Prædiktiv værdi af urin-aquaporin 2 til akut nyreskade hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt Ⅱ

3. Resultater

3.1. Patientkarakteristika

I alt blev 189 voksne patienter (129 mænd og 60 kvinder) undersøgt.AKIblev diagnosticeret hos 69 (36,5 %) patienter. Sammenlignet med patienter i ikke-AKI-gruppen havde dem i AKI-gruppen følgende karakteristika: de var ældre, havde mindre sandsynlighed for at have LVEF og mere tilbøjelige til at havekronisk nyresygdom(CKD) eller hypertension og havde højere baselineserum kreatinin, nederstehæmoglobin, oghøjere kaliumniveauer(p < 0.05). Med hensyn til biomarkører af interesse, medianenserum BNP niveauervar 1210 pg/mL og 479 pg/mL, og median UAQP2-niveauer var henholdsvis 61,5 ng/mL og 30,9 ng/mL iAKI og ikke-AKIgrupper (p < {{0}}.001). For at kompensere for variation i urinfortynding blev urinens UAQP2-værdier justeret i henhold til UCr. De gennemsnitlige UAQP2/Cr-niveauer i AKI- og ikke-AKI-grupperne var henholdsvis 1,09 fmol/mg og 0,35 fmol/mg (p < 0,001; tabel 1). Derudover steg niveauer af både serum BNP og UAQP2 med AKI sværhedsgrad (figur 1).

HVOR LANG TAGE DET FOR CISTANCHE AT ARBEJDE FOR NYRESYGDOMSPATIENTER?

Tabel 1. Baseline-karakteristika for patienter indlagt på grund af hjertesvigt med eller uden AKI.

AKI,akut nyreskade; BNP,natriuretisk peptid i hjernen; Hb,hæmoglobin; LVEF, venstre ventrikulær ejektionsfraktion; MAP, middel arterielt tryk; UAQP2, urinudskillelse af aquaporin 2; UCr,urin kreatinin; WBC, antal hvide blodlegemer. Kontinuerlige data præsenteres som middel ± standardafvigelse eller median (25., 75. percentil).

Figur 1. Niveauer af serum BNP (a) og urin AQP2 (b) på tværs af KDIGO stadier. Forkortelser: AQP2, aquaporin 2; BNP, hjernenatriuretisk peptid; KDIGO, Nyresygdom: Forbedring af globale resultater. Forkortelser: BNP, hjernenatriuretisk peptid; UAQP2, urinudskillelse af aquaporin 2; UCr, urin kreatinin. Figur 1. Niveauer af serum BNP (a) og urin AQP2 (b) på tværs af KDIGO stadier. Forkortelser: AQP2, aquaporin 2; BNP, hjernenatriuretisk peptid; KDIGO, Nyresygdom: Forbedring af globale resultater. Forkortelser: BNP, hjernenatriuretisk peptid; UAQP2, urinudskillelse af aquaporin 2; UCr, urin kreatinin.

Ca. halvdelen af ​​AKI-patienterne havde fase 2 eller 3 AKI (tabel 2). Til sidst gennemgik syv (11,1%) af AKI-patienterne hæmodialyse. I alt 24 patienter havde det sammensatte resultat af AKI og dødelighed på hospitalet. Patienter i AKI-gruppen havde et betydeligt længere indlæggelsesforløb. Patienterne havde også en tendens til at have højere dødelighed på hospitalet, højere genindlæggelse inden for 180 dage og højere genindlæggelse inden for 365 dage end deres ikke-AKI modparter, selvom forskellen var ikke-signifikant (tabel 2).

Tabel 2. Sygehusudfald og genindlæggelsesrate for patienter indlagt på grund af hjertesvigt med eller uden AKI.

3.2. Association of Serum BNP, UAQP2, and the Risk of AKI

Når kendte risici for AKI ikke blev justeret for, var højere serum BNP, UAQP2 og normaliseret UAQP2 signifikant forbundet med en øget risiko for AKI (model 1 i tabel 3). Disse biomarkører forblev signifikant forbundet med risikoen for AKI på trods af yderligere justeringer for alle kovariater (model 5 i tabel 3). Derimod var sammenhængen mellem disse tre biomarkører og risikoen for det sammensatte resultat (AKI-stadie 3 og dødelighed på hospitalet) ikke signifikant med justering for kovariater.

Tabel 3. Sammenhæng mellem BNP, UAQP2 og UAQP2/Cr med risikoen for AKI og sammensætningen af ​​AKI trin 3 og dødelighed på hospitalet

Tabel 4. Diskriminering mellem AKI og sammensætningen af ​​AKI trin 3 og dødelighed på hospitalet: modtagerens operationskarakteristiske kurveanalyse af biomarkørerne for hjertesvigt og nyreinsufficiens.

3.4. 180-Dagsoverlevelsesrater for høj- og lav-biomarkørundergrupper

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0,83 fmol/mg, henholdsvis (tabel 4). Uanset om UAQP2 var normaliseret eller ej, blev der imidlertid ikke observeret nogen signifikant forskel i 180-dages overlevelsesrater for de høje versus lave undergrupper (figur 3).

Figur 3. Kumulative dødelighedsrater under 180-dages opfølgning af patienter med stratificering af den optimale afskæring af UAQP2 (a) og UAQP2/UCr (b). Forkortelser: UAQP2, urinudskillelse af aquaporin 2; UCr, urin kreatinin.

4. Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse til at evaluere UAQP2-niveauer i AKI blandt CCU-patienter med ADHF. Uanset om de blev normaliseret af UCr, var UAQP2-niveauer signifikant højere hos dem med AKI end hos dem uden. Derudover steg UAQP2-niveauerne med AKI-stadiet. Selv efter at alder, køn, diabetes mellitus, hypertension, middelarterielt tryk, LVEF og baseline kreatinin var blevet justeret, var UAQP2-niveauet forbundet med risikoen for AKI. UAQP2 demonstrerede også rimeligt diskriminerende AKI og det sammensatte resultat af fase 3 AKI og dødelighed på hospitalet. Vores resultater understøtter det diagnostiske potentiale af UAQP2 i AKI for personer med ADHF.

Neurohormonal aktivering spiller en nøglerolle i kardiorenalt syndrom. Efterhånden som hjertesvigt bliver mere alvorligt, falder blodtrykket, og nyreperfusionen forværres, hvilket forårsager aktivering af henholdsvis baroreceptor og renin-angiotensin-aldosteron-system [34]. Neuhormonal aktivering forværrer yderligere allerede nedsat hjertefunktion, hvilket igen fører til yderligere forringelse af målorganfunktionen, hvilket danner en ond cirkel [35]. Blandt de komplekse neurohormonelle aktiveringsveje spiller AVP en vigtig rolle ved hjertesvigt [36]. Hos patienter med hjertesvigt forårsager fald i effektivt cirkulationsblodvolumen paradoksalt nok en stigning [37,38]. I nyren binder AVP sig til V2-receptoren, hvilket fører til øget produktion af cyklisk adenosinmonophosphat, hvilket yderligere forårsager AQP2-phosphorylering via proteinkinase A og transporterer AQP2 til den apikale membran af hovedceller [39,40]. AVP-medieret vandretention og fortyndet hyponatriæmi er udbredt hos patienter med hjertesvigt og efter hjertekirurgi [41,42]. Navnlig er UAQP2-niveauet tæt forbundet med AQP2 i nyren [23,24]. Vores resultater er i overensstemmelse med nuværende teorier om den patofysiologiske rolle af AVP i kardiorenalt syndrom og understøtter den diagnostiske værdi af UAQP2 til påvisning af AKI hos patienter med ADHF.

AKI er almindelig hos personer med ADHF, og en traditionel diagnose af AKI gennem kreatininmetoden er begrænset af dens 24-72 timers forsinkelse fra debut til stigning [13]. Tidligere undersøgelser har også understøttet brugen af ​​biomarkører til at forbedre diagnosen og prognosen for AKI i den kritisk syge befolkning [43,44]. Klinikere kan implementere nefroprotektive foranstaltninger for at forbedre patientresultater, hvis AKI opdages tidligt [6]. Selvom nogle eksperter har udtrykt tvivl om brugen af ​​biomarkører til påvisning af AKI hos ADHF-patienter på grund af deres inkonsistens, er det nuværende fund af UAQP2-forhøjelse i AKI blandt patienter med hjertesvigt lovende på grund af dets potentielle terapeutiske rolle. I øjeblikket er V2-receptorantagonister såsom tolvaptan kommercielt tilgængelige og bruges til patienter med tilstande lige fra hjertesvigtsresistente til konventionelle diuretika [45]. En nylig undersøgelse af Imamura et al. foreslået at bruge UAQP2 til forudsigelse af responsen på tolvaptan hos patienter med dekompenseret hjertesvigt [46]. I en relativt bevaret opsamlingskanal stimulerer plasma-AVP AQP2-phosphorylering og transport til den apikale membran af hovedceller, og UAQP2 kan bruges som en funktionel biomarkør for opsamlingskanalen [46]. I modsætning hertil er UAQP2 næsten uopdagelig hos patienter, der ikke reagerer på tolvaptan-terapi, såsom patienter med fremskreden CKD eller diabetisk nefropati, muligvis på grund af forringelse af samlingskanalens funktion [46-49]. Desuden foreslog en nylig undersøgelse også ændringer i UAQP2, der kunne bruges til at forudsige tolvaptan-responset hos patienter med autosomal dominant polycystisk nyresygdom [50]. Vores fund af øgede UAQP2-niveauer hos AKI-patienter med ADHF kan hjælpe med at identificere en mulig kandidat til patienter, der reagerer på tolvaptan-behandling. Derudover var sikkerhedsprofilen for tolvaptan gunstig, og patienterne oplevede kun mindre bivirkninger, såsom tørst og mundtørhed [51]. Yderligere undersøgelse er påkrævet for at vurdere brugen af ​​UAQP2-guidet tolvaptan-terapi hos ADHF-patienter med AKI.

UAQP2-stigningen i ADHF-induceret AKI er muligvis ikke universel i alle AKI-scenarier. Fald i exosomal UAQP2-niveauer er blevet målt i flere dyremodeller af AKI, herunder I/R, lipopolysaccharid (LPS)-induceret, cisplatin-induceret og gentamicin-induceret nyreskade [30-32,39,52]. Asvapromtada et al. rapporterede signifikant faldende niveauer af exosom UAQP2 under svær AKI induceret af I/R. Apikal handel med AQP2 i hovedcellen aftager også ved I/R-induceret nyreskade. Derudover blev der rapporteret nedsat urinosmolalitet og øget urinvolumen hos unilaterale I/R AKI-rotter, hvilket tyder på en alvorlig urinkoncentrationsdefekt [30]. Derudover, i LPS-induceret AKI, er ekspression af AQP2 også faldet på trods af en markant stigning i serum AVP-niveauer [53]. En forklaring på en sådan forskel i UAQP2-niveauer kan være den varierende patofysiologi af AKI; AKI er et syndrom med heterogene ætiologier, og forskellige AKI-modeller har forskellige mekanismer for nyreskade. For eksempel spiller AVP en væsentlig rolle i patofysiologien af ​​ADHF-relateret AKI, men meget mindre i andre typer AKI. I unilateral I/R AKI kan en endotelin-1-stigning hæmme AVP-induceret vandpermeabilitet via endotelin type B-receptorer [30,54]. Accelereret nedbrydning af AQP2-protein blev foreslået for LPS-induceret AKI [53]. En anden mulig forklaring kan være den forskellige timing af målingen af ​​UAQP2 i forhold til starthændelsen. Vi målte UAQP2, da patienter blev indlagt på CCU, hvorimod nedsatte UAQP2-niveauer kan observeres på dag 7 i en bilateral I/R-rottemodel. Sekventiel måling af UAQP2 hos patienter med ADHF kan give mere indsigt. I modsætning til tidligere undersøgelser, som målte exosomal UAQP2, analyserede vi den samlede UAQP2 i denne undersøgelse. AQP2 findes i både en opløselig form og membranbundet form i urinen, og UAQP2 er overvejende lokaliseret i lavdensitets exosomet [55]. UAQP2 i exosomet er således proportional med UAQP2-niveauer som helhed [20,55]. I lighed med opløseligt UAQP2 er det exosomale UAQP2-niveau korreleret med det renale AQP2-niveau [56]. ELISA blev brugt i vores undersøgelse til at kvantificere UAQP2, som måler både exosomale og opløselige former af UAQP2 med god ydeevne [57]. Selvom exosomal UAQP2-måling kan være en god kandidat, diskuteres den optimale metode til isolering af exosomer stadig [58]. Yderligere undersøgelse er påkrævet.

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. Først målte vi UAQP2 kun én gang for at forudsige AKI hos ADHF-patienter. Sekventiel måling af biomarkører kan bedre afspejle nyreskade og forbedre forudsigelsesevnen. Derudover var plasma-AVP-niveauer ikke tilgængelige i vores undersøgelse. For det andet kræver både rollerne og udtrykket af UAQP2 i AKI med ADHF yderligere undersøgelse. Mekanismen for urinsekretion af AQP2 er stadig dårligt forstået. Yderligere dyremodellering kan hjælpe med at ekstrapolere den nøjagtige mekanisme og anvendelser af UAQP2 i ADHF med AKI. For det tredje blev urineksosomer ikke evalueret i vores undersøgelse på grund af tekniske begrænsninger. Endelig er yderligere prospektive forsøg berettiget til at udforske brugen af ​​UAQP2 til AKI, givet den lille stikprøvestørrelse og observationsdesign af vores undersøgelse.

5. Konklusioner

Sammenfattende viser UAQP2 acceptabel diskriminerende kraft til tidlig påvisning af AKI hos patienter med ADHF, såvel som serum BNP. Derudover kan kombinationen af ​​de to markører tjene som en ny, ikke-invasiv biomarkør til at differentiere AKI. Kombinationen havde den højeste AUROC; det har således potentialet til tidlig identifikation af AKI. Yderligere undersøgelse er påkrævet for at evaluere sammenhængen mellem UAQP2-niveauer og tolvaptan-respons i AKI for patienter med ADHF.

Forfatterbidrag: Conceptualization, C.-HC og Y.-CC; metodologi, C.-HC og Y.-CC; software, M.-JC; validering, GK og C.-CL; formel analyse, M.-JC, GK og C.-CL; undersøgelse, P.-CF og C.-HC; ressourcer, M.-JC, C.-HC og Y.-CC; datakuration, M.-JC; skrive-original udkast til forberedelse, M.-JC; skrivning-anmeldelse og redigering, M.-JC og C.-HC; visualisering, C.-HC; supervision, C.-HC; projektadministration, C.-HC; funding acquisition, C.-HC og M.-JC Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra Ministeriet for Videnskab og Teknologi og Chang Gung Memorial Hospital Research Program (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 og CORPG5H0081).

Udtalelse fra Institutional Review Board: Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med retningslinjerne i Helsinki-erklæringen og godkendt af Institutional Review Board på Chang Gung Memorial Hospital. (nr. 201401993B0, godkendt 6. februar 2017).

Erklæring om informeret samtykke: Informeret samtykke blev indhentet fra alle forsøgspersoner involveret i undersøgelsen.

Datatilgængelighedserklæring: Dataene præsenteret i denne undersøgelse er tilgængelige på anmodning fra den tilsvarende forfatter. Dataene er ikke offentligt tilgængelige på grund af privatlivets fred/etiske begrænsninger.

Tak: Forfatterne takker Alfred Hsing-Fen Lin og Ben Yu-Lin Chou for deres hjælp til statistisk analyse.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Hus, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Kardiorenalt syndrom. J. Am. Saml. Cardiol. 2008, 52, 1527-1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologi af kardiorenale syndromer. Bidrag. Nephrol. 2010, 165, 68-82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Udvalg, ASA Efterforskere. Høj forekomst af nyreinsufficiens og dens indvirkning på resultatet hos 118.465 patienter indlagt med akut dekompenseret hjertesvigt: En rapport fra ADHERE-databasen. J. Card. Svigte. 2007, 13, 422-430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Win, TT; Gullapalli, N. Forekomst og implikationer af akut nyreskade hos patienter indlagt med akut dekompenseret hjertesvigt. Praktikant. Emerg. Med. 2020, 15, 421-428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Anbefalinger om akutte nyreskade biomarkører fra Acute Disease Quality Initiative Consensus Conference: A Consensus Statement. JAMA Netw. Åben 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nefrologisk konsultation ved akut nyresvigt: Betyder timing noget? Er. J. Med. 2002, 113, 456-461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Sten, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analyse af biomarkører for risiko for akut nyreskade efter primær angioplastik for akut ST-segment elevation myokardieinfarkt: Resultater af HORIZONS-AMI forsøget. Kateter. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335-342. [CrossRef]

8. Ventilator, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkører for akut kardiorenalt syndrom. Nephrology 2018, 23 (Suppl. S4), 68-71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognostisk nytte af plasma-neutrofil gelatinase-associeret lipocalin hos patienter med akut hjertesvigt: NGAL-evalueringen sammen med B-type NaTriuretic Peptide i forsøg med akut dekompenseret hjertesvigt (GALLANT). Eur. J. Hjertesvigt. 2011, 13, 846-851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; ventilator, pc; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Kombination af urinbiomarkører forbedrer tidlig påvisning af akut nyreskade hos patienter med hjertesvigt. Circ. J. 2016, 80, 1017-1023. [CrossRef]