Fysisk og mental træthed i Parkinsons sygdom Epidemiologi, patofysiologi og behandling

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Jau-Shin Lou

Oregon sundhed& Science University, Portland, Oregon, USA

Abstrakt

Trætheder en af ​​de mest almindelige ikke-motoriske klager vedParkinsons sygdom(PD) patienter og er forbundet med nedsat aktivitet og dårligere livskvalitet.Træthedkan opleves som en tilstand af at være træt eller træt (subjektiv træthed) eller som en proces med at blive træt eller udmattet (træthed). Subjektiv mental og fysisk træthed evalueres ved hjælp af selvrapporterende spørgeskemaer såsom Multidimensional Fatigue Inventory. Fysisk træthed studeres i laboratoriemiljøer ved hjælp af fysiske træningsprotokoller og transkraniel magnetisk stimulering. Mental træthed evalueres ved at måle opmærksomhed over tid ved hjælp af et reaktionstidsparadigme kaldet Attention Network Test (ANT). PD-patienter rapporterer mere subjektiv fysisk og mental træthed end kontroller på en række forskellige træthedsspørgeskemaer. PD-patienter har øget fysisk træthed i kraftgenerering og fingertap. Levodopa og modafinil forbedrer fysisk træthed hos PD-personer. Methylphenidat er nyttigt til behandling af subjektiv fysisk træthed. PD-personer har større mental træthed end kontrolpersoner og viser unormal præstation i alle tre opmærksomhedsnetværk i ANT. Målretning af terapierTrætheder et stort problem iParkinsons sygdom(PD) og repræsenterer en af ​​de mest almindelige ikke-motoriske klager hos PD-patienter.[1] Det er også almindeligt ved tilstande som multipel sklerose, depression, neuromuskulære sygdomme, nyresvigt, lungesygdomme, hjerte-kar-sygdomme og kræft.Trætheder også almindelig hos raske ældre mennesker; op til 18 procent af normale sunde kontroller i en undersøgelse klagede over træthed.[1] Læger undlader ofte at identificere træthed som et symptom hos PD-personer. Shulman et al.[2] prospektivt evalueret den diagnostiske nøjagtighed med hensyn til at genkende træthed, depression, angst og søvnforstyrrelser for neurologer, der behandlede 101 PD-patienter. Deres resultater viste, at under rutinemæssige kontorbesøg, undlod neurologer at identificere tilstedeværelsen af ​​træthed, depression og angst mere end halvdelen af ​​tiden. Forditræthedkan påvirke livskvaliteten, er det vigtigt for læger at være mere opmærksomme på disse ikke-motoriske symptomer hos PD-patienter.

anti-træthed ogParkinsons sygdom urt: cistanche

1. DefinereTræthed

En af de store udfordringer ved at studere træthed er manglen på en almindeligt accepteret definition af træthed. Læger og patienter bruger ofte begrebet 'træthed' uden at definere det. Faktisk er der ingen lærebogsdefinition af træthed. Harrisons lærebog i intern medicin beskriver kronisk træthedssyndrom som ''en lidelse karakteriseret ved invaliderende træthed og adskillige associerede fysiske, konstitutionelle og neuropsykologiske klager'' uden at definere træthed.[3] I praksis er der ingen medicinske kriterier for træthed. 'Træthed' kan have betydninger lige fra mental depression til neuromuskulær svaghed. At definere træthed er ikke blevet forsøgt tilfredsstillende i litteraturen. Etablering af en fungerende definition af træthed er det første vigtige skridt i at forske i træthed. En hindring for at definere træthed er, at ordet 'træthed' bruges til at beskrive enten en egenskab eller en tilstand, der er mere eller mindre kronisk, hvorimod en tilstand er en relativt midlertidig tilstand. I træthedsforskningen refererer udtrykket "subjektiv træthed" sædvanligvis til den generelle fornemmelse af træthed eller besvær med at påbegynde fysisk eller mental aktivitet, som en person oplever over flere dage til uger. Dette vurderes ofte af spørgeskemaer udfyldt af forsøgspersonen. Udtrykket 'træthed' refererer til vanskeligheder med at opretholde den fysiske eller mentale aktivitet på det ønskede niveau. Læger er bekendt med træthedstesten, der bruges til at undersøge en patient, der er mistænkt for at have myasthenia gravis. I træthedstesten beder undersøgeren patienten om at kontrahere en muskel (f.eks. deltoidmusklen) gentagne gange og evaluerer, om den genererede kraft aftager efter nogle få gentagelser. Muskeltesten vurderes til at være 'trætbar', hvis undersøgeren registrerer et fald i den genererede kraft. Træthed opstår i løbet af kort tid; derfor kan det måles kvantitativt i et laboratoriemiljø. Det er vigtigt at bemærke, at subjektiv træthed og træthed ikke nødvendigvis er korreleret. Med andre ord, selvom en patient klager over, at de er 'trætte hele tiden', kan de klare sig godt på mål for træthed. Forskere skal være omhyggelige med at definere og fortolke resultaterne af subjektiv træthed og træthed korrekt.

En anden vigtig differentiering er 'fysisk' versus 'mental' subjektiv træthed og træthed. Subjektiv fysisk træthed refererer til den mængde anstrengelse, et forsøgsperson føler, han eller hun har brug for for at udføre visse aktiviteter, såsom at udføre manuelt arbejde, gå, jogge, løbe eller løfte vægte, som kræver skeletmuskler for at generere kraft. Fysisk træthed er den type træthed, der er forårsaget af motoriske opgaver såsom kraftgenerering. Subjektiv mental træthed refererer til den indsats, en person føler, han eller hun skal yde for at være opmærksom på opgaver. Mental træthed er graden af ​​opmærksomhed, som et emne kan opretholde, når det kræves for at opretholde opmærksomhed eller koncentration i en vis periode. Subjektiv mental og fysisk træthed er ikke altid korreleret med hinanden.[4] Så vidt forfatteren ved, har ingen undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem mental og fysisk træthed.

2. Brug af spørgeskemaer til at vurdere fysisk og mental træthed

Subjektiv træthed vurderes oftest ved hjælp af spørgeskemaer. Både endimensionelle og multidimensionelle spørgeskemaer er blevet brugt til at vurdere tilstedeværelsen og forekomsten af ​​subjektiv træthed hos patienter med PD. Endimensionelle instrumenter giver en enkelt score for at angive sværhedsgraden af ​​subjektiv træthed. Multidimensionelle træthedsinstrumenter indeholder flere underskalaer, der normalt er baseret på faktoranalyse.[5] Spørgeskemaerne diskuteret i de følgende afsnit bruges ofte til at vurdere subjektiv træthed ved PD.

2.1 Endimensionelle spørgeskemaer

Parkinson Fatigue Scale (PFS)[6] er den eneste skala, der er udviklet specifikt til PD og valideret i PD-populationen i Storbritannien. 16-emnet PFS (PFS-16) havde sin oprindelse i udtalelser fra PD-patienter, som oplevede træthed. Den er designet til at vurdere fysisk træthed og indvirkningen af ​​en sådan træthed på patienters daglige funktion. Skalaen vurderer ikke aspekter af træthed, der er relateret til kognitive eller følelsesmæssige træk. PFS-16 har gode iboende egenskaber, test-gentest-pålidelighed, specificitet og sensitivitet. En undersøgelse for at validere PFS-16 i den amerikanske PD-patientpopulation er blevet afsluttet, og manuskriptet er under forberedelse (Marsh L, personlig kommunikation). Fatigue Severity Scale (FSS)[7] er en endimensionel, ni-element træthedsopgørelse valgt fra et 28-emne-spørgeskema. Dens interne konsistens, følsomhed og test-gentest-pålidelighed er blevet valideret hos patienter med multipel sklerose. FSS er det mest brugte træthedsspørgeskema i medicin. Den visuelle analoge skala (VAS)[8] er en simpel 10-cm lang vandret linje, der repræsenterer sværhedsgraden af ​​træthed i området fra 0 procent til 100 procent.

2.2 Multidimensionelle spørgeskemaer

Multidimensional Fatigue Inventory (MFI)[5] har 20 elementer, der er opdelt i fem dimensioner af subjektiv træthed: (i) generel træthed, såsom ''Jeg føler mig fit''; (ii) fysisk træthed, såsom ''Fysisk føler jeg mig kun i stand til at gøre lidt''; (iii) mental træthed, såsom ''Det kræver en stor indsats at koncentrere sig om tingene''; (iv) nedsat motivation, såsom ''Jeg har mange planer''; og (v) nedsat aktivitet, såsom ''Jeg føler mig meget aktiv''. MFI'en har god intern konsistens, interbedømmerpålidelighed og intrabedømmerpålidelighed. Adskillige undersøgelser af træthed i PD har brugt MFI. Piper Fatigue Scale[9] består af 41 VAS, der repræsenterer de tidsmæssige, intensitetsmæssige, affektive og sensoriske dimensioner af subjektiv træthed. Den omfatter 22 karakteristika for træthed i fire forskellige dimensioner: (i) adfærd/alvorlighed; (ii) effektiv betydning; (iii) sensorisk; og (iv) kognitiv/humør.[10] Gyldigheden og pålideligheden af ​​Piper Fatigue Scale er veletableret hos cancerpatienter[9,11] såvel som hos personer med myokardieinfarkt[12] og HIV-infektion.[13] Forfatteren foretrækker at bruge MFI ved vurdering af subjektiv træthed hos PD-personer, fordi det er et multidimensionelt spørgeskema, der derfor giver forskere mulighed for at undersøge, om subjektiv fysisk eller mental træthed spiller en vigtigere rolle i forsøgspersoners træthedsrapportering. Ud over forfatterens arbejde er MFI blevet brugt i flere nyere undersøgelser af subjektiv træthed i PD.[14-22] På grund af dens stigende fremtrædende plads i træthedsforskning, bør MFI valideres i PD i den nærmeste fremtid. Ved at bruge MFI kan forskere analysere forskelle i den måde, træthed opleves af forskellige patienter. Det er et kraftfuldt værktøj til at kvantificere subjektiv fysisk og mental træthed, hvilket giver forskere mulighed for uafhængigt at undersøge mekanismerne og potentielle behandlinger for subjektiv fysisk og mental træthed.

3. Subjektiv træthed ved Parkinsons sygdom (PD)

Friedman og Friedman[23] brugte spørgeskemaer til at undersøge subjektiv træthed ved PD. De administrerede fire forskellige spørgeskemaer til 58 på hinanden følgende PD-patienter fra deres klinik for bevægelsesforstyrrelser og til 58 alders- og kønsmatchede kontrolpersoner: (i) et 30-emne-spørgeskema, der var ændret en smule i forhold til det, der blev brugt af Krupp et al.[7 ] ved multipel sklerose; (ii) den geriatriske depressionsskala; (iii) et VAS for træthed; og (iv) et VAS til depression. Disse efterforskere fandt, at PD-patienter var mere trætte og deprimerede end aldersmatchede kontroller, og at 67 procent af PD-patienter rapporterede, at deres træthed var ''anden kvalitet eller sværhedsgrad end trætheden oplevet før'' PD. Mest interessant viste disse efterforskere, at selvom subjektiv træthed korrelerede med depression, korrelerede den ikke med sygdommens sværhedsgrad målt på Hoehn og Yahr-skalaen. Desuden havde mange ikke-depressive patienter betydelige klager over træthed. Selvom {{10}}emne-spørgeskemaet indeholdt emner om generel træthed, fysisk træthed og mental træthed, analyserede efterforskerne ikke dataene kategorisk. Derfor påviste de ikke, om PD-patienter havde mere subjektiv mental eller fysisk træthed. Omkring 44 procent af 233 patienter med PD og 18 procent af 100 raske ældre kontrolpersoner rapporterede træthed i en spørgeskemaundersøgelse af en samfundsbaseret PD-population i Norge.[1] Den gennemsnitlige (–SD) Mini-Mental State Examination score var 24,4 – 6,9 for hele gruppen, og den gennemsnitlige Hoehn og Yahr-stadie var 2,9 – 1 for dem med træthed og 2,5 – 0,9 for dem uden træthed. Undersøgelsen opnåede resultaterne for subjektiv træthed ved at kombinere resultaterne fra vurderingsskalaen for lav energi i Nottingham Health Profile (NHP)[24] med resultaterne opnået fra en 7-punktskala, der er udviklet til at evaluere træthed. Forskerne fandt, at subjektiv træthed var signifikant forbundet med depression, men ikke med sværhedsgraden af ​​PD, brug af sovemedicin eller demens. Ligesom Friedman og Friedman[23] forsøgte disse efterforskere ikke at kategorisere træthed. I et spørgeskemaundersøgelse, hvor MFI blev brugt til at undersøge, om PD-personer oplever mere subjektiv fysisk eller mental træthed sammen med Center for Epidemiologiske Studier-Depressionsskala (CES-D) for at undersøge sammenhængen mellem subjektiv træthed og depression, har Lou et al.[4] ] viste, at PD-patienter (gennemsnitlig Hoehn- og Yahr-score=2.1) rapporterede mere træthed end normale kontroller på alle de fem dimensioner af træthed i MFI (figur 1). Treogtyve af 32 PD-patienter (71,9 procent) havde unormal subjektiv fysisk eller mental træthed.

The severity of physical fatigue did not correlate with the severity of mental fatigue. Depression correlated with all dimensions of fatigue except physical fatigue in the MFI. Disease severity, as measured by modified Hoehn and Yahr staging, did not correlate with any of the measures. The investigators concluded that subjective physical fatigue and mental fatigue are independent symptoms in PD that need to be assessed and treated separately. Subjective fatigue in PD subjects is commonly accompanied by other non-motor symptoms such as depression, anxiety, and sleep disturbance.[4,25] Shulman et al.[25] evaluated 99 nondemented PD patients (mean Hoehn and Yahr score = 2.3 – 0.8 SD) using the Beck Anxiety Inventory, the Beck Depression Inventory, the FSS, and the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). These investigators found that 88% of the subjects had at least one non-motor symptom: 40% had fatigue, 36% had depression, 33% had anxiety, and 47% had sleep disturbance (PSQI >5). Halvtreds-ni procent af patienterne havde to eller flere ikke-motoriske symptomer og næsten 25 procent havde fire eller flere. To undersøgelser, der undersøgte den naturlige historie af subjektiv træthed ved PD, har vist modstridende resultater. I en amerikansk undersøgelse sendte Friedman og Friedman træthedsspørgeskemaer til 26 ikke-demente patienter fra deres oprindelige kohorte 9 år senere.[26] De fandt ud af, at subjektiv træthed blev mere alvorlig over tid. Derudover forblev de patienter, der rapporterede træthed ved baseline, trætte, mens de, der ikke rapporterede træthed ved baseline, sjældent udviklede træthed. I modsætning hertil rapporterede en norsk undersøgelse[27], at forekomsten af ​​subjektiv træthed ved PD steg over tid. Undersøgelsen fulgte 233 PD-patienter i 8 år. Træthed blev målt på en kombination af en syv-punkts skala og dele af Nottingham Health Profile (NHP) ved baseline og efter 4 og 8 år. Den gennemsnitlige (–SD) Hoehn og Yahr score var 3,1 – 1,1 for patienter med træthed og 2,6 – 1.0 for patienter uden træthed.

Hos patienter, der blev fulgt gennem hele den 8-årige undersøgelsesperiode, steg subjektiv træthed fra 35,7 procent ved baseline til 42,9 procent efter 4 år og til 55,7 procent efter 8 år. Korrelationsanalyse viste, at subjektiv træthed var relateret til sygdomsprogression, depression og overdreven søvnighed i dagtimerne (EDS). Omkring en tredjedel af patienterne i denne undersøgelse, der rapporterede træthed, havde ingen depression. Mere end halvdelen (56 procent) af de patienter, der rapporterede subjektiv træthed ved baseline, havde vedvarende træthed gennem hele undersøgelsesperioden. Forskerne konkluderede imidlertid, at komorbide faktorer såsom depression og overdreven søvnighed i dagtimerne ikke er tilstrækkelige til at forklare subjektiv træthed ved PD. PD-patienter med større subjektiv træthed har nedsat fysisk aktivitet, dårligere fysisk funktion[28] og lavere livskvalitet.[29] Med den stigende bevidsthed om, at træthed er et almindeligt og invaliderende symptom hos PD-patienter, er et element i træthed blevet tilføjet til den nyligt afsluttede Movement Disorders Society-sponsorerede revision af Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS).[30] Skalaen vil blive valideret i den nærmeste fremtid. Sammenfattende rapporterer patienter med PD mere subjektiv fysisk og mental træthed end normale kontroller. De rapporterer også, at deres træthed er forskellig fra den træthed, de oplevede, før de havde PD og normalt er vedvarende gennem hele sygdomsprogressionen. Subjektiv træthed er korreleret med depression, angst og søvnforstyrrelser og påvirker livskvaliteten. Flere undersøgelser af den naturlige historie af subjektiv træthed vil være vigtige for at afgøre, om den er afhængig af sygdomsprogression, oplevede symptomer og andre komorbiditetsfaktorer såsom søvnforstyrrelser og depression.

Fig. 1.Patienter med Parkinsons sygdom rapporterer mere træthed end normale kontrolpersoner på Multidimensional Fatigue Inventory (MFI). (a) Sammenligning af samlede MFI-score for patienter og kontrolpersoner. Patienterne scorede højere end kontrollerne, hvilket indikerer mere træthed. (b) Sammenligninger af subscores for de fem dimensioner af MFI (generel træthed, fysisk træthed, nedsat aktivitet, nedsat motivation og mental træthed) for patienter og kontrolpersoner. Patienterne var mere trætte på alle dimensioner (gengivet fra Lou et al.,[4] med tilladelse). SE=standardfejl; * p < 0.001,="" **="" p=""><>

4. Måling af fysisk træthed: Fingerbank og kraftgenerering

Det første skridt til at forstå patofysiologien af ​​fysisk træthed er at måle trætheden forbundet med fysisk aktivitet (såsom kraftgenerering eller en motorisk opgave). Forskere har defineret fysisk træthed som ''manglende evne til at opretholde motorisk ydeevne på det ønskede niveau.''[31] Træthed kan vurderes i et laboratoriemiljø ved hjælp af en motorisk opgave eller kraftgenerering.

4.1 Fingerbank: en motorisk opgave for at måle fysisk træthed

Fingerbank er en motorisk opgave, der almindeligvis bruges til at evaluere sværhedsgraden af ​​PD og virkningerne af terapi. Klinisk bliver forsøgspersonen bedt om at bruge pegefingeren til at trykke på tommelfingeren, og bankehastigheden vurderes som et mål for bradykinesi. Tappehastigheden kan falde i løbet af sekunder, et tegn på træthed. I terapeutiske forsøg evalueres fingertap ved hjælp af en mekanisk tapper, der har to nøgler med en afstand på 20 cm fastgjort til en tæller. Tappehastighed opnås ved at lægge tallene på de to tællere sammen. Denne metode er nyttig til kliniske forsøg, men er begrænset, fordi den ikke måler ændringen i tappehastigheden over tid. Et elektronisk keyboard udstyret med musikinstrumentets digital interface-teknologi er et mere kraftfuldt værktøj til at studere fingertapping. Forfatterens laboratorium har brugt denne teknik til at måle fysisk træthed objektivt ved PD.[32] I denne opgave bliver forsøgspersonen bedt om at trykke på to taster 20 cm fra hinanden så hurtigt som muligt i 30 sekunder. Computeren registrerer tidspunktet og varigheden af ​​hvert tastetryk. Ved hjælp af disse data er vi i stand til at måle øjeblikkelig tappefrekvens, dvæletid (varigheden af ​​en finger trykker på en tast) og bevægelsestid (tiden fra slip en tast til begyndelsen af ​​næste tastetryk) for at undersøge, hvordan træthed udvikler sig over en 30-sekund periode.

4.2 Tvingsgenerering til at måle fysisk træthed

To kraftgenereringsprotokoller bruges almindeligvis i laboratoriet til at vurdere fysisk træthed: den kontinuerlige maksimale kraftøvelsesprotokol og den intermitterende submaksimale kraftøvelsesprotokol.[33] I den kontinuerlige maksimale krafttræningsprotokol genererer forsøgspersonen en vedvarende maksimal frivillig kontraktion (MVC) af en muskel (for eksempel extensor carpi radialis) i en periode (for eksempel 30 sekunder), og kraftniveauet registreres kontinuerligt. Under en vedvarende MVC aftager kraften, og træthed udvikles over korte perioder (<60 seconds).="" the="" maximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" lifting="" heavy="" objects.="" the="" area="" under="" the="" force-time="" curve="" (auc)="" is="" calculated="" by="" a="" computer.="" fatigability="" is="" measured="" by="" the="" decay="" of="" the="" maximal="" force="" during="" continuous="" exercise.="" fatigue="" or="" fatigability="" index,="" a="" quantitative="" measure="" of="" fatigability,="" is="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" the="" measured="" auc="" and="" the="" hypothetical="" auc="" (i.e.="" what="" would="" have="" been="" measured="" if="" maximal="" force="" was="" maintained="" without="" fatigue="" throughout="" muscle="" activation).[33]="" in="" the="" intermittent="" submaximal="" force="" protocol,="" subjects="" generate="" submaximal="" contractions="" intermittently="" (usually="" 50%="" of="" mvc="" with="" three="" to="" five="" repetitions="" every="" minute).="" performance="" can="" be="" maintained="" at="" the="" target="" intensity="" for="" long="" periods="" (10–30="" minutes).[33]="" the="" submaximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" walking="" or="" cycling.="" in="" an="" intermittent="" submaximal="" exercise="" protocol,="" we="" first="" measure="" the="" baseline="" mvc="" (bmvc)="" in="" the="" muscles="" of="" interest,="" such="" as="" wrist="" extensors.="" bmvc="" is="" the="" contraction="" of="" the="" greatest="" force="" out="" of="" three="" trials="" in="" which="" a="" subject="" performs="" mvc.="" once="" the="" bmvc="" is="" determined,="" the="" subject="" sustains="" a="" contraction="" of="" 50%="" mvc="" for="" 7="" seconds="" and="" rests="" for="" 3="" seconds="" repeatedly="" (i.e.="" the="" duty="" cycle="" is="" 70%).="" the="" subject="" attempts="" to="" perform="" an="" interval="" mvc="" (imvc)="" every="" three="" cycles.="" this="" series="" is="" repeated="" until="" the="" subject="" is="" unable="" to="" generate="" an="" imvc="" above="" 60%="" of="" the="" bmvc.="" we="" use="" the="" slope="" of="" the="" imvcs="" to="" measure="" the="" fatigability="" associated="" with="" intermittent="" submaximal="" force="">

5. Patofysiologi af fysisk træthed ved PD: Transkraniel magnetisk stimulering

Transcranial magnetic stimulation (TMS) has been a very useful tool for researchers investigating the pathophysiology of fatigability in PD. TMS is a safe and well-established method for stimulating the motor cortex in awake human subjects.[34] During TMS, a coil is held on the top of the head and an electric pulse is discharged. This pulse flows through the coil and generates a time-varying magnetic field, which in turn induces a current in the brain and excites neurons.[34] Because TMS is noninvasive and painless, it has been used extensively to study corticomotoneuron excitability in humans.[35] In single-pulse TMS, a single stimulation is delivered through a coil over the motor cortex and the motor-evoked potentials (MEPs) are recorded from the muscles of interest. In a typical TMS study, the researchers first determine the threshold required to activate a muscle. The threshold is typically defined as the stimulation intensity (the percentage of the TMS machine's maximal output) required to evoke an MEP of >50 mV registreret fra målmusklen i fem af de ti forsøg. En stigning i cortico-motorneuron excitabilitet er defineret som et fald i tærsklen eller en stigning i MEP-amplitude, når den samme stimulationsintensitet anvendes. Hos normale forsøgspersoner er intermitterende submaksimal træning ledsaget af facilitering efter træning under træning[36] og post-motion depression efter træthed har udviklet sig. Post-træningsfacilitering refererer til stigningen i TMS-fremkaldt MEP-amplitude i forhold til baseline under træning, før træthed udvikler sig, hvorimod post-exercise depression refererer til faldet i MEP-amplitude i forhold til baseline efter træthed. Både facilitering efter træning og depression efter træning er højst sandsynligt medieret af kortikale mekanismer.[36,37] PD-patienter i 'off-state' har mere udtalt facilitering efter træning og fraværende depression efter træning sammenlignet med normale kontroller,[ 38] ifølge en TMS-undersøgelse udført i ni PD-personer (gennemsnitlig Hoehn og Yahr-score=2.2 – 0.7 SD) og otte kontroller. Forskerne brugte en intermitterende submaksimal træningsprotokol med MEP'er optaget fra den hvilende extensor carpi radialis-muskel før (baseline), under og efter anstrengende træning.

Resultaterne viste, at PD-patienter i 'off-state' havde øgede absolutte MEP-amplituder sammenlignet med kontroller. Effekten var til stede i alle tre træningsperioder. En lille dosis levodopa/carbidopa (100/25 mg) reducerede MEP-amplituderne hos PD-patienter, men ikke hos kontroller (figur 2). Lettere efter træning var mere udtalt hos PD-patienter før levodopa end hos kontroller, men depression efter træning var ikke signifikant forskellig mellem patienter og kontroller. Absolut MEP-amplitude viste en negativ korrelation med fysisk træthed (målt ved den kontinuerlige træningsprotokol) hos PD-patienter før levodopa. Forskerne konkluderede, at dopamin kan spille en rolle i forværret fysisk træthed ved PD, fordi levodopa normaliserede unormal corticomotoneuronal excitabilitet hos disse patienter.[38] De underliggende mekanismer for den øgede MEP-amplitude og mere udtalte post-øvelsesfacilitering i PD er ikke klare. En mulig forklaring er en kortikal kompensatorisk mekanisme for dopaminmangel forårsaget af substantia nigra degeneration. Undersøgelser har antydet, at kompenserende mekanismer for nigral degeneration kan strække sig ud over de basale ganglier og involvere hjernebarken.[27] Baseret på den nuværende basalgangliamodel[28] fører dopaminmangel i substantia nigra til et fald i den thalamocorticale excitatoriske input til de præmotoriske og supplerende motoriske områder, hvilket igen fører til nedsat excitatorisk input til den primære motoriske cortex. Den øgede MEP-amplitude og mere udtalte facilitering efter træning hos PD-patienter, som er tegn på øget cortico-motoneuronal excitabilitet, kan repræsentere en kompenserende mekanisme for de reducerede excitatoriske input fra de præmotoriske og supplerende motoriske områder. Denne opfattelse understøttes af en funktionel magnetisk resonansbilleddannelsesundersøgelse, der viste, at bevægelsesrelateret neuronal aktivitet øges i den dorsale præmotoriske cortex.[29] En longitudinel undersøgelse, der i øjeblikket er i gang i forfatterens laboratorium, undersøger, hvordan sygdomsprogression påvirker cortico-motoneuronal excitabilitet og fysisk træthed. Forfatteren har antaget, at efterhånden som sygdommen skrider frem, kan de kompenserende mekanismer svigte (mindre stigning i MEP-amplitude), og patienter vil have større fysisk træthed.

Fig. 2.Levodopa normaliserer kortiko-motorisk excitabilitet hos patienter med Parkinsons sygdom. Amplituden af ​​absolut motorisk fremkaldte potentialer (MEP) før, under og efter træning hos (a) en patient med Parkinsons sygdom og (b) en normal kontrolperson før og efter administration af levodopa. Bemærk forskellen i skalaer på y-aksen i figur (a) og (b) [gentrykt fra Lou et al.,[38] copyright 2003, med tilladelse fra Elsevier].

6. Behandling af fysisk træthed og træthed ved PD

For at undersøge virkningen af ​​levodopa på træthed hos PD-personer gennemførte forfatteren og medarbejdere et dobbeltblindt, placebokontrolleret, crossover-studie i PD-patienter (gennemsnitlig Hoehn og Yahr-score=2.3 – {{5 }}.6 SD), som ikke havde taget deres almindelige PD-medicin i mindst 12 timer.[32] Undersøgelsen målte træthed forbundet med fingertap og intermitterende kraftgenerering. Fingertryk og kraftgenerering blev gentaget 1 time efter administration af levodopa/carbidopa (10{{30}}/25 mg) eller placebo. Resultaterne viste, at hældningen af ​​opholdstid faldt med levodopa/carbidopa (p=0.004), men ikke med placebo. Hastigheden af ​​IMVC-kraftfald faldt også med levodopa (p=0.01), men ikke med placebo. Forfatteren og medarbejdere konkluderede, at levodopa/carbidopa reducerede fysisk træthed, mens PD-patienterne var i en 'off'-tilstand, og at fysisk træthed ved PD i det mindste delvist er relateret til dopaminmangel. En undersøgelse udført i forfatterens laboratorium har vist, at modafinil, et lægemiddel, der almindeligvis anvendes til behandling af narkolepsi, er effektivt til at reducere subjektiv fysisk træthed og træthed hos PD-patienter, når de tager deres almindelige PD-medicin.[39] Vi randomiserede 19 PD-patienter (gennemsnitlig UPDRS-score=34 – 13 SD), som rapporterede signifikant træthed på MFI til modafinil eller placebo på en dobbeltblind måde. Patienterne forblev på deres almindelige medicin og tog modafinil (100 mg to gange dagligt) eller placebo i 2 måneder. Vi brugte fingertap og intermitterende kraftgenerering til at evaluere fysisk træthed og MFI til at måle subjektiv træthed. Patienterne udfyldte også Epworth Sleepiness Scale (ESS), CES-D og det multidimensionelle McGill Quality of Life-spørgeskema. Der var ingen signifikante forskelle ved baseline og efter 1 måned i fingertap, MFI-score og ESS-score mellem modafinil- og placebogrupperne. Ved 2. måned havde modafinil-gruppen en højere tappefrekvens (p < 0,05),="" kortere="" opholdstid="" (p="">< 0,05)="" og="" mindre="" træthed="" ved="" fingertapping="" og="" havde="" en="" tendens="" til="" at="" have="" lavere="" ess-score="" (p="">< 0,12)="" end="" placebo="">

Ved 2. måned rapporterede modafinilgruppen også signifikant mindre fysisk træthed end kontrolgruppen (p < 0.01).="" vi="" konkluderede,="" at="" modafinil="" reducerer="" træthed="" forbundet="" med="" fingertap="" og="" kraftgenerering="" i="" pd,="" når="" patienter="" er="" på="" deres="" almindelige="" pd-regime.="" to="" andre="" undersøgelser[40,41]="" har="" undersøgt="" effektiviteten="" af="" ​​modafinil="" ved="" søvnighed="" hos="" pd-patienter="" (gennemsnitlig="" motorisk="" updrs-score="26.7" –="" 9.8="" sd;[41]="" betyder="" hoehn-="" og="" yahr-score="" {{="" 10}}.0="" –="" 0,5="" sd[40]).="" begge="" disse="" undersøgelser="" brugte="" fss="" som="" et="" sekundært="" resultatmål="" og="" viste,="" at="" modafinil="" ikke="" er="" effektivt="" til="" at="" reducere="" subjektiv="" træthed="" ved="" pd.="" ingen="" af="" ​​disse="" undersøgelser="" undersøgte="" effekten="" af="" ​​modafinil="" på="" fysisk="" træthed.="" et="" randomiseret="" kontrolleret="" forsøg="" har="" vist,="" at="" methylphenidat="" forbedrer="" subjektiv="" træthed="" ved="" pd.[14]="" methylphenidat="" hæmmer="" dopamin-="" og="" noradrenalin-genoptagelse="" ved="" præsynaptiske="" terminaler="" og="" øger="" de="" ekstracellulære="" niveauer="" af="" begge="" neurotransmittere.[42]="" i="" denne="" undersøgelse="" blev="" 36="" patienter="" randomiseret="" til="" enten="" methylphenidat="" (10="" mg="" tre="" gange="" dagligt="" i="" 6="" uger)="" eller="" placebo.[14]="" methylphenidatgruppen="" (gennemsnitlig="" hoehn="" og="" yahr="" score="2.38" –="" 0.3="" sd),="" men="" ikke="" placebogruppen="" (gennemsnitlig="" hoehn="" og="" yahr="" score="2.58" –="" 0.5="" sd),="" viste="" en="" signifikant="" forbedring="" i="" fss="" score="" og="" generelt="" træthedsunderscore="" og="" totalscore="" for="" mfi'en.="" undersøgelsen="" undersøgte="" ikke="" effekten="" af="" ​​methylphenidat="" på="" fysisk="" træthed.="" sammenfattende="" har="" flere="" undersøgelser="" undersøgt="" forskellige="" lægemidler="" som="" behandlinger="" for="" træthed="" og="" træthed="" ved="" pd.="" levodopa="" forbedrer="" den="" fysiske="" træthed="" ved="" pd,="" når="" patienter="" er="" i="" 'off'-tilstand.="" modafinil="" kan="" være="" effektiv="" til="" at="" reducere="" fysisk="" træthed,="" når="" pd-patienter="" tager="" deres="" almindelige="" pd-medicin.="" methylphenidat="" er="" også="" effektivt="" til="" at="" reducere="" subjektiv="">

7. Måling af mental træthed: Vurdering af træthed i mental (kognitiv) funktion ved hjælp af Attention Network Test

Ingen definition for mental træthed er i øjeblikket tilgængelig. Parallelt med definitionen af ​​fysisk træthed, som er ''forringelse af udførelsen af ​​motoriske opgaver over en længere periode'',[30] foreslår forfatteren at definere mental træthed som ''forringelse af udførelsen af ​​opmærksomhedsopgaver over en længere periode. tidsrum''. Opmærksomhed refererer til den fokuserede aktivering af hjernebarken, der forbedrer informationsbehandlingen.[43] Fordi opmærksomhed ofte undersøges ved hjælp af et reaktionstid (RT) paradigme,[43] kan mental træthed vurderes kvantitativt ved at måle RT'er eller fejlrater over en længere periode i et RT-paradigme. En stigning i RT eller fejlrater over tid ville indikere mental træthed. Attention omfatter tre anatomisk definerede hjernenetværk: alarmnettet, det orienterende netværk og det udøvende netværk.[44] Disse tre opmærksomhedsnetværk har været relateret til specifikke kortikale steder og neurotransmittere. Alarmnetværket involverer evnen til at opretholde alarmtilstanden. Det involverer kortikal projektion af noradrenalin-systemet fra locus coeruleus til parietal og frontal cortex.[45] Det orienterende netværk involverer udvælgelse af information fra sensoriske input. Det involverer den kortikale projektion af det kolinerge system fra nucleus basalis til den temporal-parietale forbindelse, den overordnede parietallap og de frontale øjenfelter.[46]

Det udøvende netværk involverer selvregulering af erkendelser og konfliktløsning. Det involverer projektion af det dopaminerge system fra substantia nigra til den forreste cingulate cortex og laterale præfrontale corticale regioner.[47] Attention Network Test (ANT) er udviklet til at give et adfærdsmæssigt mål for effektiviteten af ​​de tre opmærksomhedsnetværk inden for en enkelt opgave (figur 3).[48] ANT er designet til at give en samlet evaluering af opmærksomhedsnetværket med et minimum antal forsøg. Den måler RT i 12 forskellige eksperimentelle forhold (tre forskellige måltyper gange fire forskellige cue-betingelser). ANT bruger forskelle i RT afledt af de forskellige eksperimentelle forhold til at måle alarmerings-, orienterings- og udøvende netværk. Denne test giver resultatmål, der angiver effektiviteten af ​​de netværk, der udfører opmærksomhedsfunktionerne alarmerende, orienterende og eksekutive (konfliktløsning). ANT er blevet brugt som en adfærdstest til at evaluere ydeevnen af ​​normale børn,[49,50] børn med kromosom 22q11.2 deletionssyndrom,[51,52] voksne med borderline personlighedsforstyrrelse[53] og patienter med skizofreni. [53] Fordi PD-patienter har mangler i alle tre neurotransmittersystemer (noradrenerge, cholinerge og dopaminerge)[54,55], som spiller en afgørende rolle i opmærksomhedsnetværkene, brugte vi ANT (figur 3) til at undersøge opmærksomhedsnetværkene i PD og til at undersøge hvis ANT er nyttig til at måle mental træthed ved PD.[56]

Fig. 3.Skematisk af Attention Network Test. I hvert forsøg vises et fikseringskryds i midten af ​​skærmen hele tiden. Afhængigt af cue-tilstanden vises der ingen cue eller en cue (centercue, double cue eller spatial cue) i 100 ms. Efter 400 ms præsenteres målet (den midterste pil), flanker af streger eller venstre og højre dobbeltpile (neutrale, kongruente eller inkongruente flankere), indtil deltageren svarer med et knaptryk, dog ikke længere end 1700 ms. Efter at deltageren har reageret, forsvinder målet og flankerne øjeblikkeligt, og en post-target fikseringsperiode fortsætter i en variabel varighed (samlet tid=3500 ms) [tilpasset fra Fan et al.[48] med tilladelse]. RT=reaktionstid.

Vi administrerede ANT til 16 PD-patienter og ni kontroller. PD-patienter blev evalueret ved to separate besøg med (PDmed) eller uden (PDnomed) deres almindelige PD-medicin. Patienternes almindelige PD-medicin omfattede forskellige kombinationer af levodopa/carbidopa, dopaminreceptoragonister og antikolinergika. Vi brugte en bærbar computer med en 15-tommers skærm til at administrere ANT. Vores version af ANT består af en 24-prøveøvelsesblok og ni 96-prøveblokke (48 betingelser: 4 stikordstyper · 2 målplaceringer · 2 målretninger · 3 måltyper, med to gentagelser i hver blok). ANT brugte forskelle i median RT afledt af de forskellige signal- og målbetingelser til at måle alarmerings-, orienterings- og udøvende netværk for at beregne følgende effekter. Alarmeringseffekt=RTno cue – RTdouble cue (ingen af ​​disse forhold gav information om målets rumlige placering; subtraktionen gav et mål for alarmering) Orienteringseffekt=RTcenter cue – RTspatial cue (i begge forhold patienten blev advaret, men kun den rumlige cue gav rumlig information om, hvor den skulle orientere sig) Executive effekt=RTincongruent – ​​RTcongruent (fem pile blev vist i begge tilstande; patienterne bestemte, om den midterste pil pegede i samme eller forskellig retning som de fire andre).

Vores resultater[56] viste, at PD-patienter, både på og uden medicin, havde længere gennemsnitlige RT'er (p < 0.001)="" og="" højere="" fejlfrekvenser="" (p="">< 0,001)="" end="" kontrolemner.="" både="" pdmed="" og="" pdnomed="" patienter="" udviklede="" mere="" mental="" træthed="" end="" kontrollerne="" i="" ni-blok="" ant-testen="" (p="">< 0,001).="" vores="" resultater="" viste="" også,="" at="" de="" alarmerende,="" orienterende="" og="" udøvende="" effekter="" er="" unormale="" ved="" pd.="" ingen="" undersøgelser="" har="" forsøgt="" at="" behandle="" mental="" træthed="" ved="" pd.="" fordi="" pd-patienter="" har="" mangler="" i="" alle="" tre="" neurotransmittere="" (noradrenalin,="" acetylcholin="" og="" dopamin),="" der="" spiller="" en="" afgørende="" rolle="" i="" opmærksomhedsnetværkene,="" og="" ant="" viste,="" at="" pd-patienter="" har="" unormale="" alarmerende,="" orienterende="" og="" udøvende="" virkninger,="" har="" lægemidler,="" der="" interagerer="" med="" disse="" tre="" neurotransmittere,="" potentialet="" til="" at="" forbedre="" mental="" træthed="" hos="" pd-patienter.="" sammenfattende="" er="" mental="" træthed="" et="" nyt="" forskningsområde,="" hvor="" der="" er="" meget,="" der="" skal="" udforskes.="" forfatteren="" har="" vist,="" at="" ant-testen="" er="" et="" stærkt="" værktøj="" til="" at="" kvantificere="" mental="" træthed="" ved="" pd.="" pd-patienter="" har="" større="" mental="" træthed="" end="" kontroller.="" pd-patienter="" har="" også="" unormale="" ant-scorer.="" det="" er="" ukendt,="" om="" mental="" træthed="" korrelerer="" med="" subjektiv="" mental="" eller="" fysisk="" træthed="" eller="" fysisk="" træthed.="" terapi="" rettet="" mod="" forbedring="" af="" individuelle="" opmærksomhedsnetværk="" kan="" bidrage="" til="" at="" forbedre="" mental="">

8. Søgning efter guldstandarder ved vurdering af subjektiv træthed og træthed– en stor udfordring i træthedsforskning

Flere forvirrende faktorer gør det vanskeligt at udvikle guldstandarder til vurdering af træthed og træthed. Den første forvirrende faktor er de forskellige konstruktioner af forskellige spørgeskemaer. Mange forskellige spørgeskemaer er blevet udviklet til at vurdere subjektiv træthed. Forskellige spørgeskemaer har dog forskellige konstruktioner. De måler forskellige aspekter af subjektiv træthed med forskellige fraseringer, hvilket gør sammenligninger mellem undersøgelser vanskelige. For eksempel blev PFS-16 designet til udelukkende at måle de fysiske aspekter af subjektiv træthed og dens indvirkning på daglig aktivitet.[6] 29-emnet FSS indeholder emner relateret til både subjektiv fysisk (''Træthed forstyrrer min fysiske funktion'') og mental træthed (''Når jeg er træt, har jeg svært ved at koncentrere mig'').[8] Piper Fatigue Scale inkluderer 22 karakteristika for træthed i fire forskellige dimensioner: (i) adfærdsmæssig/alvorlighed; (ii) effektiv betydning; (iii) sensorisk; og (iv) kognitiv/humør.[10] Fordi hvert spørgeskema er opbygget forskelligt, kan administration af alle tre til en gruppe af forsøgspersoner give tre forskellige scores i træthedsgrad. Den anden forvirrende faktor er inter-subjektvariabiliteten i vurderingen af ​​individers træthed. Fordi et træthedsspørgeskema måler træthed subjektivt, kan de samme score givet af to forsøgspersoner, der bruger de samme spørgeskemaer, have meget forskellige betydninger. For eksempel kan en maratonløber give en score på ''Jeg er meget træt'', når hun bliver forpustet efter at have løbet 2 miles sammenlignet med 5 miles 1 år tidligere. I modsætning hertil kan en sengeliggende patient med kongestiv hjertesvigt give en score på ''Jeg er slet ikke træt'' på en dag, hvor han kan rejse sig og gå rundt i lokalet. Forskelle i fysisk form kan være en årsag til, at træthedsspørgeskemaer sjældent korrelerer med mål for træthed. Dekonditionering som følge af sygdomsprogression kan være en anden grund til, at PD-patienter rapporterer mere træthed end kontroller. Mere dybdegående undersøgelser af træthed i PD burde hjælpe med at besvare dette spørgsmål, men kontrol med fysisk kondition er fortsat et problem i træthedsforskning. Den tredje forvirrende faktor er respons-shift bias.[57] Et skift i respons opstår, når et individ redefinerer følelsen af ​​træthed over tid baseret på en ny oplevelse.[58]

Efterhånden som symptomer på træthed bliver mere alvorlige, kan en patient opgive sin tidligere oplevelse af at føle sig ''slet ikke træt'', så det tidligere svar ''lidt træt'' bliver det nye ''slet ikke træt'' '. På samme måde kan et tidligere ''Jeg er meget træt'' blive det nye ''Jeg er moderat træt''. Den fjerde forvirrende faktor er manglen på sammenhæng mellem subjektiv træthed og træthed. Sværhedsgraden af ​​subjektiv træthed hænger ikke nødvendigvis sammen med sværhedsgraden af ​​træthed hos et individ. En patient med mere alvorlig subjektiv træthed kan have mindre træthed end en anden patient, der rapporterede mindre træthed. Subjektiv træthed måles ved spørgeskemaer. Aktuelt tilgængelige spørgeskemaer vurderer ofte sværhedsgraden af ​​træthed over dage eller uger. FSS beder f.eks. patienterne om at udfylde spørgeskemaet baseret på deres erfaringer i løbet af den seneste uge. MFI vurderer patientens følelser omkring træthed de sidste 2 uger. Derimod måles fysisk og mental træthed i et laboratorium ved hjælp af opgaver, der varierer i varighed fra<1 minute="" (such="" as="" finger="" tapping="" or="" maximal="" force="" generation)="" to="" tens="" of="" minutes="" (such="" as="" the="" ant="" and="" intermittent="" submaximal="" force="" generation).="" because="" fatigability="" is="" measured="" over="" minutes,="" it="" may="" fluctuate="" during="" the="" day.="" furthermore,="" measurement="" of="" fatigability="" depends="" on="" patients'="" determination="" to="" put="" out="" their="" maximal="" effort.="" therefore,="" a="" patient="" who="" generates="" a="" higher="" maximal="" force="" with="" maximal="" effort="" may="" develop="" more="" fatigability="" than="" another="" patient="" who="" does="" not="" generate="" 'real'="" maximal="" force="" because="" of="" lack="" of="" effort.="" for="" these="" reasons,="" subjective="" evaluation="" of="" fatigue="" based="" on="" experience="" over="" days="" therefore="" may="" not="" correlate="" with="" fatigability="" measured="" over="" minutes.="" developing="" gold="" standards="" to="" assess="" the="" severity="" of="" subjective="" fatigue="" and="" fatigability="" is="" one="" of="" the="" major="" challenges="" in="" fatigue="" research.="" work="" to="" validate="" questionnaires="" and="" develop="" commonly="" accepted="" protocols="" for="" studying="" fatigability="" is="" the="" first="" step="" in="" developing="" gold="" standards.="" when="" doing="" this,="" researchers="" should="" be="" cognizant="" of="" the="" limiting="" factors="" outlined="" in="" this="">

9. KonklusionPatienter med PD rapporterer mere subjektiv fysisk og mental træthed end normale kontroller.

Deres træthed er forskellig fra den, de oplevede før de havde PD, er normalt vedvarende gennem hele sygdomsprogressionen og er korreleret med depression, angst og søvnforstyrrelser. TMS-undersøgelser har vist, at ændringer i kortikal excitabilitet under udmattende øvelser kan være dopamin-medieret. Levodopa og modafinil er effektive til at reducere fysisk træthed, og methylphenidat reducerer subjektiv fysisk træthed. Mental træthed er et nyt forskningsområde og kan måles ved hjælp af ANT. PD-patienter har større mental træthed og unormal opmærksomhedsnetværk sammenlignet med kontroller. Fremtidig forskning bør fokusere på den naturlige historie af, patofysiologien af ​​og forholdet mellem subjektiv træthed og træthed i PD. En bedre forståelse af disse områder er nødvendig for at udvikle effektive behandlinger. Flowdiagrammet i figur 4 opsummerer, hvordan træthed kan tilgås systematisk. Vi skal undersøge flere spørgsmål i fremtiden. Hvad er forholdet mellem subjektiv træthed og træthed (målt ved kraftgenereringsopgaver eller opmærksomhedsopgaver)? Hvilke faktorer forudsiger udviklingen af ​​subjektiv træthed og træthed ved PD? Er depression en faktor? Forfatterens data har vist, at depression korrelerer med sværhedsgraden af ​​subjektiv mental træthed, men ikke med sværhedsgraden af ​​fysisk træthed. Kan genetiske faktorer spille en rolle for træthed eller træthed? Spiller fysisk dekonditionering en rolle ved træthed eller træthed ved PD? Hvad er årsagerne til træthed og træthed ved PD? Forfatterens data tyder på, at dopaminmangel spiller en delvis rolle i fysisk træthed. Hvordan kan de negative virkninger af dopaminerge midler på kognitiv funktion og mental træthed minimeres? Næsten alle dopaminerge midler, der forbedrer motorisk funktion (og dermed reducerer fysisk træthed), forværrer kognitive funktioner og har potentiale til at øge subjektiv mental træthed eller træthed. Vil behandling af depression forbedre subjektiv fysisk eller mental træthed eller træthed? Vil træning reducere subjektiv træthed eller træthed?

Dette er vores produkt til anti-træthed! Klik på billedet for mere information!

Referencer

1. Karlsen K, Larsen JP, Tandberg E, et al. Træthed hos patienter med Parkinsons sygdom. Mov Disord 1999 Mar; 14: 237-41

2. Shulman LM, Taback R, Rabinstein AA, et al. Ikke-erkendelse af depression og andre ikke-motoriske symptomer ved Parkinsons sygdom. Parkinsonism Relat Disord 2002 8. jan; 193-7

3. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al. Harrisons principper for intern medicin. 17. udg. New York: McGraw Hill Medical, 2008

4. Lou JS, Kearns G, Oken B, et al. Forværret fysisk træthed og mental træthed ved Parkinsons sygdom. Mov Disord 2001 Mar; 16: 190-6

5. Smets EMA, Grassen B, Bonke B, et al. Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psykometriske kvaliteter af et instrument til at vurdere træthed. J Psychosom Res 1995 Apr; 39 (3): 315-25

6. Brown RG, Dittner A, Findley L, et al. Parkinson Fatigue Scale. Parkinsonism Related Disord 2005; 11: 49-55

7. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, et al. Fatigue Severity Scale: Anvendelse til patienter med multipel sklerose og systemisk lupus erythematosus. Arch Neurol 1989 okt; 46: 1121-3

8. Krupp LB, Avarez LA, Larocca NG, et al. Træthed ved multipel sklerose. Arch Neurol 1988; 45: 435-7

9. Piper PF, Dibble SL, Dodd MJ, et al. Den reviderede Piper Fatigue Scale: psykometrisk evaluering hos kvinder med brystkræft. Oncol Nurs Forum 1998; 25: 677-84

10. Piper PF, Lindsey AM, Dodd MJ, et al. Udviklingen af ​​et instrument til at måle den subjektive dimension af træthed. I: Funk SG, Tornquist EM, Champagne MT, et al., redaktører. Nøgleaspekter af komfort: håndtering af smerte, træthed og kvalme. New York: Springer, 1989: 199-208

11. Dean GE, Spears L, Ferrell BR, et al. Træthed hos patienter med cancer, der får interferon-alfa. Kræftpraksis 1995; 3: 164-72

12. Varvaro FF, Sereika SM, Zullo TG, et al. Træthed hos kvinder med myokardieinfarkt. Health Care Women Int 1996; 17: 593-602

13. Grady C, Anderson R, Chase GA. Træthed hos HIV-inficerede mænd, der får interleukin til undersøgelse-2. Nurs Res 1998; 47: 227-34

14. Mendonca DA, Menezes K, Jog MS. Methylphenidat forbedrer træthedsscore ved Parkinsons sygdom: et randomiseret kontrolleret forsøg. Mov Disord 2007 okt; 22 (14): 2070-6

15. Havlikova E, van Dijk JP, Rosenberger J, et al. Træthed ved Parkinsons sygdom er ikke relateret til overdreven søvnighed eller søvnkvalitet. J Neurol Sci 2008; 270: 107-13

16. Oved D, Ziv I, Treves TA, et al. Effekten af ​​eksterne rytmiske signaler (auditive og visuelle) på gang under en funktionel opgave i hjem hos mennesker med Parkinsons sygdom. Arch Phys Med Rehabil 2005 maj; 86: 999-1006

17. Havlikova E, Rosenberger J, Nagyova I, et al. Indvirkning af træthed på livskvalitet hos patienter med Parkinsons sygdom. Eur J Neurol 2008; 15: 475-80

18. Rochester L, Hetherington V, Jones D, et al. Varetagelse af opgaven: interferenseffekter af funktionelle opgaver på gang i Parkinsons sygdom og rollerne som kognition, depression, træthed og balance. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85: 1578-85

19. Havlikova E, Rosenberger J, Nagyova I, et al. Kliniske og psykosociale faktorer forbundet med træthed hos patienter med Parkinsons sygdom. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 187-92

20. Oved D, Ziv I, Treves TA, et al. Effekt af dopaminagonister på træthed og somnolens ved Parkinsons sygdom. Mov Disord 2006; 21: 1257-61

21. Rochester L, Jones D, Hetherington V, et al. Gang- og gangrelaterede aktiviteter og træthed ved Parkinsons sygdom: hvad er forholdet? Disabil Rehabil 2006; 28: 1365-71

22. Zenzola A, Masi G, De Mari M, et al. Træthed ved Parkinsons sygdom. Neurol Sci 2003; 24: 225-6

23. Friedman J, Friedman H. Fatigue in Parkinsons sygdom. Neurologi 1993 okt; 43: 2016-8

24. Hunt SM, McKenna SP, McEwen J, et al. The Nottingham Health Profile: subjektiv sundhedsstatus og medicinske konsultationer. Soc Sci Med 1981 maj; 15A: 221-9

25. Shulman LM, Taback RL, Bean J, et al. Comorbiditet af de ikke-motoriske symptomer på Parkinsons sygdom. Mov Disord 2001 maj; 16 (3): 507-10

26. Friedman JH, Friedman H. Træthed ved Parkinsons sygdom: en ni-års opfølgning. Mov Disord 2001; 16: 1120-2

27. Alves G, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Er træthed et selvstændigt og vedvarende symptom hos patienter med Parkinsons sygdom? Neurology 2004; 63: 1908-11

28. Garber CE, Friedman JH. Effekter af træthed på fysisk aktivitet og funktion hos patienter med Parkinsons sygdom. Neurologi 2003 apr; 60: 1119-24

29. Herlofson K, Larsen JP. Trætheds indflydelse på sundhedsrelateret livskvalitet hos patienter med Parkinsons sygdom. Acta Neurol Scand 2003 Jan; 107 (1): 1-6

30. Goetz CG, Fahn S, Martinez-Martin P, et al. Movement Disorder Society-sponsoreret revision af Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): proces, format og klinisk testplan. Mov Disord 2007 Jan; 22 (1): 41-7

31. Vollestad NK. Måling af menneskelig muskeltræthed. J Neurosci Methods 1997; 74: 219-27

32. Lou JS, Kearns G, Benice T, et al. Levodopa forbedrer fysisk træthed ved Parkinsons sygdom: en dobbeltblind, placebokontrolleret crossover-undersøgelse. Mov Disord 2003 okt; 18 (10): 1108-14

33. Lou JS. Nærmer sig træthed ved neuromuskulære sygdomme. Phys Med Rehabil Clin N Am 2005 Nov; 16: 1063-79

34. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Ikke-invasiv magnetisk stimulering af den menneskelige motoriske cortex. Lancet 1985 maj; 1: 1106-7

35. Rothwell JC, Hallett M, Berardelli A, et al. Magnetisk stimulation: motorisk fremkaldte potentialer. International Federation of Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr Clin Neurol Suppl 1999; 52: 97-103

36. Brasil-Neto JP, Cohen LG, Hallett M. Central træthed som afsløret ved post-motion reduktion af motorisk fremkaldte potentialer. Muskelnerve 1994 jul; 17: 713-9

37. Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE, et al. Parkinsons sygdom og depression: en kritisk reevaluering. Brain 1989 apr; 109 (Pt 2): 279-92

38. Lou JS, Benice T, Kearns G, et al. Levodopa normaliserer træningsrelaterede cortico-motoneuron excitabilitetsabnormiteter ved Parkinsons sygdom. Clin Neurophysiol 2003 maj; 114 (5): 930-7

39. Lou JS, Dimitrova DM, Johnson SC, et al. Modafinil reducerer træthed ved PD: et dobbeltblindt, placebokontrolleret pilotstudie [abstrakt]. Ann Neurol 2007; 62 (S11): S8

40. Adler CH, Caviness JN, Hentz JG, et al. Randomiseret forsøg med modafinil til behandling af subjektiv søvnighed i dagtimerne hos patienter med Parkinsons sygdom. Mov Disord 2003; 18: 287-93

41. Ondo WG, Fayle R, Atassi F, et al. Modafinil til søvnighed i dagtimerne ved Parkinsons sygdom: dobbeltblind, placebokontrolleret parallelforsøg. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1636-9

42. Challman TD, Lipsky JJ. Methylphenidat: dets farmakologi og anvendelser. Mayo Clin Proc 2000; 75: 711-21

43. Oken BS, Salinsky MC, Elsas SM. Årvågenhed, årvågenhed eller vedvarende opmærksomhed: fysiologisk grundlag og måling. Clin Neurophys 2006; 117 (9): 1885-901

44. Posner MI, Petersen SE. Den menneskelige hjernes opmærksomhedssystem. Annu Rev Neurosci 1990 Dec; 13: 25-42

45. Marrocco RT, Davidson MC. Opmærksomhedens neurokemi. I: Parasuraman R, redaktør. Den opmærksomme hjerne. Cambridge (MA): MIT, 1998: 35-50

46. ​​Corbetta M, Shulman GL. Kontrol af målrettet og stimulusdrevet opmærksomhed i hjernen. Nat Rev Neurosci 2002 Mar; 3 (3): 201-15

47. Benes FM. Nye principper for ændrede neurale kredsløb i skizofreni. Brain Res Brain Res Rev 2000 Mar; 31 (2-3): 251-69

48. Fan J, McCandliss BD, Sommer T, et al. Test af effektivitet og uafhængighed af opmærksomhedsnetværk. J Cogn Neurosci 2002 Apr; 14 (3): 340-7

49. Mezzacappa E. Alarmerende, orienterende og udøvende opmærksomhed: udviklingsmæssige og socio-demografiske egenskaber i en epidemiologisk prøve af unge, bybørn. Child Devel 2004 sep-okt; 75 (5): 1373-86

50. Rueda R, Fan J, McCandliss BD, et al. Udvikling af opmærksomhedsnetværk i barndommen. Neuropsychologia 2004; 42 (8): 1029-40

51. Bish JP, Ferrante SM, McDonald-McGinn D, et al. Maladaptiv konfliktovervågning som bevis for eksekutiv dysfunktion hos børn med kromosom 22q11.2 deletionssyndrom. Dev Sci 2005 Jan; 8 (1): 36-43

52. Sobin C, Kiley-Brabeck K, Daniels S, et al. Netværk af opmærksomhed hos børn med 22q11 deletionssyndromet. Dev Neuropsychol 2004; 26 (2): 611-26

53. Wang K, Fan J, Dong Y, et al. Selektiv svækkelse af opmærksomhedsnetværk af orientering og udøvende kontrol i skizofreni. Schizophr Res 2005 okt; 78 (2-3): 235-41

54. Mann DM, Yates PO. Patologisk grundlag for neurotransmitterforandringer ved Parkinsons sygdom. Neuropathol Appl Neurobiol 1983; 9 (1): 3-19

55. Gasper P, Gray F. Demens i idiopatisk Parkinsons sygdom: en neuropatologisk undersøgelse af 32 tilfælde. Acta Neuropathol 1984; 64 (1): 43-52

56. Lou JS, Dimitrova DM, Arnold GC, et al., Exacerbated objektiv mental fatigue in PD [abstract no. 950438]. International Congress of Movement Disorder Society; 2008 juni 22-26; Chicago (IL)

57. Breetvelt IS, Van Dam FS. Underrapportering af kræftpatienter: tilfældet med responsskifte. Soc Sci Med 1991; 32 (9): 981-7

58. Sprangers MA. Respons-shift bias: en udfordring til vurdering af patientens livskvalitet i kliniske kræftforsøg. Cancer Treat Rev 1996; 22 Suppl. A: 55-62

59. Lou JS. Træthed ved amyotrofisk lateral sklerose. Phys Med Rehabil Clin N Am 2008; 19 (3): 533-43