Monoklonale antistoffer som neurologisk terapi del 4

6.6. Immunmedierede perifere neuropatier

Rituximab er blevet forsøgt ved adskillige perifere neuropatier, som menes at være antistofmedieret og ikke reagerer på administration af intravenøse immunglobuliner eller kræver meget hyppige infusioner.

Rituximab er et monoklonalt antistoflægemiddel, der kan behandle en række kræftformer. Med den kontinuerlige udvikling af medicinsk teknologi i de senere år er rituximab blevet meget brugt i klinisk praksis og er blevet et af de konventionelle lægemidler til behandling af en række kræftformer.

Rituximabs hovedfunktion er at hæmme væksten og spredningen af ​​tumorer ved at blokere en vækstfaktor i den menneskelige krop. Tilsvarende kan rituximab også hjælpe patienter med at forbedre deres immunitet og forbedre deres krops modstand for bedre at modstå invasionen og spredningen af ​​kræft.

Ud over dets terapeutiske effekt på kræft, har rituximab også vist sig at hjælpe med at beskytte og forbedre den menneskelige krops intelligens og hukommelse. Undersøgelser har fundet ud af, at rituximab kan fremme vækst og regenerering af hjerneceller og derved forbedre den menneskelige krops hukommelse og intelligens til en vis grad.

Ydermere kan rituximab også reducere den inflammatoriske reaktion i hjernen og nervesystemet og i en vis grad aflaste nervesystemets tryk og belastning og derved beskytte og forbedre den menneskelige krops intelligens og hukommelse.

I dagligdagen bør vi opretholde gode spisevaner og en sund livsstil. Samtidig kan vi også overveje nogle hjælpebehandlingsmetoder, såsom brugen af ​​lægemidler som rituximab, for bedre at beskytte og forbedre vores hukommelse og intelligensniveauer, hvilket gør vores liv bedre og mere positivt. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer, som er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelig næring og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på, hvordan du kan forbedre din hukommelse

Ved multifokal motorisk neuropati (MMN), en sjælden, symmetrisk, demyeliniserende, rent motorisk neuropati, har rituximab haft modstridende resultater: en case-rapport viste årlige rituximab-infusioner, der resulterede i reduktion af IVIG-dosering fra hver syvende dag til hver 12. dag over fem år, [100 ] men en anden viste, at hos to patienter med MMN havde den ene et fald i den samlede IVIG-dosis, mens den anden krævede en stigning, mens der ikke var nogen signifikant klinisk forbedring eller ændring i Rankin-invaliditetsscore [101].

Derudover er anti-myelin-associeret glycoprotein (anti-MAG) neuropati, en kronisk sensorimotorisk demyeliniserende polyneuropati en anden enhed, hvor rituximab er blevet testet.

Open-label undersøgelser indikerer, at 30-50% af patienterne reagerer på rituximab [205], og to dobbeltblindede placebokontrollerede forsøg bekræftede disse fund [102,103].

I en dobbeltblind, placebokontrolleret RCT af rituximab i anti-MAG-neuropati viste fire ud af 13 patienter behandlet med rituximab forbedring i beninvaliditetsscore, hvorimod ingen af ​​13 placebopatienter viste forbedring. Der var også en signifikant reduktion i tiden til toten-meter gang i rituximab-gruppen [102].

Gazzola et al. retrospektivt fandt også, at rituximab var effektivt hos 10/33 patienter, og at det gavnlige respons varede 42 ± 23 måneder efter en gennemsnitlig 5-års opfølgning [104].

Med alle tilgængelige behandlinger for kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP), forbliver et ud af tre tilfælde refraktært, hvilket indikerer, at der er behov for effektive alternativer [206].

Rituximab er blevet prøvet i CIDP med nogle case-rapporter, der tyder på en gunstig respons [85.101]. Muley et al. En lille retrospektiv undersøgelse af 11 patienter med refraktær CIDP beskrev en hurtig og i mange tilfælde imponerende respons, hvilket indikerer, at rituximab kan være et nyttigt alternativ til etablerede behandlinger [105].

Et subkutant fase II-studie med efgartigimod med voksne med CIDP (ADHERE-studie) er for nylig påbegyndt rekruttering [127].

Interessant nok blev eculizumab undersøgt i fase II, et randomiseret, placebokontrolleret, maskeret forsøg med 34 forsøgspersoner med Guillain-Barré syndrom, hvilket indikerede, at eculizumab var sikkert, men det opnåede ikke et klinisk mål for effektivitet [207].

6.7. Neuronkologi

Fremskridt i vores forståelse af de genetiske og cellulære ændringer, der driver carcinogenese i hjernen, er blevet omsat til nye behandlingsmål. Målretning af cellesignalveje med mAbs er en lovende strategi inden for onkologi.

Men i tilfælde af hjernetumorer er BBB en særlig bekymring, da den kan forhindre terapeutisk antistofindtrængning til parenkymet [208].

Bevacizumab, et humaniseret rekombinant monoklonalt antistof, der retter sig mod vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), er veltolereret og effektivt til at forsinke tumorprogression i behandlingen af ​​tilbagevendende malignt gliom og er FDA-godkendt til tilbagevendende glioblastom [14-16,209].

Rilotumumab, en fuldhuman IgG2 anti-hepatocytvækstfaktor (HGF) mAb, der forhindrer aktivering af c-Metreceptoren og tumorcellevækst, var ikke forbundet med signifikant antitumoraktivitet indlagte patienter med tilbagevendende glioblastom i et fase II-studie [138].

Et nyere fase II-studie med rilotumumab kombineret med bevacizumab formåede ikke at forbedre den objektive respons signifikant sammenlignet med bevacizumab alene [17].

Prækliniske sikkerhedsdata for et fuldt humant, CD3-bindende bispecifikt antistof (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) til immunterapi af malignt gliom er blevet rapporteret [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb omfatter to enkeltkædede antistoffragmenter (bi-scFvs), der binder mutant epidermal vækstfaktor receptor variant III (EGFRvIII), en mutation, der hyppigt ses i malignt gliom, og human CD3ε på T-celler og har til formål at fremme Tcell -medieret ødelæggelse af gliomceller [211].

6.8. Alzheimers sygdom (AD)

I løbet af de sidste tre årtier har vores bestræbelser på at opdage neurobeskyttende sygdomsmodificerende behandlinger for Alzheimers sygdom (AD) været domineret af amyloidhypotesen [212].

Blandt andre behandlinger, der sigter mod at reducere belastningen af ​​A i hjernen, er parenchymamAbs blevet anvendt til at målrette og fremme A-clearance. Ponezumab, et humaniseret mAb mod A viste ikke kliniske fordele i et fase II-studie, og dets udvikling blev afbrudt [213].

Tre anti-A mAbs viste ikke fordele i fase III forsøg og blev afsluttet tidligt; bapineuzumab og solanezumab ved mild til moderat AD [214,215] og crenezumab ved prodromal og mild AD [216].

Interessant nok blev der i forsøg med bapineuzumab observeret et spektrum af billeddannelsesændringer på MR, kaldet: amyloid-relaterede billeddannelsesabnormaliteter (ARIA). Disse omfatter FLAIR-signalabnormiteter, der menes at repræsentere parenkymalt vasogent ødem og sulcal effusioner (ARIA-E), og signalændringer på GRE/T2*-sekvenser, der menes at repræsentere mikroblødninger og hæmosiderose (ARIA-H).

ARIA'er er almindeligvis asymptomatiske, og bevis tyder på, at de er forbundet med forbigående stigninger i vaskulær permeabilitet og amyloid-clearance. Den større forekomst af ARIA med bapineuzumab sammenlignet med solanezumab eller crenezumab skyldes sandsynligvis, at det binder til både opløselige og uopløselige former af A [217].

Gantenerumab testes i øjeblikket i to fase III-forsøg med prodromal og mild AD i doser, der er højere end dem, der blev brugt i et tidligere fase III-forsøg, som blev afsluttet tidligt på grund af futilitet [128,129].

Aducanumab, et humant mAb rettet mod aggregerede former af A, havde nogle indledende lovende resultater, der viste et signifikant fald i A og potentiel opbremsning af kognitivt fald i fase I-forsøg [112], men to fase III-forsøg i prodromal til mild AD stoppede tidligt på grund af nytteløshed i marts 2019 [113].

Imidlertid viste undergruppeanalyse af data fra patienter behandlet med højdosis aducanumab i et af de to fase III-studier (EMERGE-studiet) en 23 % reduktion i kognitivt fald på Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB)-score, sammen med med en 27 % reduktion på AD Assessment Scale–Cognitive Subscale 13 Items(ADAS-Cog-13) og en 40 % reduktion på AD Cooperative Study–Activities of Daily LivingInventory for Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI) ) [114.115], holde aducanumab, som er under overvejelse for FDA-godkendelse på sporet [116].

Donanemab (LY3002813), en humaniseret anti-A, er i øjeblikket i et fase 2 klinisk forsøg for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​donanemab ved mild AD. Selvom dette forsøg i sin oprindelige udformning omfattede en arm behandlet med donanemab i kombination med aBACE 1-hæmmer (LY3202626), for at hæmme produktionen af ​​beta-amyloid, blev denne behandlingsarm droppet på grund af dårlige resultater af BACE-hæmmeren i andre forsøg. Denne undersøgelse forventes afsluttet i november 2021.

BAN2401 viste sig at være sikker og sandsynligvis effektiv i A-belastning og bremse kognitiv forringelse i et fase I- og II-forsøg [122.123]. Siden marts 2019 har BAN2401 været i rekrutteringen af ​​et fase III-forsøg med prodromale tomilde AD-patienter [124].

Manglen på klare beviser for effektiviteten af ​​A-målrettede terapier har hidtil rejst skepsis med hensyn til validiteten af ​​amyloidhypotesen, hvilket har drevet forskere til at udforske tau-patologi som et plausibelt terapeutisk mål, især da kognitivt fald i AD udviser en bedre korrelation med tau-akkumulering end med A-aflejring [218-221].

Monoklonale antistoffer rettet mod unormale former for tau-protein og især opløselige oligomerer, som ser ud til at være den mest neurotoksiske form af p-tau [222] er ved at blive udforsket for effektivitet i AD.

Til dato, gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab og semorinemabare i fase II forsøg med prodromal til mild AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 og BIIB076 er andre anti-tau mAb'er i fase I kliniske forsøg, hvor RG7345 allerede er blevet afbrudt [223].

Gosuranemab er også blevet testet i et fase II-forsøg med progressive-upranukleær parese (PSP), en anden tauopati, der manifesterer sig med vertikal blikparese, gangstabilitet, andre ekstrapyramidale tegn og demens, men nåede ikke det primære effektmål, hvilket førte til dets seponering (PASSPORT) retssag) [131].

6.9. Parkinsons sygdom (PD)

Der er ingen godkendte behandlinger, der kan ændre det progressive forløb af Parkinsons sygdom (PD). -Synuclein er en kernekomponent i Lewy-legemer og neuritter, et ufravigeligt træk ved PD. a-Synuclein-mutationer er forårsagende for nogle tilfælde af familiær PD, og ​​andre beviser understøtter en nøglerolle af -synuclein i PD-patogenese [224].

Akkumulering og aggregering af -synuclein-protein observeres i hele nervesystemet ved PD. Nylige eksperimentelle data tyder på, at PD-progression kan opstå på grund af spredningen af ​​patologiske former for ekstracellulært -synuclein i hele hjernen via acellulær frigivelse, optagelse og såningsmekanisme.

Cinpanemab, et rekombinant humaniseret anti-synuclein IgG1 mAb rettet mod aggregeret -synuclein, er i øjeblikket i fase 2-forsøg (BIIB054) [120], som fulgte et fase 1-studie med enkelt stigende dosis [121].

En anden højaffinitet -synuclein mAb, (MEDI1341), som binder både monomere og aggregerede former, har vist sig at sekvestrere ekstracellulært -synuclein og dæmpe dets spredning in vivo.

Efter intravenøs injektion i rotter og cynomolgusaber kommer MEDI1341 hurtigt ind i centralnervesystemet og sænker frie ekstracellulære synukleinniveauer i interstitiel væske (ISF) og CSF-kompartmenter.

I en lentiviral-baseret in vivo musemodel af -synuclein-spredning i hjernen reducerede behandling med MEDI1341 signifikant -synuclein-akkumulering [225].

MEDI1341 er nu i fase 1 klinisk forsøg for at udvikle det som progressionsmodificerende behandling for PD og sandsynligvis også andre synukleopatier.

6.10. Duchenes muskeldystrofi (DMD)

Monoklonal antistof-medieret blokade af myostatin, et medlem af den transformerende vækstfaktor- (TGF-) familie af ligander, har vist sig at øge muskelmasse og volumen i vildtype mus og ikke-menneskelige primater og at øge muskelmasse og forbedre funktionen hos murine modeller af DMD [226]. Et fase 2 randomiseret placebo-kontrolleret forsøg med domagrozumab, et humaniseret anti-myostatin mAb hos 6 til 16-årige børn med DMD, udviste imidlertid ikke en signifikant behandlingseffekt i dets primære effektmål (tid til 4 trappestigninger) ) [227].

7. Sikkerhedsovervejelser ved mAbs

Selvom mAbs har ændret behandlingslandskabet i mange neurologiske sygdomme, er deres stadigt stigende brug blevet forbundet med adskillige immunmedierede og andre bivirkninger [228].

Udviklingen af ​​fuldt humane mAbs har signifikant reduceret deres immunogene potentiale, og det har forbedret deres tolerabilitet sammenlignet med tidligere chimericor humaniserede mAb'er [229].

Ikke desto mindre opretholder selv humane mAb'er potentialet for uønskede reaktioner, såsom anafylaktiske reaktioner og infusionsrelaterede reaktioner (IRR'er) [230]. I betragtning af det betydelige overlap i manifestationer af immunologisk medierede reaktioner, er det ofte vanskeligt at skelne dem på kliniske grunde [231] .

7.1. Infusionsrelaterede reaktioner (IRR'er)

Infusionsreaktioner er blandt de mest almindelige bivirkninger ved administration af mAb. IRR defineres som "enhver tegn eller symptomer, som patienter oplever under infusion af farmakologiske eller biologiske midler eller enhver hændelse, der opstår på den første dag af lægemiddeladministration [231].

Manifestationer er typisk relateret i tid til lægemiddeladministration og kan variere fra pyreksi, pruritus og udslæt til dyspnø, generaliseret ødem og hjertestop [230].

Milde IRR betragtes som almindelige, og de fleste infusionsprotokoller omfatter strategier til at forebygge eller minimere sværhedsgraden af ​​IRR ved profylaktisk administration af febernedsættende midler, antihistaminika og kortikosteroider.

IRR'er manifesterer sig inden for 24 timer, men de forekommer hyppigst fra 10 minutter til 4 timer fra begyndelsen af ​​administrationen [229]. Når disse reaktioner opstår, og afhængigt af deres intensitet og sværhedsgrad, skal infusionen muligvis bremses eller stoppes, og manifestationerne skal muligvis behandles specifikt.

For more information:1950477648nn@gmail.com