Forudgående frygtindlæring muliggør hurtig assimilering af nye frygtminder direkte i kortikale netværk, del 1

Abstrakt

AULangsigtet: Venligst hukommelsen nfastthformation atall headingl involverer evelsarere der reorganisering foretaget korrekt af ly: hjernekredsløb, kaldet systemkonsolidering. Hvorvidt og hvordan en tidligere frygtoplevelse påvirker systemets konsolidering af nye minder er dårligt forstået. Hos rotter fandt vi ud af, at tidligere auditiv frygtindlæring gør det muligt for den sekundære auditive cortex straks at kode nye auditive minder, hvor disse nye erindringer udelukkende kræver aktivering af cellulære mekanismer for synaptisk konsolidering i den sekundære auditive cortex. Lignende resultater blev opnået i den forreste cingulate cortex for kontekstuelle frygtminder.

Desuden muliggjorde realkompetence forbindelser fra disse cortex til den basolaterale amygdala (BLA) for at understøtte nyere hukommelsesbevarelse. Vi foreslår, at omorganiseringen af ​​kredsløb, der karakteriserer systemkonsolidering, kun sker i det første tilfælde, hvor en hændelse læres, og efterfølgende tillader den øjeblikkelige assimilering af nye analoge hændelser i endelige lagersteder.

Læring og hukommelse er uadskillelige, de påvirker og fremmer hinanden. Læring kan forbedre og udvide hukommelsen, og fremragende hukommelse kan også give os mulighed for at lære mere effektivt.

I læringsprocessen skal vi hele tiden mestre ny viden og færdigheder, hvilket kræver, at vi hele tiden bruger vores hjerne til at acceptere, forstå og huske. Gennem kontinuerlig læring og gentagen praksis vil vores hjerner danne et "neuralt netværk", så vi lettere kan mestre ny viden og huske den mere effektivt.

Samtidig kan en god hukommelse også give os mulighed for at lære mere effektivt. Hvis vi hurtigt kan genkalde og anvende tidligere tillært viden, så kan vi hurtigere mestre ny viden, nemmere forbinde forskellig viden og færdigheder og blive bedre i stand til at tilpasse os forskellige læringsmiljøer og opgaver.

Derfor bør vi fokusere på at dyrke og forbedre vores indlærings- og hukommelsesevner. Du kan forbedre dine indlærings- og tænkeevner ved at læse mere, skrive mere, tænke mere osv. Du kan også fremme hjernens sundhed gennem sund kost og tilstrækkelig hvile. Når vi har fremragende indlærings- og hukommelsesevner, kan vi gå længere, lære mere og realisere vores drømme. Det kan ses, at vi skal forbedre vores hukommelse. Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale med mange unikke effekter, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Effektiviteten af ​​hakket kød kommer fra de forskellige aktive ingredienser, det indeholder, herunder syre, polysaccharider, flavonoider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på en række forskellige måder.

Klik på Kend korttidshukommelse, hvordan du forbedrer

Introduktion

Nye erindringer gennemgår en langvarig stabiliseringsproces eller "konsolidering" for at blive vedligeholdt i lang tid. Hukommelseskonsolidering forekommer på både synaptisk niveau og systemniveau [1-3]. Synaptisk konsolidering medfører ændringer i synaptisk transmission og styrke, og det opnås normalt inden for minutter til timer efter indlæring. Systemkonsolidering refererer til en tidsafhængig omorganisering af hjernekredsløb, der understøtter hukommelsen, og det menes normalt at tage timer og dage hos gnavere og uger til måneder hos mennesker.

Standardmodellen for systemkonsolidering blev oprindeligt foreslået for hippocampus-afhængige erindringer og antager, at dannelse og genfinding af nye minder i første omgang kræver hippocampus. Over tid og sandsynligvis gennem et tilbagevendende samspil mellem hippocampus og neocortex, reorganiseres kredsløb, der understøtter hukommelse, således at et distribueret kortikalt netværk i sidste ende kan lagre og hente fjernhukommelser [1-5]. Denne idé er også blevet demonstreret i hippocampus-afhængige frygthukommelser, nemlig kontekstuelle frygthukommelser, der i starten er afhængige af hippocampus og gradvist bliver afhængige af et kortikalt netværk, der omfatter den anteriore cingulate cortex (ACC) og den præfrontale cortex [1,2] ,6-8].

For nylig er den tidsafhængige omorganisering af hjernekredsløb også blevet beskrevet for hippocampus-uafhængige erindringer [1,9-15], hvilket tyder på, at det kan repræsentere en generel mekanisme for hukommelsesvedligeholdelse over tid. For eksempel er den højere ordens auditive (Te2) [10,13,16,17], præfrontale [9,11,12] og retrospleniale [14,15] cortex kritiske for fjerntliggende, men ikke nyere auditive frygtminder.

De fleste tidligere undersøgelser blev udført på eksperimentelt naive dyr. De fleste minder er dog bygget på tidligere oplevelser. Piaget [18] og Bartlett [19] foreslog først, at nye minder, der er relateret til tidligere analoge oplevelser, lettere kan assimileres. Tilsvarende viste Morris og kolleger, at tidligere erfaringer hos rotter fremskyndede konsolideringen af ​​nye rumlige minder relateret til smag-sted-associationer gennem deres inkorporering i et associativt "skema" [3,20,21]. Efterfølgende blev det vist, at tidligere kontekstuel frygtindlæring også ændrer de molekylære mekanismer, der ligger til grund for dannelsen af ​​nye minder i hippocampus [22,23]. Hvorvidt og hvordan tidligere frygtoplevelser påvirker udviklingen og dynamikken af ​​konsolidering på systemniveau af nye frygtminder er imidlertid ukendt.

I denne undersøgelse behandlede vi inddragelsen af ​​Te2 og ACC i konsolideringen af ​​auditive eller kontekstuelle minder gennem blokaden af ​​glutamationotrope receptorer, hæmningen af ​​proteinsyntese og via optogenetisk inaktivering hos naive rotter og hos rotter, der tidligere havde lært en anden analog frygt begivenhed.

Resultater

Systemkonsolideringen af ​​en tidligere auditiv frygtindlæring gør det muligt for den højere ordens auditive cortex at være nødvendig for dannelsen af ​​nye minder

Vi undersøgte, om og hvordan en tidligere frygthændelse kan påvirke konsolideringen af ​​auditive frygtminder på neokortikalt netværksniveau. Vi fokuserede på den højere ordens auditive cortex (Te2), fordi tidligere undersøgelser viste, at i naive dyr er denne cortex nødvendig for fjerntliggende auditive frygtminder, men ikke for nyere [10,13,16,17]. Hos pattedyr kan den auditive cortex opdeles i en kerneregion, svarende til den primære auditive cortex, og et omgivende bælteområde, hvis bageste del svarer til det område, der er betegnet Te2 af Zilles og kolleger [24].

Baseret på Zilles-atlasset [25] svarer Te2 primært til den tidsmæssige associationscortex beskrevet i Paxinos og Watson-atlasset [26] og omfatter også den ventralt tilstødende ectorhinal cortex, mens det ovennævnte ventrale temporale område designet af Paxinos og Watson [26] er blevet inkluderet i både primære og sekundære auditive felter [10,24-28] (Fig 1A).

To grupper af rotter blev trænet til at associere en tone (3-kHz ren-tone betinget stimulus, CS2) og et mildt smertefuldt chok (ubetinget stimulus, US). To uger før denne tilknytning fandt sted, lærte 1 gruppe dyr sammenhængen mellem en anden tone (15-kHz pure-tone, CS1) med USA, i et andet miljø (CS1-CS2-gruppe), mens den anden gruppe kun modtog øjeblikkelige smertefulde stimuli på en tidsmæssigt komprimeret måde (chok-CS2 gruppe), for at hæmme associative processer og dannelsen af ​​langsigtede kontekstuelle frygtminder (fig. 1A, S1A og S1C og S1 tabel) [29,30 ]. Vi valgte tidsintervallet på 2 uger baseret på tidligere undersøgelser, der undersøgte den tidsmæssige udvikling af engramceller under konsolidering af systemhukommelsen 10 og 14 dage efter konditionering [7,12,31].

I begge grupper blev Te2 inaktiveret 24 timer efter CS2 (3-kHz tone)-US-associeringen gennem injektion af 6-cyano-7-nitroquinoxaline2,3-dion (CNQX), som selektivt blokerer de lokale -amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol4-propionsyre (AMPA) glutamatreceptorer. Kontrolgrupper fik saltvand i stedet for CNQX. Hukommelsesretention blev testet 4 dage senere (fig. 1B). Denne procedure gør det muligt at handle specifikt på hukommelseskonsolideringsprocesser uden at interferere med sensoriske eller motoriske processer, der forekommer under erhvervelses- eller genfindingsfaser [32-34].

I overensstemmelse med tidligere fund [10,13,16,17] var den nyligt erhvervede frygthukommelse upåvirket af kortikal inaktivering hos dyr, der ikke tidligere havde lært den anden auditive frygtsammenslutning. Overraskende nok udviste rotter i CS1-CS2-gruppen nedsat frysning efter Te2-inaktivering, hvilket tyder på, at nyere hukommelsesretention til CS2 var signifikant svækket hos rotter, der havde lært den anden, distinkte, auditive frygtassociation 2 uger tidligere (fig. 1C) ). Denne effekt var specifikt forårsaget af tidligere associativ læring, fordi den var fraværende hos dyr, der kun havde oplevet øjeblikkelige smertefulde stimuli (fig. 1C). Disse resultater blev også opnået ved at udligne de 2 toner (S1D Fig.).

Vi undersøgte derefter, om dette fænomen også kan være induceret af en auditiv oplevelse, der ikke er relateret til associative processer, eller af associativ læring, men ikke relateret til auditive stimuli. Te2 blev inaktiveret 24 timer efter CS2 (3-kHz tone)-US association i rotter, der 2 uger før kun modtog auditive stimuli (15-kHz pure-tone), ikke parret med nogen USs (Tone-CS2) gruppe) eller hos rotter, der har lært at forbinde en lugtstimulus med USA (lugt-CS2-gruppen). I begge grupper blev der ikke påvist amnesiske virkninger (fig. 1D, 1E og S1E). At lære en tidligere sammenhæng mellem en tone og USA, men ikke at opfatte auditive stimuli eller USs alene eller lære en frygtassociation af en anden sensorisk modalitet, gør Te2 således nødvendig for at lære nye auditive frygtminder.

Dette rejste spørgsmålet om, hvorvidt den kortikale assimilering af nyere erindringer opstår specifikt gennem den gradvise proces med systemkonsolidering, udløst af forudgående hukommelse, eller om det blot skyldes en tidligere indlært frygtoplevelse, uanset om systemkonsolidering har fundet sted. Vi gentog det forrige eksperiment, men med den første og anden frygt blev indlæringen kun adskilt fra hinanden med 7 timer i stedet for 2 uger. Desuden, fordi systemkonsolidering kan forekomme under søvn [1-3], udførte vi et yderligere eksperiment, hvor de 2 associationer blev adskilt fra hinanden med 24 timer, for at teste, om en dag-nat-cyklus kunne være tilstrækkelig til reorganisering af kortikale kredsløb [ 35]. Te2-inaktivering påvirkede imidlertid ikke frysning til den seneste CS2, der forblev høj i alle grupper, hvilket tyder på, at Te2-inaktivering ikke påvirkede nylig hukommelsesbevarelse (fig. 1F og 1G).

Dette rejste spørgsmålet om, hvorvidt den kortikale assimilering af nyere erindringer opstår specifikt gennem den gradvise proces med systemkonsolidering, udløst af forudgående hukommelse, eller om det blot skyldes en tidligere indlært frygtoplevelse, uanset om systemkonsolidering har fundet sted. Vi gentog det forrige eksperiment, men med den første og anden frygt blev indlæringen kun adskilt fra hinanden med 7 timer i stedet for 2 uger. Desuden, fordi systemkonsolidering kan forekomme under søvn [1-3], udførte vi et yderligere eksperiment, hvor de 2 associationer blev adskilt fra hinanden med 24 timer, for at teste, om en dag-nat-cyklus kunne være tilstrækkelig til reorganisering af kortikale kredsløb [ 35]. Te2-inaktivering påvirkede imidlertid ikke frysning til den seneste CS2, der forblev høj i alle grupper, hvilket tyder på, at Te2-inaktivering ikke påvirkede nylig hukommelsesbevarelse (fig. 1F og 1G).

Det er kendt, at frygtindlæring kan være ledsaget af en frygtgeneraliseringsproces, hvor frygt spreder sig til nye stimuli [36-39]. Af en sådan grund eksponerede vi rotter på forhånd for 15-kHz-tonen før deres parring med USA, en procedure, der signifikant reducerede frygtgeneralisering (S2 Fig.). Te2-inaktivering efter 3-kHz US-foreningen inducerede et fald i frysningen til denne CS2 (S2 Fig.). Et lignende resultat blev opnået ved at konditionere rotter til hvid støj (WN) i stedet for 15-kHz-tonen, dvs. en stimulus markant forskellig fra 3-kHz-teknikken, som ikke fremkaldte signifikant frygtgeneralisering (S2 Fig. ). Forudgående frygtindlæring gør således neocortex i stand til hurtigt at kode nye erindringer selv i fravær af frygtgeneralisering.

Forudgående frygtindlæring gør det muligt for Te2 at kode nye minder med det samme og kun gennem cellulære mekanismer for synaptisk konsolidering

Dernæst overvejede vi, hvordan systemkonsolidering af den første hukommelse øgede kortikale konsolidering af den anden hukommelse. Fordi Te2 blev inaktiveret 24 timer efter den anden indlæring, kan der være 2 fortolkninger. Systemkonsolidering af den første hukommelse kan accelerere inden for 24 timer. Systemkonsolideringen af ​​den anden hukommelse, som foreslået for rumlige hukommelser [3,20,21]. Alternativt kan systemkonsolidering af den første hukommelse reorganisere kortikale kredsløb, så de straks kan kode ny information uden at kræve en ny runde af reorganisering på systemniveau.

For at løse dette punkt inaktiverede vi Te2 1 h efter den anden indlæring, dvs. inden for en periode, der er for kort til at fuldføre systemhukommelseskonsolidering, selvom den blev accelereret (fig. 1H og 1I). Kritisk, hos dyr, der tidligere havde lært en anden sammenhæng, svækkede Te2-inaktivering nylig hukommelsesbevarelse (Fig. 1I). Dette korte tidsinterval efter indlæring passer bedre og er normalt forbundet med tidsrammen for synaptisk konsolidering [1,2].

Dette resultat rejste den spændende mulighed for, at cortex, efter forudgående frygtindlæring, kunne kode nye minder blot gennem cellulære mekanismer, der ligger til grund for lokal synaptisk konsolidering [1,2]. For at teste denne mulighed blev anisomycin injiceret i Te2 1 timer efter frygtindlæring. Anisomycin, en bredspektret translationshæmmer, menes at interferere med hukommelseskonsolidering via hæmning af proteinsyntese [1,2], selvom en nylig undersøgelse viste, at den kan reducere neural aktivitet [40]. Faktisk påvirkede CNQX og anisomycin hukommelsesprocesser forskelligt [41,42].

Anisomycin forårsagede kun et signifikant fald i frysning til den seneste CS2 hos dyr, der havde lært en anden fjern frygtbegivenhed (fig. 1J og 1K). Samlet set viser disse data, at når først en frygthændelse først er blevet lært, gør systemkonsolidering udløst af denne hændelse det muligt for cortex at indkode efterfølgende nye hukommelser med det samme gennem de cellulære mekanismer, der er involveret i dannelsen af ​​langtidshukommelser lokalt og som er karakteristiske synaptisk konsolidering.

Forudgående læring muliggør forbindelser fra Te2 til den basolaterale amygdala for at understøtte nylig og fjern hukommelsesbevaring

Den forskellige tidsskala (min/t versus dage/uger) er kun en af ​​de karakteristika, der adskiller synaptisk konsolidering fra systemkonsolidering. Nøgletræk ved systemkonsolideringsmodellen er, at neurale kredsløb, der understøtter hukommelse, gennemgår tidsafhængig omorganisering, således at hjerneregioner, der bidrager til tilbageholdelse af nyere minder, kan afvige fra dem, der kræves til fjernhukommelser [1-5,9,35] .

Ved at vise, at systemkonsolidering af en tidligere hukommelse gør det muligt for cortex også at være nødvendig for nyere erindringer, tyder vores resultater på, at systemkonsolidering induceret af den første lærte hændelse kan omorganisere hjernekredsløb, så de kredsløb, der er involveret i lagringen af ​​fjernhukommelser, også kan være involveret i den tidlige konsolidering af de seneste frygtminder.

For at teste denne idé analyserede vi hjernekredsløbet, der transporterer information fra Te2 til den basolaterale amygdala (BLA). Faktisk, udover Te3 og den perirhinale cortex, repræsenterer Te2 det største kortikale område, der sender auditive input til BLA. Hos naive dyr, mens BLA er involveret i både nyere og fjerne tidsintervaller, er stien, der går ned fra Te2 til denne kerne, nødvendig på fjerne tidspunkter, men ikke på nyere tidspunkter [13,17,43]. Vi sporede Te2-projektioner til BLA ved at injicere retro-perler i BLA fra rotter trænet i de 2 forskellige auditive frygt-associationer, adskilt af 2 uger, og i dem, hvor CS2-US-foreningen kun blev forudgået af øjeblikkelige smertefulde stimuli (S3A Fig.).

Begge grupper blev testet for nylig frygthukommelsesopbevaring, og hjerner blev indsamlet 90 minutter senere. Kvantitativ blind analyse af Te2-mærkede neuroner viste et tilsvarende antal neuroner, der projicerede til BLA i de 2 grupper (fig. 2A og 2B). Men hos dyr, der havde lært de 2 forskellige frygtassociationer, var der en højere ekspression af det aktivitetsafhængige protein cFos (fig. 2C), såvel som et højere antal dobbeltpositive celler, der viste kolokalisering af cFos-ekspression og den retrograde sporstof (fig. 2D). Disse data viste, at Te2-til-BLA-vejen blev signifikant mere aktiveret under tilbageholdelsen af ​​en nyligt erhvervet hukommelse hos rotter, der havde lært de 2 forskellige associationer.
Desuden korrelerede antallet af celler, der udtrykker cFos, i begge grupper med den frysning, der blev vist under den seneste hukommelsestest (fig. 2E). Interessant nok, ved at normalisere antallet af cFos og retromærkede dobbelt-positive celler til den samlede mængde af cFos-positive neuroner, fandt vi ingen forskel mellem de 2 grupper (fig. 2F). Disse data antydede, at i naive rotter, at lære en ny association for første gang kan aktivere (eller "tagge" [44]) Te2-til-BLA-vejen. Den efterfølgende systemkonsolideringsproces kan øge aktiviteten i denne vej, så den efterfølgende indlæring af en ny association kan understøttes af et større antal aktiverede neuroner, der danner denne vej.

For at teste, om Te{{0}}til-BLA-vejen var årsagsmæssig nødvendig for nylig hukommelsesbevarelse, injicerede vi en adeno-associeret viral vektor (AAV-5), der udtrykker den forbedrede lysfølsomme kloridpumpe halorhodopsin eNpHR3.0, kombineret med et rødt fluorescerende protein (mCherry) ind i Te2. Ekspression af fusionsproteinet var under kontrol af en CaMKII-promotor (AAV5-CaMKIIa-eNpHR3.0-mCherry), der driver ekspression i pyramidale neuroner, de neuroner, der er hovedkilden til efferenter til subkortikale kerner [43,45]. En anden gruppe rotter modtog kontrolvektoren (AAV5-CaMKIIa-mCherry). Optiske fibre blev bilateralt implanteret over BLA for at hæmme Te2-terminaler i BLA (fig. 3A-3C og S3B) [43].

Rotter blev trænet til at lære CS2 (3-kHz tone)-amerikansk sammenhæng, og 24 timer senere testede vi nylig hukommelsesopbevaring. Under retentionstesten forårsagede inhiberingen af ​​Te2-til-BLA-projektioner kun et signifikant fald i frysningen til CS2 hos rotter injiceret med eNpHR3.0-mCherry-vektor, der tidligere havde lært en tydelig tone ( 15-kHz tone, CS1)-US association (fig. 3A og 3D). Det er vigtigt, at i disse rotter reducerede inhibering af denne sti frysningsreaktionen signifikant under bibeholdelsen af ​​den fjerntliggende CS1-US-association (Fig. 3E). Når dyr først har dannet en ny hukommelse for første gang, er de neurale kredsløb involveret i denne hukommelsesretention på fjerne tidspunkter også nødvendige for retentionen af ​​nye, efterfølgende dannede hukommelser.

For more information:1950477648nn@gmail.com