Fosfatrestriktion ved hjælp af et forarbejdet lermineral reducerer vaskulære patologier og mikroalbuminuri hos rotter med kronisk nyresvigt

Abstrakt

1. Baggrund

Progressionen af ​​kronisk nyresygdom (CKD) er forbundet med en øget risiko for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed på grund af forhøjede serumfosfatniveauer. Ud over diæter med lavt fosfatindhold og hæmodialyse ordineres orale fosfatbindere til behandling af hyperfosfatæmi hos CKD-patienter. Denne undersøgelse rapporterer om et forarbejdet lermineral som et nyt og effektivt fosfatsorbent med sammenlignelig effektivitet med et klinisk godkendt fosfatbindemiddel.

2. Metoder

5/6 nefrektomiserede rotter, som udvikler kronisk nyresvigt (CRF), modtog en kost med højt fosfat- og calciumindhold suppleret med enten et forarbejdet Montmorillonit-Illite-lermineral (pClM) eller lanthancarbonat (LaC) i 12 uger. Niveauer af plasma uremiske toksiner, glomerulære filtrationshastigheder og mikroalbuminuri blev bestemt, og histomorfologien af ​​blodkar og glatte muskelceller blev analyseret.

3. Resultater

5/6 nefrektomi inducerede en stigning i plasma uremiske toksinniveauer og progressiv proteinuri. Behandling af CRF-rotter med pClM reducerede observerede vaskulære patologier såsom vaskulær fibrose, især i koronarkar. Overgangen af ​​vaskulære glatte muskelceller fra en kontraktil til en sekretorisk fænotype blev forsinket. Desuden resulterede håndfladeadministration i nedsatte blodkreatinin- og urinstofniveauer, øgede glomerulære filtrationshastigheder, reduceret mikroalbuminuri og til sidst dødeligheden hos CRF-rotter.

4. Konklusion

Vores undersøgelse afslører pClM som et potent fosfatbindende middel med gavnlige virkninger på patofysiologiske processer i en dyremodel af CKD. palme dæmper effektivt progressionen af ​​vaskulær skade og tab af nyrefunktion, som er de mest alvorlige konsekvenser af kronisk nyresvigt.

Nøgleord

Kronisk nyresygdom, kronisk nyresvigt, fosfatbindemiddel, lermineraler, Montmorillonit-Illite lermineraler, 5/6 nefrektomi, mikroalbuminuri.

Klik her for at vide, hvad Herba Cistanche er

Introduktion

Kronisk nyresygdom (CKD) er defineret ved det progressive tab af nyrefunktion med en alvorlig reduktion af den glomerulære filtrationshastighed til<60ml/min/1.73 m2 compared to >90ml/min/1.73 m2 in healthy people [1]. Health implications due to CKD are complex, but elevated serum phosphate levels (>5,5 mg/dL) repræsenterer en væsentlig risikofaktor for den associerede øgede kardiovaskulære morbiditet og dødelighed [2, 3]. Hyperphosphatæmi øger calciumfrigivelsen fra knoglerne og inducerer en accelereret progressiv vaskulær forkalkning og hypertrofi af arterievægge, hvilket resulterer i en dødelighed på cirka 50 procent hos terminale kroniske kroniske sygdomme på grund af arterie- og kardiovaskulære sygdomme såsom venstre ventrikulær hypertrofi (LVH), vaskulær remodeling og myokardiefibrose [4, 5]. Forhøjede uremiske toksiner såsom fosfat og urinsyre forårsager overgangen af ​​vaskulære glatte muskelceller (SMC'er) fra en kontraktil fænotype til en ekstracellulær matrix (ECM) udskillende fænotype, der bidrager til fibrotisk hjerteomdannelse og øget kollagenaflejring, begge stærkt forbundet med kardiorenalt syndrom [6-8]. Udtalt mikroalbuminuri er ofte korreleret med hypertension og er en velbeskrevet prognostisk markør for fremtidige kardiovaskulære hændelser [9-11].

Ifølge den kliniske relevans af fosfat ved kronisk nyreinsufficiens er diætkontrol af fosfatoptagelsen afgørende i alle stadier af kronisk nyresygdom, begyndende fra de tidligste stadier op til dialyseafhængig slutstadie nyresygdom [12]. Den gennemsnitlige orale indtagelse er omkring 1,4 til 2,0g fosfat om dagen, og 40-60 procent af indtaget fosfat absorberes intestinalt [13]. På grund af den manglende evne til intermitterende dialyse til at give en kontinuerlig tilstrækkelig fosfatclearance, anses en lavfosfatdiæt og eliminering af diætfosfat af fosfatadsorbere i mave-tarmkanalen for at være obligatoriske [14]. Desuden udøver nogle fosfatbindere pleiotropiske virkninger, da de dæmper oxidativt stress og inflammation og reducerer de cirkulerende niveauer af uremiske toksiner [15]. Omvendt, selvom fosfatbindemidler har visse iboende fordele, forårsager de også gastrointestinale bivirkninger. Sammen med en høj pillebyrde er disse ulemper hovedårsagen til behovet for nye lav-compliance-krævende fosfatbindere med færre bivirkninger [16, 17].

Denne undersøgelse beviser effektiviteten af ​​et forarbejdet Montmorillonit-Illite lermineral som et fosfatbindende middel i uræmi-udvisende rotter, som modtog en 5/6 nefrektomi sammenlignet med lanthancarbonat. Disse forarbejdede lermineraler giver en høj fosfatbindingskapacitet på grund af deres specifikke firelagsstruktur, høje ionbytterkapacitet og høje indhold af jernoxid [18]. De vigtigste målparametre for denne undersøgelse var (i) overlevelse, (ii) reduktion af nyretentionsparametre, (iii) virkninger på vaskulær morfologi, (iv) ændringer i hjertemuskelvæv, (v) effekter på glomerulær filtrationshastighed og ( vi) på mikroalbuminuri. Denne undersøgelse indikerer en effektiv eliminering af forbedret diætphosphat, hvilket resulterer i reducerede vaskulære patologier og reduceret dødelighed hos CRF-rotter. Udøvelsen af ​​flere gavnlige virkninger i etiopatologien af ​​kronisk nyresvigt afslører et forarbejdet Montmorillonite-Illite lermineral som en interessant og værdifuld kandidat til et nyt fosfatbindende middel.

Cistanche piller

Metoder

1. Fosfatadsorbere

Montmorillonit-Illite lermineraler blev raffineret og leveret af FIM Biotech GmbH (Berlin, Tyskland). Tekniske forarbejdningstrin var elutriation, finmaling og kalcinering, hvilket resulterede i forarbejdet lermineral (pClM). Malet lanthancarbonat (LaC) tabletter (Fosrenol® 750 mg, Shire Pharmaceuticals, Hampshire, Storbritannien) blev brugt som reference og positiv kontrol.

2. Dyreforsøg

Wistar-hanrotter, der vejede 200 til 220 g, modtog en trinvis 5/6 nefrektomi ved at fjerne den ene nyre og en uge senere 2/3 af den anden nyre for at fremkalde kronisk nyresvigt (n =26), eller sham-kirurgi (n) =8) (Charles River Laboratories, Tyskland). Rotter fik fri adgang til rottefoder og postevand under rutinemæssig opdræt i en 12- timers mørke/lys-cyklus ved 21-22 grader. Ubehandlet kronisk nyresvigt (CRF, n =12) og sham-opererede rotter (sham) fik en diæt med højt fosfatindhold (dinatriumphosphat 1,2 procent, d/w) og calcium (1,2 procent, d/w). Begge nefrektomiserede behandlingsgrupper fik også en phosphatrig (dinatriumphosphat 1,2 procent, d/w) og calciumrig (1,2 procent, d/w) diæt i kombination med enten 2 procent (d/w) af et forarbejdet lermineral ( pClM, n =6) eller lanthancarbonat (LaC, n =8). Prøver af urin og afføring blev opsamlet ved hjælp af metabolismebure i 24 timer hver 2. dag. Efter 12 uger blev rotter vejet og aflivet ved en overdosis af ip-injiceret ketamin-xylazin (100/25 mg/kg lgv) efterfulgt af retrobulbar blodopsamling og efterfølgende transkardiel perfusion med PBS. Vævsprøver blev enten dråbefikseret i 4 procent paraformaldehyd eller lynfrosset i flydende nitrogen.

Alle eksperimentelle procedurer blev godkendt af og udført af retningslinjerne fra State Department of Agriculture, Food Security and Fisheries Mecklenburg-Vorpommern (Section 6/ Department 600, Protocol Number: TV 7221.3–1.1- 005/13) . Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med ARRIVE-retningslinjerne. Rotter blev vejet ugentligt, og helbredstilstande blev kontrolleret dagligt med hensyn til deres pels (glatte), øjne (rene og åbne) og kropsholdning (normal). Dyr, der tabte mere end 20 procent af deres kropsvægt eller viste unormal adfærd og tegn på stærke smerter, blev udelukket fra forsøget.

3. Fosfatmåling via ICP-OES

Til analyse af fosfat i fæces fra rotter blev fosfat ekstraheret i henhold til den internationale standardiseringsorganisation DIN EN 16174 [19]. Det samlede fosfat i faste prøver blev målt ved induktivt koblet plasma optisk emissionsspektrometri (ICP-OES).

4. Analytisk kemi og glomerulær filtrationshastighed (GFR)

Niveauer af uremiske toksiner i blod og urin blev kvantitativt bestemt ved hjælp af en vådkemisk kolorimetrisk metode (Cobas Mira Plus, Roche, Tyskland). Blodprøver blev centrifugeret, og plasmakoncentrationer af urinstof, urinsyre og kreatinin blev bestemt. Fosfatkoncentrationen blev bestemt i serum. De uremiske retentionsstoffer urinstof, urinsyre, kreatinin og fosfat blev målt i 24 timers urinprøver. Mængden af ​​udskilt urin blev dokumenteret til beregning af GFR og 24 timers fosfatudskillelse og er vist som sådan. GFR, kreatininclearance og blod urea nitrogen (BUN) clearance blev beregnet som værdier pr. dyr ifølge S. Pestel et al. [20].

Cistanche tillæg

5. Histokemi og immunfluorescens

Parafn-indlejrede væv blev skåret i 4μm tykke histologiske snit ved hjælp af en mikrotom og efterfølgende afparaffiniseret og rehydreret før histokemisk farvning med hæmatoxylin og eosinfarvestof (Medite, Burgdorf, Tyskland) eller Massons Goldner trichrom (Sigma-Aldrich, Tyskland) ifølge producentens protokol. Til immunfluorescensmærkning blev antigenudvinding udført efter afparaffinisering og rehydrering i opvarmet trinatriumcitratbuffer (pH6), efterfulgt af inkubation i blokerende opløsning (4 procent BSA, 1x PBS, 0,1 procent Tween) i 1 time. Det primære antistof mod -glat muskel-aktin (-SMA, Sigma-Aldrich, München, Tyskland) blev inkuberet natten over og detekteret med Alexa Fluor® 594 anti-muse IgG (Life Technologies, Ober-Olm, Tyskland). Fluorescensintensitet og kollagenindhold blev afbildet ved hjælp af et Nikon Eclipse Ti-E mikroskop (Nikon GmbH, Düsseldorf, Tyskland).

6. Kvantitative histologiske analyser

Til kvantificering af -SMA i aortabuesektioner blev fem -SMA positive områder tilfældigt udvalgt, og den gennemsnitlige intensitet blev målt. Analyser af vaskulær fibrose og ventrikulær hypertrofi fra tværsnitssnit af paraffinindlejrede hjerter blev udført i overensstemmelse med protokollen beskrevet af Finch et al. med mindre ændringer [14]. Kort sagt, efter Massons Goldner-trikromfarvning blev (i) forhold mellem mellemareal og luminalt areal og (ii) forhold mellem perivaskulært kollagenareal og luminalt areal bestemt for at kvantificere sværhedsgraden af ​​hjertefibrose. Histologiske snit blev analyseret under anvendelse af NIS-Elements AR-software (Nikon GmbH, Düsseldorf, Tyskland).

7. Vestlig Blot

Samlede proteinkoncentrationer blev bestemt under anvendelse af et BCA™-proteinassay-kit (Pierce, en del af Thermo Fisher Scientific, Rockford, USA). Proteiner fra vævshomogenater blev separeret ved SDS-PAGE under anvendelse af 2 0 ug totalt protein pr. bane. Efter blotting blev membraner blokeret med 1 procent BSA og initialt inkuberet natten over med primært antistof mod -SMA (1:1000). Blots blev derefter strippet (24 mM glycin, 2 procent SDS, aqua dest, pH 2,0) ved 65 grader, blokeret med 1 procent BSA og inkuberet natten over med primært antistof mod GAPDH som en ladningskontrol (1:1500, Biomol, Hamburg, Tyskland). HRP-konjugerede sekundære antistoffer (anti-mus og anti-kanin 1:10.000, GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) blev brugt som detektionsantistoffer. Målproteiner blev visualiseret og kvantificeret med Fusion Capt Advance FX7 detektionssoftware (Vilber Lourmat GmbH, Eberhardzell, Tyskland).

8. Statistisk analyse

Data er udtrykt som boxplot med median (min til max). Alle data blev testet for normalfordeling ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov normalitetstesten og analyseret ved envejs ANOVA. P-værdier p<0.05 were considered statistically significant. Levels of significance were determined as follows: *p <0.05, **p <0.01, and ***p <0.001. All statistical calculations were performed using GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA).

Cistanche tubulosa

Diskussion

Et afbalanceret fosfatstofskifte er afgørende for at opretholde sundhed og velvære. Hyperfosfatæmi på grund af reduceret fosfatudskillelse under nyresvigt ved kronisk nyresygdom (CKD) resulterer i flere relaterede komplikationer såsom øget vaskulær forkalkning og derfor øget kardiovaskulær risiko [21, 22]. Dialyses ineffektive evne til at afhjælpe forhøjede fosfatkoncentrationer i blodet til fysiologiske niveauer øger behovet for at reducere fosfatoptagelsen til et minimum [23, 24]. Dette realiseres af en lavfosfatdiæt suppleret med fosfatadsorbere.

I denne undersøgelse præsenterer vi bevis for, at et specifikt forarbejdet Montmorillonite-Illite lermineral (pClM) effektivt binder fosfat og har øget gavnlig effekt på kardiovaskulære risikofaktorer hos 5/6 nefrektomiserede Wistar-rotter sammenlignet med lanthancarbonat (LaC), en klinisk anvendt fosfat adsorber. Den specielle firelagsstruktur og den lille partikelstørrelse samt deres mineralogiske og kemiske sammensætning letter den stærke ionbytterkapacitet af lermineraler (ClM) [18]. Hvis specifikt behandlet til pCIM, besidder ClM en højere fosfatbindingskapacitet sammenlignet med LaC. Regia-vandets og mikrobølgefordøjelsens manglende evne til at sekvestrere det bundne fosfat fra pClM antyder stærk kemisk stabilitet, når bindingsprocessen er afsluttet. Baseret på disse resultater var pClM den eneste ClM, der blev brugt til yderligere dyreforsøg i denne undersøgelse.

5/6 nefrektomi hos rotter resulterede i signifikant øgede plasmaphosphatniveauer, hvorimod både pClM og LaC med succes forhindrede denne fænotype. Derudover fandt vi, at 24-timers phosphatudskillelseshastigheden blev reduceret efter 5/6 nefrektomi hos rotter og endnu mere ved behandling med pClM og LaC. Dette indikerer en nedsat fosfatoptagelse i tarmene på grund af adsorbenternes fosfatbindende egenskaber under mave-tarmpassagen. Derudover viste LaC-rotter øget fækal fosfatudskillelse sammenlignet med CRF-rotter og interessant nok også for pClM-rotter. Dette skyldes sandsynligvis, at bindingen mellem fosfat og pClM er ekstremt stabil, hvilket fremgår af regias manglende evne til at fjerne mere end 5 procent af det bundne fosfat. I modsætning hertil fjernede denne metode næsten fuldstændigt fosfatet bundet til lanthancarbonat.

Konsekvenser af hyperfosfatæmi er vaskulære patologier, f.eks. produktionen af ​​ECM, som øger modstanden af ​​blodkar og efterfølgende inducerer hypertension [25-27]. I denne undersøgelse blev der observeret høj forhøjet dannelse af ECM hos 5/6 nefrektomiserede rotter sammenlignet med sham-opererede rotter. Mens mængden af ​​ECM i pClM-behandlede dyr næsten var reduceret til sham-niveauer, afslørede LaC-behandlede dyr stadig en signifikant højere mængde end sham-gruppen. Tunica media-tykkelsen af ​​den abdominale aorta udviste et lignende mønster. Interessant nok var det kun behandling med pClM, men ikke LaC, der var i stand til at reducere denne patologiske ændring. I overensstemmelse med disse resultater var den relative mængde af -SMA i vaskulære glatte muskelceller (VSMC) signifikant lavere i CRF-rotter som vist ved Western Blot-analyser. Tabet af -SMA antyder en fænotypisk overgang fra kontraktile til sekretoriske celler, som vist af Wang et al. [8, 28]. Dette er endegyldigt i overensstemmelse med øget ECM-produktion som vist for CRF-rotter. Kun pCIM forhindrede denne overgang fuldstændigt, mens LaC viste en ufuldstændig forebyggelse. Hypertrofi af hele hjertet og især venstre ventrikel samt den øgede myocytstørrelse udviklet efter 5/6 nefrektomi blev imidlertid undgået ved behandling med pClM eller LaC. Så, pClM dæmper effektivt progressionen af ​​vaskulær skade, som er den mest alvorlige konsekvens af kronisk nyresvigt.

Forskellige undersøgelser afslørede udtalt proteinuri som en pålidelig markør for fremtidige kardiovaskulære hændelser såsom slagtilfælde hos CKD-patienter [29, 30]. I overensstemmelse med disse undersøgelser udviste ubehandlede 5/6 nefrektomirotter mikroalbuminuri, som blev svækket af pClM-behandling. Interessant nok kunne for høje urinmikroalbuminkoncentrationer observeres i de dyr (alle fra gruppen af ​​ubehandlede CRF-rotter), der døde før det tilsigtede ofring. Ligeledes kunne arteriel hypertension have bidraget til begge dele: venstre ventrikulær hypertrofi og mikroalbuminuri. I denne undersøgelse kunne blodtryksmålinger ikke udføres. Ikke desto mindre kan den fosfatrige kost og efterfølgende vaskulære patologier have bidraget til potentielt øgede blodtryksniveauer. Det skal også påpeges, at påvisningen af ​​potent fosfatbinding i en dyremodel af CKD muligvis ikke direkte oversættes til tilsvarende stærke effekter hos mennesker. Ikke desto mindre, baseret på vores resultater, er yderligere undersøgelser indiceret på grund af de lovende resultater af denne undersøgelse. Te demonstrerede højere bindingseffektivitet kombineret med pClMs forbedrede evne til at reducere adskillige kardiovaskulære risici sammenlignet med den klinisk anvendte fosfatadsorber LaC antyder kraftigt at fortsætte undersøgelsen af ​​pClM for at belyse dets fulde potentiale.

Cistanche kapsler

Konklusioner

Sammenfattende afslørede palme og LaC gavnlige virkninger med hensyn til reduktion af fosfatniveauer i blod og urin, retentionsparametre og svækkelse af faldet i GFR i CRF-rotter. Imidlertid udviste palme et stærkere potentiale til at modvirke udviklingen af ​​kardiovaskulære patologier. Bemærkelsesværdigt var pClM i stand til at dæmpe faldet i GFR på grund af 5/6 nefrektomi for at forhindre overgangen af ​​kontraktile VSMC'er til celler med en sekretorisk fænotype og venstre ventrikulær hypertrofi. Disse resultater, især den reducerede udskillelse af mikroalbumin, tyder på, at det forarbejdede Montmorillonite-Illite lermineral har potentialet som et yderst potent fosfatbindemiddel til behandling af CKD-associerede hjerte-kar-sygdomme, hvilket gør det til en spændende kandidat til yderligere undersøgelser.

Referencer

1. Girndt M, Trocchi P, Scheidt-Nave C, Markau S, Stang A. Forekomsten af ​​nyresvigt. resultater fra den tyske sundhedssamtale og undersøgelsesundersøgelse for voksne, 2008-2011 (DEGS1). Deutsches Arzteblatt Int. 2016;113(6):85–91.

2. Shanahan CM, Crouthamel MH, Kapustin A, Giachelli CM. Arteriel forkalkning ved kronisk nyresygdom: nøgleroller for calcium og fosfat. Circ Res. 2011;109(6):697-711.

3. Couser WG, Remuzzi G, Mendis S, Tonelli M. Bidraget fra kronisk nyresygdom til den globale byrde af større ikke-smitsomme sygdomme. Nyre Int. 2011;80(12):1258-70.

4. Charriere S, Rognant N, Chiche F, Cremer A, Deray G, et al. Kronisk nyreinsufficiens og hjertekarsygdomme. Annales de cardiologie et d'angeiologie. 2009;58(1):40–52.

5. Agabiti-Rosei E, Muiesan ML. Venstre ventrikelhypertrofi og hjertesvigt hos kvinder. Journal of hypertension. Supplement. 2002;20(2):S34–8.

6. Di Lullo L, House A, Gorini A, Santoboni A, Russo D, et al. Kronisk nyresygdom og kardiovaskulære komplikationer. Hjertesvigt rev. 2015;20(3):259–72.

7. Negri AL. Vaskulære forkalkninger ved kronisk nyresygdom: er der nye behandlinger? Curr Vasc Pharmacol. 2005;3(2):181-4.

8. Rensen SSM, Doevendans PAFM, van Eys GJJM. Regulering og karakteristika af vaskulær glat muskelcelle fænotypisk diversitet. Netherlands Heart J. 2007;15(3):100–8.

9. Adachi H. Mikroalbuminuri er uafhængig prognostisk information for hjerte-kar-sygdomme. Åreforkalkning. 2014;237(1):106–7.

10. Devereux RB, Alderman MH. Præklinisk kardiovaskulær sygdoms rolle i udviklingen fra risikofaktoreksponering til udvikling af sygelige hændelser. Cirkulation. 1993;88(4 Pt 1):1444-55.

11. Grandi AM, Santillo R, Bertolini A, Imperiale D, Broggi R, et al. Mikroalbuminuri som en markør for præklinisk diastolisk dysfunktion hos aldrig behandlede essentielle hypertensive patienter. Am J Hypertens. 2001;14(7 Pt 1):644–8.

12. D'Alessandro C, Piccoli GB, Cupisti A. "Fosforpyramiden": et visuelt værktøj til diætfosfatbehandling hos dialyse- og CKD-patienter. BMC Nephrol. 2015;16:9.

13. Hahn K, Kuhlmann MK, Ritz E. Phosphat und Nahrung Nephrologe. 2013;8(1):37–42.

14. Finch JL, Lee DH, Liapis H, Ritter C, Zhang S, et al. Fosfatbegrænsning reducerer markant dødeligheden hos uremiske rotter med etableret vaskulær forkalkning. Nyre Int. 2013;84(6):1145–53.

15. RB de O, Okazaki H, Stinghen AEM, Drueke TB, Massy ZA, et al. Vaskulær forkalkning ved kronisk nyresygdom: en gennemgang. Jornal brasileiro de Nefrologia. 2013;35(2):147–61.

16. Chan S, Au K, Francis RS, Mudge DW, Johnson DW, et al. Fosfatbindere hos patienter med kronisk nyresygdom. Aust Prescr. 2017;40(1):10–4.

17. Rizk R. Omkostningseffektivitet af fosfatbindere blandt patienter med kronisk nyresygdom, der endnu ikke er i dialyse: en lang vej at gå. BMC Nephrol. 2016;17(1):75.

18. Kaufhold S, Dohrmann R. Løsning af kolloide partikler fra bentonitter i vand. Appl Clay Sci. 2008;39(1–2):50–9.

19. Blume HP, redaktør. Handbuch der Bodenuntersuchung. Terminologie, Verfahrensvorschriften und Datenblätter ; fysiske, kemiske, biologiske Untersuchungsverfahren. Berlin: gesetzliche Regelwerke, Beuth; 2000.

20. Pestel S, Krzykalla V, Weckesser G. Måling af glomerulær filtrationshastighed i den bevidste rotte. J Pharmacol Toxicol Methods. 2007;56(3):277-89.

21. Shanahan CM. Mekanismer for vaskulær forkalkning i CKD-beviser for for tidlig aldring. Nat Rev Nephrol. 2013;9(11):661-70.

22. Lima EG, Hueb W, Gersh BJ, Rezende PC, Garzillo CL, et al. Indvirkning af kronisk nyresygdom på langsigtede resultater hos type 2-diabetespatienter med koronararteriesygdom på kirurgisk, angioplastik eller medicinsk behandling. Ann Thorac Surg. 2016;101(5):1735–44.

23. Hruska KA, Mathew S, Lund R, Qiu P, Pratt R. Hyperphosphatæmi af kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2008;74(2):148–57.

24. Ketteler M, Biggar PH. Brug af fosfatbindere ved kronisk nyresygdom. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22(4):413–20.

25. Moe SM, Chen NX. Patofysiologi af vaskulær forkalkning ved kronisk nyresygdom. Circ Res. 2004;95(6):560–7. 26. van Varik BJ, Rennenberg RJMW, Reutelingsperger CP, Kroon AA, PW de L, et al. Mekanismer for arteriel ombygning: erfaringer fra genetiske sygdomme. Front Genet. 2012;3:290.

27. Stinghen AEM, Pecoits-Filho R. Vaskulær skade ved nyresygdom: ud over hypertension. Int J Hypertens. 2011;2011:232683.

28. Wang L, Zhang J, Fu W, Guo D, Jiang J, et al. Forening af glatmuskelcellefænotyper med ekstracellulære matrixlidelser i thorax aortadissektion. J Vasc Surg. 2012;56(6):1698–709 1709.e1.

29. Monfared A, Salari A, Mirbolok F, Momeni M, Shafghnia S, et al. Venstre ventrikulær hypertrofi og mikroalbuminuri hos patienter med essentiel hypertension. Iran J Nyre Dis. 2013;7(3):192–7.

30. Berrut G, Chameau AM, Bouhanick B, Page JD, Hallab M, et al. Mikroalbuminuri og venstre ventrikulær hypertrofi ved essentiel arteriel hypertension. En undersøgelse i ikke-diabetiske patienter. Presse Medicale (Paris, Frankrig: 1983). 1992;21(27):1275-8.

Jacqueline Hofrichter1,2, Kai Sempert1,4, Claus Kerkhof1,3, Anne Breitrück1,2, Reinhold Wasserkort1,2 og Stefen Mitzner1,2

1. Department of Extracorporeal Therapy Systems, Fraunhofer Institute for Cell Therapy and Immunology, Schillingallee 68, 18057 Rostock, Tyskland.

2. Rostock University Medical Center, Center for Intern Medicin, Nephrology Section, Schillingallee 35, 18057 Rostock, Tyskland.

3. Institut for Biomedicinske Videnskaber, Universitetet i Osnabrück, Institut for Sundhedsforskning og Uddannelse, Barbarastraße 22c, 49076 Osnabrück, Tyskland.

4. Nuværende adresse: Queensland Brain Institute, University of Queensland, St. Lucia 4071, Australien.