Nylige fremskridt inden for diabetiske nyresygdomme: Fra nyreskade til nyrefibrose del 1

Abstrakt:

Diabetisk nyresygdom (DKD) er den førende årsag til kronisk nyresygdom og nyresygdom i slutstadiet. Den naturlige historie af DKD inkluderer glomerulær hyperfiltration, progressiv albuminuri, faldende estimeret glomerulær filtrationshastighed og i sidste ende nyresvigt.

Det er kendt, at DKD er forbundet med metaboliske ændringer forårsaget af hyperglykæmi, hvilket resulterer i glomerulær hypertrofi, glomerulosklerose og tubulointerstitiel inflammation og fibrose. Hyperglykæmi er også kendt for at forårsage programmeret epigenetisk modifikation. Imidlertid forbliver de detaljerede mekanismer involveret i starten og progressionen af ​​DKD uhåndgribelige. I denne gennemgang diskuterer vi de seneste fremskridt med hensyn til de patogene mekanismer involveret i DKD.

Hyppigheden af ​​hyperglykæmi hos patienter med kronisk nyresygdom er også høj, fordi nyren er et vigtigt organ for glukosemetabolismen, og diabetespatienter er ofte ledsaget af nyreskade. Derudover kan hyperglykæmi også øge cellemembranpermeabiliteten af ​​renale tubulære epitelceller, påvirke den normale udskillelsesfunktion af renal tubular og yderligere forværre tilstanden af ​​kronisk nyresygdom.

I vores forskning fandt vi ud af, at Cistanche har en terapeutisk effekt på kronisk nyresygdom, og Cistanche kan nære nyren og nære yin og derved regulere nyrefunktionen. Patienter med kronisk nyresygdom er ofte ledsaget af nyremangel. Cistanche kan forbedre nyreatrofi og glomerulosklerose hos patienter med nyresygdom og samtidig forbedre nyrernes metaboliske funktion.

Klik hvor du kan købe cistanche

Nøgleord:

diabetisk nyresygdom; betændelse; albuminuri; fibrose; glomerulosklerose.

1. Diabetes mellitus og diabetisk nyresygdom

I øjeblikket lever mere end 400 millioner mennesker med diabetes mellitus (DM) globalt. Dette tal forventes at stige til 600 millioner i 2035 [1]. DM påvirker mennesker i alle aldre, uanset køn, etnicitet, uddannelsesniveau eller økonomisk status [2]. Blandt DM-patienter kan 20 procent udvikle sig til diabetisk nyresygdom (DKD) [3], som vides at være påvirket af både genetiske og miljømæssige faktorer og induceret af mikrovaskulære og makrovaskulære ændringer, herunder akkumulering af ekstracellulær matrix og hypertrofi og fibrose af nyre glomeruli og interstitium [4,5].

Ved starten viser DKD-patienter typisk mikroalbuminuri-symptomer med 30 til 300 mg albumin udskilt pr. dag; dette udvikler sig gradvist til makroalbuminuri, hvor mere end 300 mg albumin udskilles om dagen ved senere sygdomsstadier [6]. Hazard ratio for dødelighed af alle årsager hos DKD-patienter med makroalbuminuri er rapporteret at være 1,83 sammenlignet med 1,46 for patienter med normoalbuminuri [7].

Samlet set er et komplekst samspil mellem metaboliske processer, epigenetiske og ikke-epigenetiske mekanismer og transkriptionel regulering involveret i udviklingen og progressionen af ​​DKD, og ​​først inden for de sidste par år er potentielle lægemidler blevet identificeret, såsom natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere, der kan virke effektivt mod hypoglykæmi og forbedre nyreresultater [8,9]. Derudover er endotelin-1 (ET-1) blevet forbundet med vasokonstriktion, nyreskade, mesangial hyperplasi, glomerulosklerose, fibrose og inflammation, og derfor er endotelinreceptorantagonister blevet foreslået som potentielle behandlinger for DKD [ 10].

2. Indflydelse af hyperglykæmi på diabetesmedierede cellulære ændringer

På grund af den uregulerede ekspression af glucosetransportører vil høje niveauer af ekstracellulær glucose i sidste ende øge intracellulær glucosekoncentration [11], hvilket resulterer i shunting af glucose til fructose 6-phosphat og hexosamin metaboliske veje [12].

Derfor øger hyperglykæmi ofte produktionen af ​​avancerede glycation slutprodukter (AGEs) og reactive oxygen species (ROS), som er tæt forbundet med udviklingen af ​​DKD. AGE'er dannes af ikke-enzymatiske glykeringsreaktioner mellem reducerende sukkerarter og aminosyrer, lipider eller DNA og er forbundet med høje niveauer af ROS-produktion [13]. ROS produceres under mitokondriel oxidativ metabolisme og efter eksponering for xenobiotika og cytokiner gennem reaktioner katalyseret af NADPH-oxidase, nitrogenoxidsyntase og xanthinoxidase [14], og overdreven ROS vil forårsage oxidativ stress og celleskade. Tidligere undersøgelser har vist, at begrænsning af produktionen af ​​AGE'er og ROS effektivt bremser progressionen af ​​DKD [15].

Derudover er ROS kendt for at aktivere Janus kinase signaltransducere og aktivatorer af transkriptionsvejen (JAK-STAT), og eksperimenter i en musediabetesmodel viste, at den selektive ekspression af JAK2 i glomerulære podocytter øgede de funktionelle og patologiske egenskaber ved DKD. [16]. Desuden er der observeret signifikant øgede ekspressionsniveauer af flere JAK-STAT-familiemedlemmer i DKD-patienters nyrevæv [17].

Under høje glukoseforhold produceres ROS i høje niveauer, og dette kan forårsage diabetiske komplikationer [18,19]. Den overdrevne produktion af ROS tilskrives primært aktiveringen af ​​elektrontransportkæder og elektronlækage af NADH-dehydrogenase i mitokondrier [20]. Tab af mitokondriel kontrol påvirker nyresundheden, da mitokondrierne er den vigtigste kilde til ROS-dannelse, apoptose og metabolisme. En sådan overskydende ROS-produktion er kendt for at forårsage DNA-skade [21], og dette inducerer igen poly-ADP ribosepolymerase-1 (PARP-1) aktivering for at hæmme glyceraldehyd 3-phosphatdehydrogenase (G3PDH) ) funktion [22,23], hvilket resulterer i akkumulering af glykolytiske metabolitter.

Dette stimulerer efterfølgende syntesen af ​​polyol, hexosamin og diacylglycerol (DAG), aktiveringen af ​​proteinkinase C (PKC)-vejen og produktionen af ​​AGE'er [24]. Interaktionen mellem AGE'er og deres RAGE-receptorer fremmer yderligere overproduktionen af ​​ROS og aktiveringen af ​​NF-KB, som derefter opregulerer ekspressionen af ​​inflammationsrelaterede gener, hvilket fører til øgede niveauer af interleukin (IL)-6, tumornekrose faktor- (TNF-) og monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) [25-27]. Sammen med oxidativt stress, endoplasmatisk retikulum (ER) stress og inflammatoriske processer induceret af høje glukoseniveauer, reduceres tilgængeligheden af ​​nitrogenoxid (NO), og angiogenesen er svækket, hvilket kan føre til endotel dysfunktion i nyrerne [28].

Aktivering af hexosamin-vejen ved høje glucoseniveauer kan påvirke signaltransduktion, gentranskription, celleoverlevelse og proteasom-medieret nedbrydning og fremme hyperglykæmi-induceret vaskulær skade [29]. Det er kendt, at højt blodsukker fremmer akkumuleringen af ​​ekstracellulær matrix (ECM) [30] og opregulerer ekspressionen af ​​DKK1, Kremen-2-receptoren, transformerende vækstfaktor-beta (TGF-) og fibrotiske faktorer i mesangial celler [31], som i sidste ende eskalerer til beskadigelse af den glomerulære filtrationsbarriere for at forårsage DKD.
DKD- og DM-patienter er kendt for at have øget modtagelighed for uønskede kardiovaskulære udfald, delvist på grund af aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). RAAS regulerer blodtryk, saltbalance og væskehomeostase [32], og RAAS-blokade med ACE-hæmmere (ACEI) eller angiotensinreceptorblokkere (ARB) bruges ofte til at modificere hyperfiltreringstilstande og forsinke udviklingen af ​​nyresygdom [33]. Lægemidler, der kontrollerer hypertension (lisinopril) og hyperglykæmi (empagliflozin), blev også vist at forbedre de fysiologiske og histopatologiske træk ved nyresygdom i en musemodel af hypertension-accelereret progressiv DKD [34]. Desuden har behandling med N-acetyl-serylaspartyl-prolin (Ac-SDKP), et naturligt forekommende immunmodulerende og angiogent peptid, hovedsageligt produceret gennem enzymatisk hydrolyse, der involverer meprin- og prolyl-oligopeptidase, vist sig delvist at forbedre end-organskader ved at reducere inflammation og fibrose og fremme angiogenese [35].

De gavnlige virkninger af den selektive mineralocorticoid receptorantagonist (MRA) eplerenon på nyreresultatparametre såsom proteinuri er blevet bemærket i nogen tid, og der gøres en indsats for at udvikle MRA'er som supplerende terapier for at reducere risikoen for DKD [36,37]. Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hæmmere, der almindeligvis anvendes til behandling af type 2-diabetes, har også vist sig at forhindre diabetisk nyreskade via forskellige mekanismer; for eksempel reducerede hæmning af DPP-4 af linagliptin fedme-relateret insulinresistens og inflammation gennem regulering af M1/M2 makrofagstatus og var yderligere i stand til at lindre oxidativt stress og diabetisk nyreskade [38].

Glycosuri inducerer osmotisk diurese og forekommer almindeligvis hos patienter med DM, når mængden af ​​filtreret glukose overstiger kapaciteten til renal tubulær reabsorption. SGLT2-hæmmere er en klasse af medicin, der ændrer den væsentlige fysiologi af nefron og kan sænke blodsukkeret ved at få nyrerne til at fjerne sukker fra kroppen gennem urin. SGLT2-hæmmere kan også hjælpe med at genoprette funktionen til SIRT3, en mitokondriel NAD plus-afhængig deacetylase, der kan hæmme epitel-mesenchymal overgang (EMT) og nyrefibrose [39], som undertrykkes af høje glucoseniveauer. Behandling med inhibitorer, der blokerer acetyleringsmedieret STAT3-binding, har også vist sig at reducere proteinuri og nyreskade i db/db diabetiske musemodeller.

3. Genetiske veje forbundet med DKD

Glomeruli er nyrernes grundlæggende filtrerende enheder og består af kapillære blodkarstrukturer, der kan filtrere plasma og danne urin [40]. Hver glomerulus indeholder mesangiale celler, podocytter, tubulære celler og basalmembranen, som alle virker sammen for at opretholde normale filtreringsfunktioner (figur 1). Mesangiale celler udgør 30-40 procent af alle celler i en glomerulus [41] og er ansvarlige for at fjerne immunkomplekser og proteinaggregater fra blod fanget i basalmembranen [42].

Figur 1. Karakteristiske glomerulære ændringer og mekanismer for proteinuri ved diabetisk nyresygdom. Karakteristiske glomerulære ændringer i diabetisk nyresygdom (DKD) omfatter glomerulær basalmembran (GBM) fortykkelse og mesangial ekspansion (på grund af øget mesangial matrix og øget mesangial cellestørrelse forårsaget af hypertrofi). Disse ændringer er drevet af hyperglykæmi og kan i sidste ende føre til proteinuri, hvis de ikke behandles. Stiplede pile indikerer mesangial ekspansion, der fører til glomerulær hyperfiltration.

Podocytter er højt specialiserede epitelceller, der dækker den ydre overflade af basalmembranen [43], og hos voksne er de terminalt differentierede og replikerer ikke. Som følge heraf kan mere end 20 procent tab af podocytter eller svækkelse af den glomerulære filtrationsbarrierestruktur irreversibelt beskadige en glomerulus og føre til proteinuri [44]. Det er kendt, at hyperglykæmi kan forårsage apoptose, løsrivelse af den glomerulære basalmembran og tab af glomerulære podocytter, mesangial hypertrofi, matrixakkumulering og fortykkelse af basalmembranen, alle kendetegn ved tidlig DKD [45], og kan i sidste ende udvikle sig til glomerulær fibrose og proteinuri [46] (figur 1).

3.1. Rollen af ​​hyperglykæmi i glomerulær fibrose

Langsigtede skader og unormale sårhelingsprocesser, såvel som overdreven ekstracellulær matrixaflejring, udgør de vigtigste drivkræfter for nyrefibrose. Myofibroblaster menes at være den primært aktiverede fibroblastfænotype i nyrefibrose [47], og adskillige kendte kilder til myofibroblaster producerer matrix, herunder aktiverede boligfibroblaster, differentierede pericytter, rekrutterede cirkulerende fibroblaster og mesenchymale makrofager, der er transformeret fra renale epitheliceller. celler gennem EMT eller transformeret fra endotelceller (EC) gennem endotel-mesenkymal overgang (EndMT) [48]. Derudover spiller inflammatoriske celler og cytokiner, såvel som de tilhørende signalveje, alle vigtige roller i fibroblastaktivering [49].

Tæt fibrose i det glomerulære mikromiljø, især mesangiale celler, er et kendetegn for DKD, og ​​fibrose af mesangiale celler er tæt forbundet med aktivering af TGF- 1-signalvejen, som fremmer fibroblastaktivering og den unormale syntese af det fibrotiske matrix i mesangiale celler [50].

Derudover fremmer TGF- 1 nyrecelleproliferation og -differentiering, syntese af ekstracellulær matrix [51] og renal tubulær epitelcelle EMT, som er afgørende for udviklingen af ​​tubulointerstitiel fibrose [52,53]. Sandsynligvis kan disse negative ændringer i mesangiale celler, endotelceller og podocytter være indbyrdes forbundne, og hyperglykæmi er også kendt for at forstyrre podocyt-glucocorticoid-receptorens signalvej for at udløse EndMT og forårsage glomerulær fibrose i DM.

Glomerulær fibrose er også forbundet med aktiveringen af ​​Wnt/-catenin-signalering, som modulerer TGF- 1-medieret fibrose i mesangiale celler [54] og kan aktivere glykogensyntasekinase-3 (GSK-3) signalering [55] og inducerer apoptose af mesangiale celler [56]. En tidligere undersøgelse viste, at GSK-3-phosphorylering nedsatte fibroblastaktivering og udvikling af fibrose hos mus, men Wnt/-catenin-signalering virkede til at hæmme dette [57]. Alternativt reducerede inhiberingen af ​​Wnt-signalering ved DKK1 -catenin-phosphorylering og svækket TGF- 1-ekspression for at reducere fibrosen af ​​mesangiale celler [31].

En anden faktor involveret i DKD er cannabinoid receptor 1 (CB1R) [55], som aktiverer ekspressionen af ​​hormonreceptoren peroxisom proliferator-aktiveret receptor 2 (PPAR 2); efterfølgende binding af adipocytspecifikke nukleare hormoner til PPAR 2 aktiverer derefter transkriptionen af ​​gener involveret i adipogenese, herunder aP2, FGF1, FGF21 og CD36 [56], og fremmer insulinsensibilisering i lipidmetabolisme [56]. En tidligere undersøgelse viste, at overekspression af PPAR'er er tæt forbundet med metabolisk syndrom, hvilket resulterer i ændringer i lipidmetabolisme og akkumulering af kropsfedt, som inducerer DKD og øger sygdommens sværhedsgrad [57].

Under hyperglykæmiske forhold er CB1R kendt for at påvirke stofskiftet negativt og øge insulinresistens for at forværre DKD. CB1R fremmer også ekspressionen af ​​proteiner, der er forbundet med nyrefibrose for at forværre DKD, herunder dem, der aktiverer Ras- og ERK-signalering, transkriptionsfaktor c-Jun, inflammationsregulator SOCS3 og de proinflammatoriske cytokiner IL-1 og fibrotisk matrixfibronectin [58].

3.2. Hyperglykæmi-induceret glomerulær dysfunktion og proteinuri

Proteinuri er en tilstand med øgede proteinniveauer i urinen og er et tegn på nyreskade. Det er kendt, at hyperglykæmi-induceret mitokondrier fission øger produktionen af ​​ROS for at forårsage proteinuri og fremme apoptose i podocytter og nyre mikrovaskulære endotelceller [59,60]. Denne proces medieres af dynamin-relateret protein-1 (Drp1) [59], og en tidligere undersøgelse viste, at Drp1-translokation ind i mitokondrierne medieres via phosphorylering og rekruttering af Rho-associeret coiled-coil indeholdende proteinkinase 1 ( ROCK1) [59], hvilket forklarer, hvorfor ekspressionen af ​​ROCK1 i diabetiske mus fremmer glomerulær apoptose og mitokondriel ROS-produktion.

Derudover kan hyperglykæmi-induceret ekspression af renal hedgehog interagering protein (Hhip) i glomerulære endotelceller bidrage til fibrose og apoptose af sådanne celler [61], og Hhip-niveauer er også forhøjede i tidlig DKD hos diabetiske mus og mennesker, selv før udvikling af mikroalbuminuri [62]. Udover mitokondriel fission er aktivering af Notch-signalvejen kendt for at fremme udviklingen af ​​glomerulære sygdomme, herunder proteinuri. En undersøgelse viste, at det intracellulære domæne af Notch1 aktiverer vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) for at inducere podocytapoptose og forårsage proteinuri [63]. En tidligere undersøgelse viste også, at hæmning af denne vej beskytter rotter med proteinuri [64].

Andre signalveje forbundet med proteinuri inkluderer Wnt/-catenin-vejen; forhøjet ekspression af Wnt/-catenin-transkripter og proteiner er blevet observeret i podocytter fra DKD-patienter og DKD-musemodeller, mens stabil ekspression af Wnt/-catenin-gener i podocytter fra transgene mus viste sig at inducere albuminuri [65].

Derudover er hyperaktivering af mTOR kendt for at inducere podocythypertrofi og apoptose af podocytter, hvilket forværrer glomerulær sygdom og proteinuri [66,67]. Det er også kendt, at reduceret nefrinekspression er involveret i hyperglykæmi-induceret albuminuri [68,69]. Nephrin er et transmembranprotein med ekstracellulære domæner, der forbinder podocytternes fodprocesser og er afgørende for den korrekte funktion af den renale filtrationsbarriere. Podocytter vides at have en kompleks actin-cytoskelet-arkitektur, og omfordeling af actin-cytoskelettet og forstyrrelse af denne arkitektur er kendt for at reducere nefrin-ekspression [70]; for eksempel er Rac1 og Cdc42 kendt for at regulere dynamikken i actincytoskelettet [71], og deletion af deres gener blev observeret for at reducere nefrinekspression og inducere albuminuri i mus [72].

3.3. Hyperglykæmi og albuminuri i renal tubular celle fibrose

DKD er tæt forbundet med fibrose af renale tubulære epitelceller [73], som er epitelceller placeret i det ydre lag af renal tubuli, som virker til at reabsorbere glucose, aminosyrer og andre stoffer i urinen [74]. En tidligere undersøgelse viste, at eksponering for høje glucose- eller albuminniveauer kan inducere renal tubulær epitelcellefibrose, og dette var tæt forbundet med den øgede ekspression af MCP-1, PAI-1 og TGF{{4} } som et resultat af hyperglykæmi-induceret ROS-produktion [75]; nyrefibrose kan forhindres, hvis disse profibrotiske gener undertrykkes [76].

Derudover er fibrosen af ​​renale tubulære epitelceller tæt forbundet med albuminuri, som igen aktiverer det udfoldede proteinrespons [77] for at inducere apoptose [78]. Hæmningen af ​​apoptose kan øge autofagi i tubulære epitelceller [79], hvilket fører til forværret inflammation og fibrose [80,81]. Hyperglykæmi kan også forårsage renale tubulære epitelceller til at miste deres polaritet og erhverve migration og invasive egenskaber [82], hvilket fører til øget ekspression af fibronectin og -SMA) og nedsat ekspression af E-cadherin for at forårsage fibrose.

3.4. Endotelcelledysfunktion i diabetesrelateret nyrefibrose

Fibrose er karakteristisk for progressive kroniske nyresygdomme af enhver ætiologi og fører til sidst til nyresvigt (figur 2). For nylig er flere nye signalmolekyler, der regulerer nyrefibrose, blevet rapporteret. Glukokortikoidreceptor (GR) er en nuklear hormonreceptor, der medierer steroidhormoner og er almindeligvis udtrykt i de fleste celletyper, inklusive nyrerne. Glukokortikoiders rolle i kardiovaskulære og nyresygdomme er kompleks. Endothelial GR er en negativ regulator af vaskulær inflammation i modeller af sepsis og aterosklerose [83,84]. Tab af endotelial GR kan inducere opregulering af Wnt-signalvejen, hvilket igen fremmer nyrefibrose [85]. Endotelial GR er således et væsentligt antifibrotisk molekyle i diabetes.

Figur 2. Endotelcelledysfunktion ved nyrefibrose. AcSDKP: N-acetyl-seryl-aspartyl-prolin; ECM: ekstracellulær matrix; EndMT: endotel-til-mesenkymal overgang; FGFR: fibroblast vækstfaktor receptor; GR: glukokortikoidreceptor; GRE: glukokortikoid-responselement; TGF-: transformerende vækstfaktor-; MAP4K4: mitogen-aktiveret proteinkinase kinase kinase kinase 4. Rød SIRT3 indikerer mangel og sort SIRT3 indikerer tilstrækkelighed. ↑: Forøgelse af udtryksniveauet; ↓: Fald i udtryksniveauet.

Transgene mus med reduceret STAT3-aktiveringsevne viser mindre proteinuri, mesangial ekspansion, celleproliferation, makrofaginfiltration, inflammation og unormal matrixsyntese, når de behandles med streptozotocin mod diabetes [86]. Mitokondriel SIRT3 er en NAD plus-afhængig deacetylase, som hovedsageligt udøver antioxidantaktivitet for at forhindre aldringsrelaterede sygdomme [87]. SIRT3-mangel kan føre til nedsat insulinsekretion, nyrefibrose, øget mitokondriel proteinacetylering og øget mitokondrielt oxidativt stress [88]. SIRT1 bruger cellulær NAD plus til at deacetylere en række proteiner involveret i mitokondriel biogenese, oxidativ stress, inflammatorisk apoptose og autofagi. Hæmning af acetylering-NF-KB via aktivering af SIRT1 forbedrer nyrebetændelse hos diabetiske mus [89].

Under hyperglykæmiske forhold inducerer nedreguleringen af ​​AMPK/SIRT1/PGC-1 hypertrofi, ROS og mitokondrie- og autofagdysfunktion, som alle fremmer udviklingen af ​​DKD. AMPK opregulerer SIRT1 ved at øge cellulære NAD plus-niveauer [90], og både AMPK og SIRT1 er blevet identificeret som intracellulære energisensorer, som henholdsvis detekterer og reagerer på AMP/ATP og NAD plus /NADH-forhold og aktiveres under energiforbrug betingelser og inaktiveret i DM [91].

Det er også kendt, at FGF (fibroblast growth factor) signalering opretholder endotelbarrierefunktion og endotelcelleoverlevelse via binding med relateret FGFR [92]. AcSDKP-FGFR1-MAP4K4-aksen har en vigtig rolle i bekæmpelsen af ​​EndMT-associerede fibrotiske lidelser [93], og som målet for AcSDKP er endotelial FGFR1 essentiel som et antifibrotisk kernemolekyle [94].

4. Unormal transkriptionel regulering fører til DKD

Transkriptionel regulering er afgørende for opretholdelsen af ​​cellulær homeostase. Imidlertid er hyperglykæmi kendt for at transskriptionelt inducere ekspressionen af ​​specifikke gener, som bliver konstitutivt udtrykt, selv efter hyperglykæmi er kontrolleret, og dette kan bidrage til nyreskade hos DKD-patienter [95]. Dette afsnit beskriver, hvordan transskriptionel regulering påvirker DKD.

4.1. Dysregulering af transkriptionsfaktorer og DKD

Transkriptionsfaktorer binder til specifikke sekvenser i promotorer for at regulere transkription, og under betingelser med høj glukose aktiveres mange signaltransduktionsveje til at regulere transkription, hvilket igen kan påvirke udviklingen af ​​DKD. Det er velkendt, at Wnt-signalering er kritisk involveret i podocytfibrose [96]; for eksempel vides høj glucose at aktivere Wnt-signaltransduktionsvejen, hvilket fører til phosphorylering af -catenin. Phosphoryleret -catenin aktiverer derefter transkriptionen af ​​Snail1, MMP-7 og Fsp1 og fremmer podocytdedifferentiering og mesenkymal transformation for at forårsage podocytfibrose [97]. Caudal-type homeobox transkriptionsfaktor 2 (CDX2) kan aktivere transkriptionen og ekspressionen af ​​cystisk fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR) for at undertrykke Wnt-signalering og forhindre fibrose [98], og en tidlig undersøgelse viste, at ekspression af CDX2 forbedrede renale tubulære læsioner i DKD-patienter og en muse-DKD-model [98].

ROS spiller en vigtig rolle i tubulointerstitiel fibrose forårsaget af aktiveringen af ​​myofibroblaster [99]. En antioxidativ transkriptionsfaktor, NF-E2-relateret faktor 2 (NRF2), er kendt for at aktivere transkriptionen af ​​glutathionperoxidase 2 (GPX2) for at øge oxidativt stress, inflammation og apoptose, hvilket fører til permanent skade med nyrefibrose og DKD [100]. NRF2 udtrykkes konstitutivt; det nedbrydes dog af det NRF2- Kelch-lignende ECH-associerede protein 1 (Keap1) via ubiquitin-proteasom-vejen [101]. Da Keap1 indeholder reaktive cysteinrester, der kan danne addukter med oxidanter og elektrofiler til at fornemme cellulært oxidativt stress, stabiliseres NRF2 under oxidative stressforhold. NRF2 spiller en central rolle i at beskytte nyreceller mod oxidativ skade ved at aktivere generne, der koder for glutathion og NADPH for at bekæmpe oxidativt stress [102], og kan yderligere aktivere pentosephosphat-vejen gennem produktionen af ​​NADPH, som kan være forbundet med renobeskyttelse mod oxidativ skade [102].

FoxO1 er en anden transkriptionsfaktor, der er tæt forbundet med DKD. Mange gener reguleret af FoxO1 er kendt for at forhindre renal tubulointerstitiel fibrose og apoptose, som begge spiller vigtige roller i patogenesen af ​​DKD [103]. Det er kendt, at høj glucose fremmer FoxO1-phosphorylering i nyrerne [104] for at aktivere transkriptionen af ​​gener involveret i gluconeogenese og glycogenolyse og derved forårsage proteinuri og nyrefibrose [105]. Inhibering af FoxO1's funktion med naturlige forbindelser eller syntetiske lægemidler blev vist at svække nyrecelleskade i et miljø med højt glukose [106]. Gravhund homolog 1 (DACH1) er en anden transkriptionsfaktor, der er relateret til DKD. DACH1 rekrutterer Pax-transaktiveringsdomæne-interagerende protein (PTIP) til at undertrykke transkription i podocytter; dette kræver DACH1-sekvensspecifik DNA-binding og reducerer methylering af histon H3 ved K4 for at aktivere transkriptionen af ​​NELL2 og øger podocytskade [107].

4.2. Indflydelse af gener reguleret af Krϋppel-lignende faktorer i DKD

Krϋppel-lignende faktorer (KLF'er) er en gruppe af transkriptionsfaktorer, der omfatter mindst 27 proteiner. Mange af disse KLF-medlemmer, herunder KLF2, KLF4, KLF5, KLF6 og KLF15, er kendt for at aktivere gener i glomerulære endotelceller eller podocytter for at forhindre fibrose; selvom KLF 10 ser ud til at have en skadelig effekt på nyren [108-115]. KLF'ers involvering i DKD er detaljeret beskrevet i de følgende underafsnit.

4.2.1. Renobeskyttende effekt af KLF'er

KLF2 aktiverer et tight junction-protein, occludin, for at forhindre dannelsen af ​​huller mellem endotelceller og opretholde integriteten af ​​endotelbarrieren [116]. Under høje glukoseforhold undertrykkes ekspressionen af ​​KLF2 af FoxO1 [117], hvilket forårsager glomerulære endotelcelle- og podocytskader [113].

KLF4-ekspression reducerer GpC-methylering ved nephrin-promotoren og promotorerne af andre epitelmarkører [111] for at beskytte nyrerne under normale forhold, men høje glucoseniveauer er blevet observeret at reducere KLF4-budbringer-RNA-niveauer og øge ekspressionen af ​​makrofag-migreringshæmmende faktor ( MIF) og MCP-1, i en proces medieret af TGF- 1 og typisk undertrykt af KLF4 [118]. TGF- 1 er en vigtig drivkraft for nyrefibrose, og ekspressionen af ​​TGF- 1 fremmer udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom [119] og aktiverer samtidig ekspressionen af ​​Twist1 eller Snail for at forlænge G2/M-arrest og fremme nyrefibrose [120]. KLF-4 virker til at undertrykke celleproliferation og -differentiering induceret af TGF- 1 [121].

Derudover dæmper KLF5 signifikant ekspressionen af ​​Bax, caspase-3, caspase-8 og caspase-9 i podocytter [122] ved at blokere aktiveringen af ​​mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) veje [122,123]. En tidligere undersøgelse bekræftede, at regulering af P38-induceret apoptose [124] og hæmning af apoptose via MAPK-veje kunne være en effektiv strategi til at reducere nyrefibrose [125].

Cytokrom c-oxidase (COX) spiller en nøglerolle i reguleringen af ​​aerob energiproduktion via den mitokondrielle respirationskæde. I podocytter regulerer KLF6 mitokondriel funktion gennem COX-samlingsgenet (SCO2), som modulerer balancen mellem mitokondriel respiration og glykolytiske veje for at forhindre mitokondriel dysfunktion og podocytapoptose [109]. Derudover hæmmer KLF15 TGF- 1 gennem ERK/MAPK- og JNK/MAPK-vejene [126] og er en nøgleregulator for podocytdifferentiering og en beskytter mod podocytskader [127].

4.2.2. KLF10 forårsager nyreskade i DKD

KLF10 har flere roller i podocytdysfunktion og skade. TGF- 1, knoglemorfogenetisk protein-2 (BMP-2) og epidermal vækstfaktor (EGF) induktion af KLF10-ekspression spiller en vigtig rolle i transskriptionen af ​​gener såsom Smad, som er involveret i celleproliferation, apoptose og differentiering [128]. KLF10 hæmmer også nephrinekspression gennem interaktion med DNA-methyltransferase 1 (DNMT1) for at methylere nephrinpromotoren [115] (figur 3).

Derudover undertrykker KLF10 transkriptionen af ​​mange gener specifikt udtrykt i podocytter, herunder dem der koder for Wilms' tumor 1-protein (WT1), podocin, synaptophysin og nephrin, hvilket i sidste ende aktiverer ekspressionen af ​​lysin-specifik demethylase (KDM6A), hvilket er essentielt til opretholdelse af nyrefunktion som en regulator af podocytdifferentiering [129], for at fremme global epigenetisk omprogrammering og forårsage afvigende genekspression [115]. Endelig inducerer KLF10-ekspression af KDM6A proteinuri og irreversibel nyreskade under diabetiske forhold [115].

Figur 3. Hyperglykæmi-induceret nephrin-modifikation inducerer glomerulosklerose. Ac: acetylering; Dnmt1: DNA-methyltransferase 1; EndMT: endotel-til-mesenkymal overgang; HDAC4: histon-deacetylase 4; IL-1 : Interleukin-1 ; KDM6A: lysin-specifik demethylase; KLF 10: Krϋppel-lignende faktor 10; Me: methylering; TGF-: Transformerende vækstfaktor; Ub: ubiquitinering; WT1: Wilms' tumor 1 protein. ↑: Forøgelse af udtryksniveauet; ↓: Fald i udtryksniveauet.

For more information:1950477648nn@gmail.com