR som en specifik ligand og stimulerer NF-KB p65/TGF- 1 signalvejen til at inducere nyrebetændelse og fibrose. Methionin metabolisk forstyrrelse forårsager ikke kun DNA-methyleringsforstyrrelser, men fører også til unormale stigninger af metaboliske mellemprodukter Cys og Hcy, forårsager insulinresistens, inducerer apoptose af renale tubulære celler og podocytter og forværrer nyrefunktionsskader. Overdreven glutaminindtagelse vil forårsage nyrebetændelse og fibrose via aktivering af GFPT. På grund af tarmlidelse omdannes tyrosin unormalt til PS gennem levermetabolismen, hvilket kan forårsage fortykkelse af den glomerulære basalmembran, ødelæggelse af podocytter, vaskulær betændelse og fibrose, hvilket fører til proteinuri. Forstyrret katabolisme af BCAA'er blokerer insulin-signalvejen og forårsager glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser (figur 7). Dette kan revideres for enten positive eller negative virkninger af AAs metaboliske homeostase ved forekomst og udvikling af DKD. En ubalance i AA-metabolismen resulterer ofte i en stigning i skadelige cirkulerende metabolitter, hvilket fører til ændringer i cellulære signalveje og derefter direkte eller indirekte inducerer DKD-progression. Selvom undersøgelser bør fokusere på målafklaring, er overvejelse af forbindelserne mellem metabolisk homeostase af forskellige AA'er på spektret for at forklare DKD-patogenese mere befordrende for genopretning af AA's metabolisme og giver mere effektive ernæringsstrategier til klinisk behandling af DKD.

I samspillet mellem AA metabolisk homeostase og DKD kan det ses, at produktionen af ​​mange skadelige metabolitter er stærkt påvirket af forstyrrelse af tarmbarrieren og forstyrrelse af tarmmikrobiotaen [82,83]. Under diabetiske forhold reduceres mængden af ​​tarmbakterier betydeligt, tarmbakteriernes struktur ændres, og andelen af ​​Bacteroides/Firmicutes phyla ændres [84]. Samtidig viste en række omics-analyser af intestinale mikrobielle metabolitter også, at mange uremiske toksiner produceres under disse forhold. På grund af ødelæggelsen af ​​tarmmikrobiota øges immunresponset, og dermed bliver tarmkanalens barrierefunktion gradvist beskadiget, hvilket resulterer i en kontinuerlig lækage af toksiner fra tarmkanalen til blodcirkulationen. Nitrogenholdige grupper af AA'er metaboliseres og renses i sidste ende af nyrerne, hvilket betyder, at hvis tarmbarrieren og tarmmikrobiotaen ikke genvindes effektivt i det diabetiske stadie, vil nyrebelastningen i sidste ende blive øget, hvilket forårsager progressiv nyresvigt. Følgelig gennemgik dette papir virkningerne af mikrobielt producerede toksiner, afledt af AA'er, på DKD-udvikling og demonstrerede også potentielle cellulære signalveje, som de medierer til at forårsage nyreskade. Samlet er det essentielt for diabetespatienter at være opmærksomme på at beskytte deres tarmbarrierer og modulere deres tarmmikrobiota for at hjælpe med at reducere tarmlækage af skadelige metabolitter på et tidligt tidspunkt og bedre forebygge komplikationer til diabetes og DKD set ud fra ernæringsperspektivet.

Manglerne ved eksisterende diagnostiske biomarkører, såsom almindeligt blodkreatinin, urinstofnitrogen, serumcystatin C osv., er blevet mere og mere fremtrædende. Klinisk har kreatininniveauer i blodet vist sig at være meget følsomme over for interne og eksterne faktorer såsom proteinindtag og lægemiddel- og metaboliske forskelle hos patienter [85]. Urinstofnitrogen i blodet er meget modtagelig for nefritis [86]. Nuværende mangel har en indvirkning på diagnosens nøjagtighed og mangel på beviser for ernæringsstatus. Ifølge sammenhænge mellem AA-homeostase og DKD-fremskridt ser nogle potentielle biomarkører, såsom IMP, IS, Hcy og PS, nævnt ovenfor, ud til at blive brugt til klinisk diagnose af DKD. Ubalancen i plasmakoncentration eller AA-andel i kroppen kan også bruges til sygdomsforudsigelse og diagnose. For eksempel kan valin, Cys, N-acetylaspartat, isoleucin, asparagin, betain og L-methionin være hovedfaktorerne for type 2-diabetes patientprogression til DKD, mens nedsatte plasma histidin- og valinniveauer kan bruges til at skelne mellem DKD-patienter fra type 2 diabetes patienter og raske kontroller [8,87]. Det er især blevet afklaret, at BCAA'er og relaterede metabolitter er anerkendt som potentielle biomarkører for fedme, insulinresistens, type 2-diabetes og kardiovaskulær sygdom i humane kohorter [88,89]. Desuden er det også blevet bekræftet, at modulering af BCAA-katabolisme er nyttig til forbedring af diabetesprogression [90], som yderligere præsenteres af natrium/glucose cotransporter 2-hæmning [91,92]. Ændringer i AA metabolisk homeostase i diabetesprogression forventes at blive anvendt til forudsigelse og diagnosticering af DKD. Faktisk er integreret analyse af metabolitbiomarkører, herunder valin, leucin, isoleucin, prolin, tyrosin, lysin, glutamat, glycin, alanin, palmitinsyre, 2-aminoadipinsyreserin og citrullin, blevet etableret til klinisk diagnose og behandling af prædiabetes og type 2-diabetes [93,94]. I dag giver det at udnytte maskinlæring til at analysere store data fra genomik, epigenetik, transkriptomik, proteomik og metabolomik i kliniske applikationer i den virkelige verden en fantastisk mulighed for at udvikle flere biomarkører og undgå informationsudsving af enkelte eller isolerede biomarkører på den samlede evalueringseffektivitet. Til klinisk forudsigelse og diagnose af DKD-progression kan det være mere egnet at udføre en omfattende evaluering baseret på AA-homeostasespektret og hele metabolismetilstanden.

Alt i alt for patienter medikke-dialyseafhængig CKD, ud over det anbefalede diætproteinindtag på 0,8 g/kg kropsvægt/dag anbefalet af eksperter [95], bør AA metabolisk homeostases rolle overvejes grundigt. For eksempel er det hensigtsmæssigt for DKD-patienter at supplere histidin og BCAA'er og begrænse indtaget af tryptofan, methionin, glutamin og tyrosin. Samtidig skal vi også være opmærksomme på AA-andel, og hele tiden optimere proteindiæten.

Forfatterbidrag: LL og QC bidrog til at udarbejde denne artikel. QC og TW bidrog til denne diskussion. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC og TW har alle revideret dette manuskript kritisk for vigtigt intellektuelt indhold og godkendt den endelige version, der skal offentliggøres. LL, QC og TW er ansvarlige for integriteten af ​​dette arbejde som helhed. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Dette arbejde blev finansieret af National Natural Science Foundation of China (nr. 81873100) og det videnskabelige forskningsprojekt fra Tianjin Educational Committee (nr. 2021KJ133).

Udtalelse fra institutionelle bedømmelsesudvalg: Ikke relevant.

Erklæring om informeret samtykke: Ikke relevant.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Nyresygdom: Forbedring af globale resultater (KDIGO) Diabetes arbejdsgruppe. KDIGO 2022 klinisk praksis guideline for diabetesbehandling ved kronisk nyresygdom.Nyre Int.2022, 102, S1–S127. [CrossRef]

2. American Diabetes Association. Introduktion: Standarder for medicinsk behandling ved diabetes-2022.Diabetes pleje2022, 45, S1–S2. [CrossRef] [PubMed] 

3. Tu, X.; Luo, N.; Lv, Y.; Wang, B.; Li, Y. Prognostisk evalueringsmodel af diabetiske nefropatipatienter.Ann. Palliat. Med.2021, 10, 6867–6872. [CrossRef] [PubMed] 

4. Vartak, T.; Godson, C.; Brennan, E. Terapeutisk potentiale af pro-resolverende mediatorer i diabetisk nyresygdom.Adv. Drug Deliv. Rev.2021, 178, 113965. [CrossRef] [PubMed] 

5. Cortinovis, M.; Perico, N.; Ruggenenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Glomerulær hyperfiltration.Nat. Rev. Nephrol.2022, 18, 435–451. [CrossRef] [PubMed] 

6. Md Dom, Z.; Satake, E.; Skupien, J.; Krolewski, B.; O'Neil, K.; Willency, J.; Dillon, S.; Wilson, J.; Kobayashi, H.; Ihara, K.; et al. Cirkulerende proteiner beskytter mod nyrefald og progression til slutstadiet af nyresygdom hos patienter med diabetes.Sci. Overs. Med.2021, 13, eabd2699. [CrossRef] 

7. Soultoukis, G.; Agerhøne, L. Diætprotein, metabolisme og aldring.Annu. Rev. Biochem.2016, 85, 5–34. [CrossRef] 8. Zhu, H.; Bai, M.; Xie, X.; Wang, J.; Weng, C.; Dai, H.; Chen, J.; Han, F.; Lin, W. Nedsat aminosyremetabolisme og dets sammenhæng med diabetisk nyresygdomsprogression i type 2 diabetes mellitus.Næringsstoffer2022, 14, 3345. [CrossRef] 

9. Hu, X.; Guo, F. Aminosyresansing i metabolisk homeostase og sundhed.Endocr. Rev.2021, 42, 56–76. [CrossRef]

10. Yuskaitis, C.; Modasia, J.; Schrötter, S.; Rossitto, L.; Groff, K.; Morici, C.; Mithal, D.; Chakrabarty, R.; Chandel, N.; Manning, B.; et al. DEPDC5-afhængige mTORC1-signalmekanismer er afgørende for anti-anfaldseffekterne af akut faste.Cell Rep.2022, 40, 111278. [CrossRef] 

11. Fang, H.; Stone, K.; Wanders, D.; Forney, L.; Gettys, T. Oprindelsen, evolutionen og fremtiden for methionin i kosten.Annu. Rev. Nutr.2022, 42, 201–226. [CrossRef] [PubMed]

12. Green, C.; Lamming, D.; Fontana, L. Molekylære mekanismer for diætrestriktioner, der fremmer sundhed og lang levetid.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2022, 23, 56–73. [CrossRef] [PubMed]

Understøttende service:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop