Prionprotein: Molekylet af mange former og ansigter, del 3

Baseret på de bestemte oligomerbindingsdomæner har forskere designet potentielle behandlingsstrategier for AD baseret på syntetiske peptider [204.223] og funktionelle A-oligomerbindende forbindelser [149].

Klik på kender måder at forbedre hjernens funktion

I de senere år har flere og flere undersøgelser vist, at der er en tæt sammenhæng mellem oligomerbinding og hukommelse. Så hvad er oligomerbinding? Oligomerer kan forstås som polymerstrukturer dannet af kombinationen af ​​et lille antal monomermolekyler, som almindeligvis ses i processen med at fuldføre forskellige livsaktiviteter i organismer. Oligomerbinding refererer til bindingsfænomenet mellem disse molekyler. Denne form for binding omfatter ikke kun fysiske faktorer såsom kemiske bindinger og elektrostatiske effekter, men også rumlige arrangementer mellem molekyler og interaktioner mellem monomerer.

Undersøgelser har vist, at forholdet mellem oligomerbinding og hukommelse er meget tæt. Forskere har fundet ud af, at når folk lige har lært en ny viden eller færdighed, eksisterer denne viden ofte kun i hjernens korttidshukommelse og bliver let glemt. Denne viden vil dog med tiden blive overført fra korttidshukommelsen til langtidshukommelsen, så den bliver mere fast lagret i den menneskelige hjerne. I denne proces spiller oligomerbinding en afgørende rolle.

Specifikt hjælper oligomerbinding til at styrke associationen og hukommelsen af ​​ny viden og færdigheder i hjernen gennem en række komplekse processer, herunder øget frigivelse af neurotransmitter, forbedring af stabiliteten af ​​neuronale membraner og forbedring af forbindelsen mellem neuroner. Samtidig kan det også hæmme tabet af korttidshukommelse og derved sikre langtidshukommelsen af ​​viden og færdigheder.

Derfor kan vi konkludere, at oligomerbinding kan fremme og styrke menneskets hukommelse, hjælpe med at træne og lære ny viden og færdigheder og hjælpe med at forhindre, at hukommelsen gradvist forsvinder og falder. For at beskytte vores hjernesundhed er vi nødt til at lave mere gavnlige øvelser og praksis, såsom at lære nye færdigheder, lytte til musik og fitness, for at fremme oligomerbinding og styrke hjernehukommelsen. På denne måde kan vores hjerne blive sundere og stærkere, fuld af energi og vitalitet. Det kan ses, at vi er nødt til at forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidative og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte sundheden i hjernen. nervesystemet. Derudover kan Cistanche også fremme vækst og reparation af nerveceller og derved forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringsevnen og tænkehastigheden og kan også forhindre forekomsten af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

De designede syntetiske peptider har vist sig at reducere starthastigheden af ​​A-fibrillering, hæmme aggregeringsvejen for A ved at reducere A-oligomeroptagelsen og beskytte dyrkede hippocampale neuroner mod den oligomer-inducerede tilbagetrækning af neuritter og tab af cellemembranintegritet [204], hvorimod D -peptid RD2D3 har succes med at interferere med PrPC-A-oligomersamlingen og er blevet foreslået som et lovende terapeutisk middel i AD [223].

7. Konklusioner

De gennemgåede undersøgelser understøtter det faktum, at prionprotein og/eller prionproteinfragmenter er involveret i myelinhomeostase, iskæmi og neurodegeneration, hvor de kan påtage sig forskellige roller (figur 2).

Ifølge de nuværende oplysninger interagerer forankretPrP og/eller frigivne fragmenter (N1, shed PrP) med Adgrg6 for at regulere perifer nerve myelin-homeostase.

Selvom der har været forsøg på at forbinde PrP med andre Adgrg6-medierede processer, er der ikke blevet opfattet nogen direkte involvering. Ved slagtilfælde opreguleres udtrykket af PrP.

Forankret PrP deltager i at formidle signalveje gennem transmembrane og cytosoliske receptorproteiner. Selvom der er behov for yderligere undersøgelse, kan de frigivne former spille en afgørende rolle i neurobeskyttelse og regenerering, herunder reguleringen af ​​interaktioner mellem mikroglia og hjerneceller og fremme af neurogenese.

EV'er og SUV'er stærkt beriget i PrP-fragmenter kan være vigtige leveringsmekanismer i neurobeskyttelse og neurodegeneration; yderligere undersøgelser er nødvendige for at bevise deres roller.

I neurodegenerative sygdomme virker forankret PrP som en receptor for A-oligomerer, -syn-oligomerer og tau-aggregater og kan mediere oligomer-induceret cytotoksicitet. Punktet for interaktion mellem oligomeren og PrP kan være et attraktivt sted for lægemiddeludvikling, men terapi kan også omfatte regulering af andre partnere involveret i denne proces.

Ved at argumentere for deres beskyttende rolle kan frigivne PrP-fragmenter binde toksiske oligomerer og muliggøre deres udtømning. Understøtter denne rolle, har shed PrP vist sig at binde PrPSc- og A-oligomerer i amyloide plaques, som kan være mindre toksiske end oligomerer.

For at konkludere, tyder mange på, at prionprotein og prionproteinfragmenter kan have flere (nogle gange endda sammenflettede) roller i slagtilfælde og neurodegeneration. For utvivlsomt at belyse deres rolle i disse processer, er der behov for yderligere undersøgelser på disse områder.

Figur 2. Proteiner, signalveje og interaktioner, der kan være påvirket af PrP og/eller PrPfragmenter. Dette skema præsenterer forskellige proteiner, signalveje og interaktioner, der angiveligt involverer PrP og/eller dets fragmenter.

I iskæmisk slagtilfælde blev PrP-arter fundet at være involveret i modulering af neurobeskyttelse, neuritudvækst, neurogenese og angiogenese. I neurodegenerative sygdomme kan frigivne PrP-fragmenter virke beskyttende, mens forankret PrP regulerer oligomer-induceret toksicitet.

PrP og dets derivater er også involveret i Adgrg6-induceret myelinationhomeostase (orange) og kan være involveret i mikroglia-kommunikation og -differentiering samt regulering af intercellulær kommunikation gennem elbiler og SUV'er, osv.

Flere af de foreslåede samspil er reguleret af en direkte interaktion med PrP-arter, mens andre er reguleret indirekte. Beskyttende veje og interaktioner er farvet blå, mens grøn farve giver skadelige resultater.

Forfatterbidrag: VK konceptualiserede manuskriptets omfang og skrev det første udkast; VCŠ. ˇkonceptualiserede manuskriptets omfang og gennemgik kritisk manuskriptet. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Arbejdet blev finansieret af det slovenske forskningsagentur (ARRS-bevillingsnummer P4-0176).

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Scheckel, C.; Aguzzi, A. Prioner, crinoider og proteinfejlfoldningslidelser. Nat. Rev. Genet. 2018, 19, 405-418. [CrossRef][PubMed]

2. O'Carroll, A.; Coyle, J.; Gambin, Y. Prioner og prionlignende samlinger i neurodegeneration og immunitet: Fremkomsten af ​​universelle mekanismer på tværs af sundhed og sygdom. Semin. Cell Dev. Biol. 2020, 99, 115-130. [CrossRef] [PubMed]

3. Ritchie, DL; Barria, MA prionsygdomme: et unikt overførbart middel eller en model for neurodegenerative sygdomme? Biomolecules2021, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

4. Herms, J.; Tings, T.; Gall, S.; Madlung, A.; Giese, A.; Siebert, H.; Schurmann, P.; Windl, O.; Brose, N.; Kretzschmar, H. Bevis for præsynaptisk placering og funktion af prionproteinet. J. Neurosci. 1999, 19, 8866-8875. [CrossRef]

5. Bendheim, PE; Brown, HR; Rudelli, RD; Scala, LJ; Goller, NL; Wen, GY Næsten allestedsnærværende vævsfordeling af scrapieagent-precursorproteinet. Neurology 1992, 42, 149. [CrossRef]

6. Wulf, M.-A.; Senatore, A.; Aguzzi, A. Den biologiske funktion af det cellulære prionprotein: En opdatering. BMC Biol. 2017, 15, 34.[CrossRef]

7. Kuffer, A.; Lakkaraju, AK; Mogha, A.; Petersen, SC; Airich, K.; Doucerain, C.; Marpakwar, R.; Bakirci, P.; Senatore, A.; Monnard, A.; et al. Prionproteinet er en agonistisk ligand af den G-proteinkoblede receptor Adgrg6. Nature 2016, 536, 464–468. [CrossRef]

8. Carulla, P.; Bribián, A.; Rangel, A.; Gavín, R.; Ferrer, I.; Caelles, C. Neuroprotektiv rolle af PrPC mod kainat-inducerede epileptiske anfald og celledød afhænger af moduleringen af ​​JNK3-aktivering ved GluR6/7-PSD-95-binding. Mol. Biol. Celle 2011, 22,3041-3054. [CrossRef]

9. Carulla, P.; Llorens, F.; Matamoros-Angles, A.; Aguilar-Calvo, P.; Espinosa, JC; Gavín, R. Inddragelse af PrPC i kainat-induceret excitotoksicitet i flere musestammer. Sci. Rep. 2015, 5, srep11971. [CrossRef]

10. Collins, S.; McLean, CA; Masters, CL Gerstmann-Sträussler-Scheinkers syndrom, fatal familiær søvnløshed og kuru: En gennemgang af disse mindre almindelige menneskelige overførbare spongiforme encephalopatier. J. Clin. Neurosci. 2001, 8, 387-397. [CrossRef]

11. Dibner, C.; Schibler, U.; Albrecht, U. Mammalian Circadian Timing System: Organisering og koordinering af centrale og perifere ure. Annu. Rev. Physiol. 2010, 72, 517-549. [CrossRef] [PubMed]

12. Cingaram, PKR; Nyeste, A.; Dondapati, DT; Fodor, E.; Welker, E. Prion Protein giver ikke modstand mod Hippocampus-afledte Zpl-celler mod de toksiske virkninger af Cu2+, Mn2+, Zn2+ og Co2+, der ikke understøtter en generel Beskyttende rolle for PrP inTransition Metal-induceret toksicitet. PLoS ONE 2015, 10, e0139219. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com