Melatonin og dets metabolitters beskyttende rolle i hudens aldring, del 2

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

3. Melatonin og aldring

3.1. Et overblik over syntesen, metabolismen og funktionen af ​​melatonin

Det fylogenetisk ældgamle molekyle melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) er vidt udbredt i naturen [130-132] og kan dannes næsten i alle levende organismer, inklusive planter [133-136]. Melatonin blev først isoleret og identificeret i den bovine pinealkirtel af hudlægen Aaron Lerner et al. i 1958 [137]. Lerner var sammen med sine kolleger også de første til at identificere melatonins kemiske struktur og dets virkning som et lysende middel i melanoforer, der modvirker det -melanocytstimulerende hormon (-MSH)[138]. Historisk set blev denne indolamin hos pattedyr anset for at være unikt frigivet af pinealkirtlen, og spille en stor rolle i reguleringen af ​​døgnrytme dag-natrytmer og sæsonbestemte biorytmer [33,139]. Pineal-frigivet melatonin kan måles ved lavere koncentrationer i blodet end i cerebrospinalvæsken (CSF) i den tredje ventrikel af hjernen, hvilket tyder på dets rolle som en beskytter af hjernen mod oxidativt stress[140,141]. Senere blev der etableret ekstraspinale steder for melatoninproduktion. Melatonin syntetiseres således også i adskillige perifere væv såsom knoglemarv, nethinde, linse, cochlea, lunger, lever, nyre, bugspytkirtel, skjoldbruskkirtel, kvindelige reproduktive organer og endelig huden [14,15,22,{{ 19}}]. Syntesen af ​​melatonin er faktisk en flertrinsproces, der først starter med hydroxylering af L-tryptophan til 5-hydroxy-tryptophan (5(OH)tryptophan, katalyseret af tryptophanhydroxylase [147-149]. Yderligere 5 (OH)tryptophan decarboxyleres til serotonin, som efterfølgende omdannes til N-acetylserotonin (NAS) af enzymet arylalkylamin N-acetyltransferase(AANAT) [150,151] Endvidere har det vist sig, at serotonin kan acetyleres til NAS af alternative enzymer herunder arylamin N-acetyltransferase [152-156].cistanche penis vækstDet sidste trin i syntesen er en omdannelse af NAS til melatonin ved hjælp af hydroxyindol-O-methyltransferase (HIOMT) [157].

Niveauerne af melatonin reguleres af dets hurtige metabolisme i leveren eller direkte på stedet for dets syntese i perifere organer [158]. I den klassiske levermetabolisme nedbryder CYP450-enzymer (CYP1A1, CYP1A2 og CYP1B1) cirkulerende melatonin til 6-OH-melatonin [159.160]. Melatonin kan også demethyleres i leveren til NAS af CYP2C19 eller CYP1A, som repræsenterer en mindre mikrosomal vej [161,162]. Via den alternative indoliske vej deacetyleres melatonin af leverarylacrylamider til 5-OH-tryptamin, som yderligere deamineres af monoaminoxidase A [163]. Metabolismen af ​​melatonin gennem kynurene-vejen begynder med dannelsen af ​​N'-acetyl-N--formyl-5-methoxykynuramin(AFMK) i en peroxidase-lignende reaktion. Yderligere AFMK er deformyleret til N'-acetyl-5-methoxykynuramin(AMK)[164,165]. I mitokondrier er en yderligere rute for melatoninmetabolisme til AFMK ved cytochrom-coxidation også blevet beskrevet [166]. I huden eller hudcellerne metaboliseres melatonin hurtigt gennem dets 6-hydroxylering, gennem den indoliske og kynurene vej og gennem ikke-enzymatiske processer, herunder fototransformation induceret af UVB, UVA og reaktive oxygenarter [{{32} }]. De vigtigste produkter af melatoninmetabolisme i epidermis er 6-hydroxymelatonin, AFMK, AMK, 5-methoxytryptamin, 5-methoxytryptophol og 2-hydroxymelatonin. Disse produkter akkumuleres i epidermis ved påviselige koncentrationer [170,171].

Klik venligst her for at vide mere

Den udbredte melatoninfordeling under evolutionen har gjort det til et vigtigt multifunktionelt hormon med bemærkelsesværdige essentielle funktioner [34,172]. Melatonins komplekse virkning omfatter dets arbejde som en regulator af døgnuret, en neurotransmitter og hormon, en metabolisk modulator og en modifikator af cellerespons og cytokinfrigivelse [173-177]. Det regulerer også funktionerne af mange perifere organer [174.178] og udøver onkostatin [179-184] og anti-aldringskapacitet [48.185]. Mange regulatoriske virkninger af melatonin på kardiovaskulære, endokrine, reproduktive og immunsystemer medieres via specifikke melatonin 1 (MT1) og MT2 membranreceptorer [19,186]. Melatonin, ved at interagere med MT1 og MT2, har vist sig at begrænse vægtøgning [176,187,188]. Melatonin kan hæmme adipogen differentiering og udviser sammen med D-vitamin en negativ regulering af adipogenese i fedtafledte stamceller (ADSC'er). Det blev for nylig fundet, at melatonin signifikant hæmmede transkriptionen af ​​specifikke adipogenese-orkestrerende gener, såsom aP2 og peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR-7), såvel som adipocytspecifikke gener, herunder lipoproteinlipase (LPL) og acyl -CoA thioesterase 2(ACOT2). Desuden kan melatonin og D-vitamin modulere ADSC'er gennem opregulering af epigenetiske regulatoriske gener som histon deacetylase 1 (HDAC1), SIRT1 og SIRT2 [189].

Melatonin kan også hæmme virkningerne af østrogener [190] og udviser kardiobeskyttende [191,192] og antikonvulsiv aktivitet [193].cistanche salsa fordeleMT1 og MT2 er også vigtige for beskyttelsen af ​​huden mod miljøbelastninger, aldring og cancerogenese [179,194]. Desuden korrelerer melatoninniveauet ofte omvendt med en øget risiko for kræftudvikling. Det skal bemærkes, at blokeringen af ​​melatoninreceptorer kan svække det p53-afhængige DNA-skaderespons [195]. Melatonins antioxidantevne relæerer den indirekte receptormedierede virkning, sandsynligvis ved stimulering af antioxidantenzymer, SIRT3 og andre [43,196]. Melatonin virker også gennem ikke-receptormedierede mekanismer, såsom direkte fjernelse af en række forskellige reaktive arter (både ROS og RNS) for at modvirke oxidativt stress[39,41,130,197-199]. Ud over dets høje antioxidantpotentiale, receptor-uafhængigt, tjener melatonin som en mitokondriel beskytter [200] og anti-inflammatorisk middel [201]. Nogle af melatonins beskyttende egenskaber deles med dets kynureniske metabolitter AFMK og AMK [178,202,203].

3.2. Melatonins beskyttende rolle i systemisk aldring

"Teorien om frie radikaler om aldring" er blevet diskuteret i over 50 år [204-206]. På det subcellulære niveau er mitokondrier den vigtigste kilde til generering af meget reaktive og destruktive arter som peroxynitrit og hydroxylradikal [207]. Deres overdrevne produktion, hvilket resulterer i øget mitokondrielt oxidativt stress og mtDNA-mutationer, forekommer sammen med menneskelig aldring og aldersrelaterede patologier [208-210]. Nogle intracellulære enzymer uden for mitokondrierne (f.eks. xanthinoxidase, monoaminoxidase, NADPH-oxidaser) påvirker også ROS-produktion med alderen [211-213]. Forstyrrelser i mitokondriel redoxbalance fremmer cellulær senescens, og mitokondriersvækkelsen bestemmer således aldringshastigheden [214]. For nylig har man troet, at de fleste mtDNA-mutationer er forårsaget af replikationsfejl af mtDNA-polymerase [215]. Under aldring kan sådanne defekter i mtDNA-replikationsmaskineriet sammen med en fejl i deres reparation forårsage en ophobning af mutationer med yderligere mitokondriel dysfunktion og forøgelse af oxidativ skade.

Cistanche kan anti-aging

Da frie radikaler i rigelige mængder dannes i mitokondrier under aldring, kan molekyler, der reducerer deres mitokondrieproduktion eller afgifter dem, bremse hastigheden af ​​systemisk aldring. Melatonin er sådan et molekyle, og dets rolle i aldring har været i fokus for mange videnskabsmænd i de sidste 20 år [42,216-218]. Det blev konstateret, at kirurgisk pinealektomi af unge rotter efter tid resulterede i accelereret oxidativ skade i flere væv på grund af circadian forstyrrelse, og melatonin-mangelfulde dyr ældes hurtigere [219].

Mens dysfunktionelle mitokondrier bidrager til aldringsprocessen [220], kan melatonin opretholde optimal mitokondriel fysiologi [42,221,222]. Melatoninkoncentrationer findes på højere niveauer i mitokondrier end i andre cellulære organeller, hvilket tyder på dets betydelige rolle som et mitokondrielt målrettet molekyle involveret i mitokondrielle processer [42.200].cistanche tubulosa dosering redditDe mange gavnlige beskyttende virkninger af dette indoliske hormon på mitokondrieniveau er veldokumenterede [223]. Melatonin kan begrænse aldersrelateret oxidativ stress direkte ved at fjerne ROS/RNS [41.224] og ved indirekte aktivering af mitokondrier-lokaliseret superoxiddismutase (SOD2) [225]. Gennem stimulering af mitokondriers lokaliserede SIRT3 ansporer melatonin til deacetylering og aktivering af SOD2. Aktiveringen af ​​antioxidantenzymer involveret i SIRT3/SOD2-signalvejen af ​​melatonin reducerer mitokondriel oxidativ skade og cytokrom C-frigivelse og reducerer dermed mitokondrierelateret apoptose [196,226]. Faktisk opretholder melatonin det optimale mitokondrielle membranpotentiale og bevarer mitokondriel funktion ikke kun ved at slukke frie radikaler[198], men også ved at hæmme den mitokondrielle permeabilitetsovergangspore (MPTP)[227], aktivere afkoblingsproteiner (UCP'er) og regulere mitokondriel biogenese og dynamik [228].

Generelt kan melatonin fungere som både pro- og antiinflammatoriske molekyler på en kontekstafhængig måde [201,229,230]. Ved aldring udøver melatonin fortrinsvis antiinflammatoriske virkninger på aldringsrelateret lavgradig inflammation. Melatonin stimulerer SIRT1, og deres antiinflammatoriske aktiviteter overlapper hinanden under aldringsprocessen [231]. SIRT1, der fungerer som en epigenetisk aldringsregulator, lindrer inflammationen ved at nedregulere TLR4, som medierer pro-oxidanteffekter gennem NF-kB-signalvejen [229]. Melatonin kan ved hæmning af enten TLR-4 eller den tolreceptor-associerede aktivator af interferon (TRIF) undertrykke frigivelsen af ​​adskillige pro-inflammatoriske cytokiner som TNF, IL-1, IL{{22} } og IL-8 [232.233].

For at opsummere, resulterer melatonin, med dets evne til at afbøde oxidativt stress, beskytte mitokondriefunktioner, modulere immunsystemet, reducere inflammation, forbedre døgnrytmeamplituder og udvise neurobeskyttelse, til gavnlig retardering af aldringsprocessen [174.216,234-240 ].

4. Melatonin, dets metabolitter og hudens aldring 4.1. Oversigt over det kutane melatoninerge system

Melatonin syntetiseres og metaboliseres i huden. Pattedyrshudens evne til at syntetisere melatonin fra serotonin gennem NAS blev først offentliggjort i 1996 [241]. Opfølgende undersøgelser har givet bevis for, at menneskelig hud, såvel som normale keratinocytter, melanocytter og melanomceller, endogent kan producere melatonin [13-15,22,242]. Desuden udtrykker hudcellerne de essentielle enzymer til at transformere tryptofan til serotonin og til sidst til melatonin, som tryptophanhydroxylase (TPH1--alle hudceller; TPH2-melanocytter og dermale fibroblaster)[13,14,23,243], AANAT/serotonin N- acetyltransferase (SNAT) og NAT [154,155], og HIOMT/N-acetylserotonin-methyltransferase (NASM) [13,14]. Kutan serotonin kan acetyleres til NAS af både AANAT og NAT [13.152.156]. Hårsækkene genererer også melatonin og udtrykker dets funktionelle receptorer [244]. For nylig blev koncentrationerne af melatonin og dets metabolitter i den menneskelige epidermis kvantificeret ved væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS)[170,171].cistanche แอ ม เว ย์Niveauet af epidermal melatonin varierer afhængigt af race, køn og alder. Kim et al. målte de højeste koncentrationer af melatonin blandt afroamerikanere og ældre kaukasiere. Niveauerne af dets kynureniske metabolit AFMK var signifikant højere hos kaukasiske mænd, hvorimod AMK viste en højere koncentration hos afroamerikanere end hos kaukasiere [171]. Akkumuleringen af ​​AMK i epidermis antyder den kutane transformation af AFMK til AMK.

Melatonin i huden undergår hurtig metabolisme in vivo gennem enten de indoliske og kynurene veje, hvor 6-hydroxymelatonin er en hovedmetabolit [168,169]. Faktisk er alle metabolitter af melatonin, inklusive de endelige kynureniske metabolitter AFMK og AMK, til stede i epidermale celler og kan potentielt påvirke deres mitokondrielle funktioner [35,245]. Eksponering af menneskelig hud for UVB kan inducere melatoninmetabolisme, hvilket fører til dannelsen af ​​antioxidantmetabolitter AFMK og AMK i humane keratinocytter [167,169]. De foto-inducerede melatoninmetabolitter danner yderligere en meget potent antioxidativ kaskade. Denne kaskade er blevet defineret som det melatoninerge antioxidative system (MAS) i huden [13.167]. Melatonin og dets metabolitter er essentielle for reguleringen af ​​mange hudfunktioner, herunder hudpigment [13,246], adnexal [244,247,248], barriere [23,40,168] ​​og immun [173| funktioner. De beskytter også huden mod ydre og indre fornærmelser (figur 2) og har et onkostatinpotentiale i melanomceller [180,249]. I modsætning til melatonin hæmmer AMK ikke tyrosinaseaktivitet og har ingen signifikant effekt på melanogenese [170]. Nogle, men ikke alle, fænotypiske virkninger af melatonin medieres via interaktion med membranbundne G-protein-par MT1- og MT2-receptorer. MT1 har udbredt lokalisering, hovedsageligt i epidermis (stratum granulosum, stratum spinosum, øvre og indre rodskede af hårsække)[19,22], hvorimod MT2 ofte findes i hårsække og blodkar, med lavere udtryk eller fravær i epidermale celler [13.244]. Ekspressionen af ​​MT2 i hårsækkene gør dem til et muligt mål for hårvækstregulering ved hjælp af melatonin [248]." MT3-receptorer" er også blevet påvist i keratinocytter, melanocytter og fibroblaster; deres rolle kræver dog afklaring [179]. Nuklear retinoic orphan receptor (Rora) har vist sig at blive udtrykt i hudceller, men det er ikke en receptor for melatonin, idet den identificeres som en receptor for steroler og secosteroider [250,251]. Melatoninregulering af mitokondriefunktioner er overvejende receptoruafhængig og kræver høje koncentrationer, som kan opnås ved effektiv on-site produktion og/eller topisk melatoninpåføring.

4.2. Melatonin og dets metabolitters rolle i dæmpning af fotoaldring

Selvom huden har et veludstyret kraftigt antioxidantsystem til at modvirke oxidativ stress, kan kronisk eksponering for UVR med dens overdrevne ROS-produktion overvinde det endogene antioxidantforsvar af huden, hvilket resulterer i skader og for tidlig aldring i en proces kendt som fotoaldring. Melatonin er et af de beskyttende molekyler, der biosyntetiseres ved høje koncentrationer i mitokondrier i hudcellerne for at invalidere ROS ved elektrondonation og RNS ved nitrosyleringsreaktioner [199,252,253]. Melatonin kan forhindre dannelsen af ​​meget reaktive frie radikaler ved at reducere superoxidanionradikalet (O,·) i en proces, der kaldes radikalundgåelse [228,254]. Den positionelle fordel ved melatonin øger dets evne til straks at opfange de giftige frie radikaler, der dannes i overflod i mitokondrier, hovedsageligt af UVA, men også ved UVB-bestråling [198,245]. Melatonin kan desuden stimulere enzymer, der er i stand til at nedbryde det svagt reaktive ROS [130.255] Det er vigtigt at bemærke, at de mest skadelige arter (hydroxylradikaler og peroxynitrit) ikke nedbrydes af enzymer. De kan kun fjernes af en direkte højeffektiv renser som melatonin [256-258]. Reaktionen mellem melatonin og hydroxylradikal initierer dannelsen af ​​2-OH-melatonin og 4-OH-melatonin, som metaboliseres yderligere til AFMK og af arylaminformamidase eller katalase til AMK[196,202]. Den effektive toksiske radikalopfangning medierer reduktionen af ​​ROS-genereret oxidativ stress.

I normale og diabetiske humane dermale fibroblaster kan melatonin stimulere SOD, katalase (CAT) og glutathionperoxidase (GPx) og fremme produktionen af ​​glutathion (GSH) [259]. Gennem aktivering af MT1/MT2 opregulerer melatonin faktisk ekspressionen af ​​antioxidantgener i bestrålede celler [43.245.260].

Den molekylære mekanisme for den indirekte antioxidantvirkning af melatonin med hensyn til aktivering af fase-2 antioxidantenzymer er for nylig blevet etableret i UV-eksponerede humane keratinocytter [254] og UVB-behandlede melanocytter [194]. Det blev fundet, at melatonin stimulerede NRF2-ekspression og inducerede dets translokation til kernen, hvilket førte til øget genekspression af dets målenzymer, herunder Y-glutamylcysteinsyntetase (y-GCS), hæmoxygenase-1 (HO-1 ), og NADPHquinon dehydrogenase-1 (NQO1) [254]. Opreguleringen af ​​den melatonin/NRF2-afhængige vej understøtter det forhøjede antioxidantrespons af både keratinocytter og melanocytter mod UVB-induceret oxidativt stress.[37.194]. Desuden beskytter Nrf2-aktivering hovedbundens hårvækst mod oxidativ skade [261 ].hvor meget cistanche at tageMelatonins evne til at dæmpe UVA/UVB-inducerede ændringer og forhindre yderligere fotoskader er også blevet påvist i fibroblaster (figur 3) [262,263]. Derudover blev det fundet, at melatonin kan reducere antallet af 8-hydroxy-2'-deoxyguanosin (8-OHdG)-positive celler, en markør for oxidativ DNA-skade [23.260]. Ved at være en bredspektret antioxidant og amfifilt molekyle kan melatonin således trænge ind i membraner og kan også svække UVR-induceret lipidperoxidation, proteinoxidation og mitokondrie- og DNA-oxidativ skade [23,35,37,41, A47,264]. Melatonins anden beskyttende evne er at modvirke UVR-inducerede ændringer i mitokondriel ATP-syntese, plasmamembranpotentiale og pH i humane keratinocytter [46.254.265.

Det er vigtigt, at melatonin har en fordel sammenlignet med andre antioxidanter, da melatonin ikke kun udøver en potent antioxidantkapacitet, men de fleste af dets metabolitter er også antioxidanter [168,202]. Hvor klassiske antioxidanter (vitamin C og E) fjerner en enkelt radikal, afgifter melatonins antioxidantkaskade mange giftige radikaler. Desuden understøtter akkumulering af beviser den gensidige interaktion mellem melatonin og NAS i mitokondrier, der ville forstærke afgiftningsprocessen [169.178.245]. Derudover aktiverer melatonin cytochrom Cin-mitokondrier [159], som muligvis medierer dannelsen af ​​endelige kynureniske metabolitter, som er endnu bedre frie radikaler som fjernelse af frie radikaler end selve melatonin [202,203,266]. AFMK og AMK genereret ikke-enzymatisk kan akkumulere i huden [243]. AMK kan dog forsvinde meget hurtigt gennem oxidation og interaktioner med RNS [169].

Melatonin og dets derivater (6-hydroxymelatonin, NAS, AFMK, AMK og 5-methoxytryptamin) har kapaciteten til at beskytte keratinocytter og melanocytter mod UVB-induceret celleskade [23,37,194]. De reducerer ikke kun dannelsen af ​​CPD'er og 6-4 pyrimidin-pyrimidon fotoprodukter, men inducerer også reparation af DNA beskadiget af UVB. Det er blevet påvist, at den topiske anvendelse af melatonin og AFMK kan forhindre DNA-skader og apoptose i human og svinehud ex vivo[47]. Ydermere undertrykte præ-inkubationen af ​​hud i fuld tykkelse og normale humane keratinocytter med melatonin den UVB-medierede inflammatoriske og apoptotiske effekt, målt ved varmechok-protein 70-ekspression, ekspression af pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1, I -6), og det pro-apoptotiske protein caspase-3[267]. Det fotobeskyttende potentiale af topisk administreret melatonin er blevet vist i mange kliniske undersøgelser. Således dæmper behandling af huden med eksogent melatonin før og efter soleksponering UVR-induceret erytem og oxidativ stress[268]. Effekten er større, når den kutane påføring af melatonincreme sker før UVB-eksponering [269]. Solcremer suppleret med melatonin kunne bruges til at forhindre fotoældning af huden og fotocarcinogenese [270]. En potentiel anti-rynkemekanisme af melatonin blev undersøgt af Sung-Hoon Kims gruppe [44]. De fandt ud af, at melatonin, ved at reducere ROS-produktion, formindskede MMP-1-ekspression og øgede kollagen XVII-ekspression i HaCaT-keratinocytter udsat for UVB. Desuden blev melatonin i samme undersøgelse vist at reducere det transepidermale vandtab (TEWL) på huden af ​​hårløse mus 8 uger efter UVB-bestråling [44]. En klinisk undersøgelse viste også en signifikant reduktion af ansigtets rødme og rynker og en forbedring af den epidermale barrierefunktion ved at bruge en natserumkombination af melatonin, C-vitamin (lipofil og ikke-oxiderbar form) og en polyphenolforbindelse (bakuchiol) med retinol-lignende egenskaber[271]. Derudover har det samme natserum, der indeholder melatonin, vist sig in vitro at øge filaggrinniveauet i keratinocytter og kollagen I og III i dermale fibroblaster, samt at reducere dannelsen af ​​apoptotiske solskoldningsceller i UV-eksponeret hud ex vivo.[272 ]. Ovenstående resultater bekræfter det kliniske potentiale af melatonin som en bredspektret fotobeskytter, som kan have en stor indvirkning på svækkelsen af ​​for tidlig hudældning og forbedringen af ​​kendetegnene ved fotoældret hud [147,274].

4.3. Melatonin og dets metabolitters rolle i dæmpningen af ​​forureningsinduceret hudældning

Miljømæssige luftforurenende stoffer fremmer mitokondriel dysfunktion og oxidativ skade på grund af overdreven ROS-generering, hvilket potentielt kan resultere i for tidlig ældet hud- og hudkræft [107,108]. Melatonin kan genoprette mitokondriel funktion og opretholde mitokondriel homeostase [275]. Det kan nå mitokondrierne ved at krydse cellemembranerne, og det kan også syntetiseres i mitokondriet. Høje koncentrationer af melatonin i mitokondrier (endogent produceret eller eksogent påført) kan reducere oxidativ skade, bevare mitokondriel respiration, begrænse mitokondrierelateret apoptose, øge mitokondrielt membranpotentiale og ATP-produktion og regulere mitokondriel biogenese og mitofagi (fjernelse af de beskadigede mitokondrier). Det er blevet foreslået, at SIRT1, som også kan stimuleres af melatonin, spiller en afgørende rolle mod forureningsrelateret for tidlig aldring af huden. Opreguleringen af ​​SIRT1 kunne nedregulere MMP-1 og MMP-3 involveret i kollagennedbrydningen, og det kunne mindske inflammation gennem hæmning af NF-k-signalering[127].

Brugen af ​​cremer indeholdende melatonin, carnosin og Helichrysum italicum-ekstrakt på hudeksplantater udsat for en blanding af polycykliske aromatiske kulbrinter og tungmetaller fører til en reduktion af hudskader og irritation [276]. Undersøgelsen viste et signifikant fald i forureningsaktiverede transkriptionsfaktor aryl carbonhydridreceptorer (AhR) og type I kollagen i melatoninbehandlede eksplantater.

Derfor ville et hudplejeprodukt indeholdende melatonin være et rigtigt "våben" i forebyggelsen af ​​for tidlig ældning af huden forårsaget af byforurenende stoffer, tungmetaller og cigaretrøg [277].

4.4. Melatonins mulige rolle i ændringen af ​​hudens naturlige ældningsproces

Den sunde aldring af huden er en kompleks multifaktoriel proces, der kan forværres af et oxidativt miljø. Med stigende alder mindskes hudens kapacitet til at producere melatonin, den vigtigste direkte og indirekte virkende antioxidant, og bidrager således til et fald i den endogene beskyttende MAS. De faldende niveauer af melatonin med alderen er ledsaget af dysregulering af døgnrytmen. Derudover findes et aldersafhængigt fald i MTL-receptorer i gamle humane fibroblaster [278]. Reduktionen i MT1-receptorer sammen med et reduceret melatoninniveau resulterer i øget hudcellulær skade og fænotypiske tegn på aldring.

Derfor ville administration af eksogent melatonin være en god anti-aldringsstrategi. Oralt suppleret melatonin forekommer i ret lave niveauer i blodet på grund af fremtrædende first-pass nedbrydning i leveren, hvilket begrænser hudens adgang [14]. Topisk anvendt melatonin kan trænge ind i stratum corneum og danne et depot der på grund af dets distinkte lipofile kemiske struktur [279]. Påføring af melatonin på huden er en meget god mulighed for at forsinke ældningsprocessen og reducere kendetegnene for hudens aldring. Den kutane påføring af melatonin er en effektiv og sikker måde at forbedre de kliniske tegn på aldring (rynker, TEWL, hydrering, ru hud, slaphed osv.)[186]. Klinisk er det bedre at anvende melatonin om natten, når hudens permeabilitet er højere, fordi melatonin kan efterligne dets endogene produktion og virkninger.

Med sin pleiotrope beskyttende funktion af huden kan melatonin, med dets dokumenterede gavnlige anti-aldringsegenskaber, betragtes som en terapeutisk kandidat til at forsinke hudens aldring og vende hudaldringstegn. Derfor forventes endogen intrakutan melatoninproduktion, sammen med topisk påført eksogen melatonin, at give det mest potente forsvarssystem mod kutan fotoskader og adskillige andre patologiske tilstande, der producerer oxidativt stress (f.eks. ved kronisk hudbetændelse, såsom atopisk dermatitis)[280 ]. Derudover kan topisk melatonin bruges til behandling af androgen alopeci hos kvinder [281].

5. Konklusioner og perspektiver

Siden opdagelsen af ​​de stærke antioxidantegenskaber, som melatonin besidder [137], har der udviklet sig massiv interesse med hensyn til de biologiske virkninger af melatonin i menneske- og dyrebiologi. Det blev vist, at denne indolamin er en vigtig bioregulator såvel som et pluripotent og essentielt beskyttende middel i mange celler, væv og rum i uniceller, dyr og mennesker [22.216.282]. Melatonin udøver beskyttende virkninger på cellefysiologi og vævshomeostase, især i kutane celler udsat for UVR. som fremkalder alvorlige hudskader ledsaget af oxidativt stress eller DNA-skader. Disse intracellulære forstyrrelser modvirkes eller moduleres væsentligt af melatonin i sammenhæng med et komplekst intrakutant melatoninergt antioxidativt system med UVR-forstærkede eller UVR-uafhængige melatoninmetabolitter. Derfor kan endogen intrakutan melatoninproduktion sammen med topisk påført eksogen melatonin eller dets metabolitter forventes at repræsentere et lovende antioxidativt forsvarssystem mod hudens aldring. Mere forskning i passende in vitro, ex vivo og in vivo modeller skal faktisk udføres for at underbygge ovenstående idé. For eksempel skal vi lære, om melatonin og dets derivater kan påvirke ekspressionen af ​​alderdomsmarkører i huden. Det ville være fascinerende at undersøge muligheden for, om hudens melatoninproduktion ændres under hudens aldring. Desuden er det afgørende at vide, om ekspressionen af ​​funktionelle MT'er i kutane celletyper er svækket i ældet hud, hvilket i sidste ende kan begrænse anti-aldringseffekterne af enhver topisk anvendt type melatonin. Sammenfattende er nøglespørgsmålet, om melatonin kan udnyttes terapeutisk som et beskyttende middel, som "en hudoverlevelsesfaktor" med anti-genotoksiske kapaciteter eller som "neutralisatoren" af patologiske forandringer, herunder hudens aldring og cancerogenese. Effekten af ​​topisk anvendt melatonin og dets derivater kræver yderligere evaluering i fremtidige kliniske forsøg. Et andet vigtigt punkt, der kræver yderligere undersøgelse, er brugen af ​​nanoteknologier og nanomaterialer til topisk levering af melatonin og dets metabolitter til hudforyngelse eller for at bevare den unge hudfænotype.

Denne artikel er uddraget fra Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms