Pædiatrisk binyrebarkinsufficiens: udfordringer og løsninger Ⅱ

Genetiske lidelser og andre tilstande med øget risiko for binyrebarkinsufficiens

Blandt kolesterolbiosynteseforstyrrelserne er der Smith-Lemli-Opitz-syndromet23, hvor mikrocefali, mikrognathia, lavtstående posteriort roterede ører, syndaktyli af anden og tredje tå og atypisk genital kan, omend sjældent, kombineres med AI; denne autosomale recessive lidelse skyldes defekt 7-dehydrocholesterol reduktase, så forhøjet 7-dehydrocholesterol er diagnostisk. Ved lysosomal syrelipase A-mangel skyldes 24 AI forkalkning afbinyresom et resultat af akkumulering af esterificerede lipider; i spædbarnsform, dvs. Wolmans sygdom, fører hepatosplenomegali med leverfibrose og malabsorption til døden i det første leveår, hvis den ikke behandles med enzymerstatningsterapi såsom sebelipase alfa.25

Adrenal udviklingkan være svækket i X-bundet medfødtbinyrehypoplasi(AHC),13,26 en lidelse forårsaget af defekt nuklear receptor DAX-1, som viser sig med salttabende AI i spædbarnsalderen i cirka halvdelen af ​​tilfældene, men også senere i barndommen eller ungdommen med to andre nøgletræk som f.eks. hypogonadotrop hypogonadisme og nedsat spermatogenese. To syndromer kombineresbinyrehypoplasimed intrauterin vækstrestriktion (IUGR): i IMAGE syndrom,27 forårsaget af CDKN1C gain-of-function mutationer, IUGR og AI til stede med metafyseal dysplasi og genitourinære anomalier; MIRAGE syndrom28 er i stedet karakteriseret ved myelodysplasi, infektioner, genitale abnormiteter og enteropati, som følge af gain-of-function mutationer i SAMD9, med forhøjede dødelighedsrater.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSID OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREINFEKTION

Under nogle andre forhold skyldes AI ACTH-resistens. Familiær glukokortikoidmangel type 1 (FGD1)13,29 og type 2 (FGD2)30 stammer fra defekt ACTH-receptor (MC2R) eller dets accessoriske protein MRAP, og begge viser sig med tidlig glukokortikoid-insufficiens (hypoglykæmi, langvarig gulsot) og udtalt hyperpigmentering; der er normalt en fremragende respons på kortisolerstatningsterapi, selvom ACTH-niveauerne forbliver forhøjede.

Ved Allgrove eller Triple-A Syndrome fører 13,31-defekt Aladin-protein (et akronym for alacrimia-achalasiaadrenal insufficiens) til primær ACTH-resistentbinyrebarkinsufficiensmed akalasi og fraværende tåreflåd, ofte kombineret med neurologisk dysfunktion, enten perifer, central eller autonom. Det er en autosom recessiv tilstand, fænotypisk karakteriseret ved mikrocefali, kort statur og hudhyperpigmentering.32,33

Blandt stofskiftesygdomme forbundet med AI er Sphingosine-1-Phosphate Lyase (SGPL1) Deficiency34 en sphingolipidose med forskellige funktioner såsom steroid-resistent nefrotisk syndrom, primær hypothyroidisme, ikke-nedsænkede testikler, neurologisk svækkelse, lymfopeni, ikthyose; interessant nok, i tilfælde, hvor nefrotisk syndrom udvikler sig før AI, kan sidstnævnte maskeres ved glukokortikoidbehandling.

Adrenoleukodystrofi (ALD)35-37 er en X-bundet recessiv proksimal lidelse af beta-oxidation på grund af defekt ABCD1, hvor akkumulering af meget langkædede fedtsyrer (VLCFA) påvirker i næstenalle tilfælde binyreblandt andet væv. De fleste patienter har progressiv neurologisk svækkelse, men hos nogle er AI den eneste (ca. 10%) eller første manifestation, så enhver uforklarlig AI hos drenge bør modtage plasma-VLCFA-evaluering for at diagnosticere ALD og reducere cerebral involvering gennem en diæt med lavt VLCFA (Lorenzo's). olie) og allogen knoglemarvstransplantation.Tidlig sygdom- der er udviklet modificerende terapier. Genterapi tilføjer nye funktionelle kopier af ABCD1-genet i hæmatopoietiske stamceller gennem en lentiviral vektor, der reinfunderer de modificerede celler i patientens blodbane. Nylige forsøg viser opmuntrende resultater.38

Ved Zellwegers syndrom, forårsaget af mutationer i peroxin-gener (PEX), er peroxisomer fraværende, og sygdomspræsentation forekommer i den neonatale periode med lave overlevelsesrater efter det første leveår. Endelig er mitokondrielle lidelser blevet beskrevet til lejlighedsvis at udvikle AI: Pearson syndrom (sideroblastisk anæmi,bugspytkirtel dysfunktion), MELAS syndrom (encefalopati med slagtilfælde-lignende episoder) og Kearns-Sayre syndrom (ekstern oftalmoplegi, hjerteblokade, retinale pigmentforandringer) hører til denne klasse.39

Autoimmun patogenese (Addison sygdom) tegner sig for ca. 15 % af tilfældene af primær AI hos børn, i modsætning til unge og voksne, hvor det er den mest almindelige mekanisme; halvdelen af ​​disse børn er også involveret i andre kirtler. To syndromer genkender specifikke kombinationer: i autoimmun polyglandulært syndrom type 1 (APS1 eller APECED)40 forårsager defekt autoimmun regulator AIRE AI, hypoparathyroidisme, hypogonadisme, malabsorption, kronisk mukokutan candidiasis; APS2 forekommer normalt senere i livet (tredje fjerde årti) med AI, thyroiditis og type 1 diabetes mellitus (T1DM). Antistoffer mod 21-hydroxylase-enzym er kendetegnende for APS.

Bortset fra en genetisk lidelse er der etableret en stærk sammenhæng mellem autoimmune tilstande og autoimmun primær AI, hvor mere end 50 % af patienterne med sidstnævnte også har en eller flere andre autoimmune endokrine lidelser; på den anden side udvikler kun få patienter med T1DM eller autoimmun thyroiditis eller Graves' sygdom AI. Som et eksempel, i en undersøgelse af 629 patienter med T1DM, viste kun 11 (1,7 %) 21-hydroxylase-autoantistoffer, hvoraf tre havde AI.41 Ikke desto mindre skal disse patienter anses for at have øget risiko for en tilstand der er potentielt fatalt, men alligevel let at diagnosticere og behandle; det er derfor, det er rimeligt at screene for autoimmun AI i det mindste patienter med T1DM, signifikant hvis det er forbundet med DQ8 HLA kombineret med DRB*0404 HLA alleler, som er blevet observeret at udvikle AI i 80 % af tilfældene, hvis også 21- hydroxylase autoantistoffer positive.42

Med hensyn til immunologisk forstyrrelse er sammenhængen med cøliaki i stedet veletableret: cøliakipatienter har en 11-dobbelt øget risiko for AI, mens 6 ud af 76 patienter med AI i en undersøgelse havde cøliaki, så gensidig evaluering bør bevilget i disse patienter.43,44

Subklinisk binyrebarkinsufficiens

Subklinisk AI er en særlig snigende udfordring for en pædiatrisk endokrinolog. Det repræsenterer det prækliniske stadie af Addisons sygdom, når 21-hydroxylase-autoantistoffer allerede er påviselige, men stadig fraværende fra tydelige symptomer. 21-Hydroxylase-autoantistoffer-positivitet indebærer en større risiko for at udvikle åbenlys AI hos børn end hos voksne: I en undersøgelse var den estimerede risiko 100 % hos børn mod 32 % hos voksne i en mellemlang seksårig periode med opfølgning .45 Sombinyrekriseer en potentielt dødelig tilstand, er det vigtigt at genkende og håndtere subklinisk AI tilstrækkeligt.

Selvom subklinisk AI pr. definition er asymptomatisk, kan subklinisk AI vise sig med ikke-specifikke symptomer såsom træthed, sløvhed, gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning, diarré, forstoppelse) og hypotension; fysisk eller psykosocial stress kan nogle gange forværre disse symptomer. Når symptomer mangler, kan subklinisk AI identificeres takket være den samtidige forekomst med andre autoimmune endokrinopatier.46

21-hydroxylase autoantistoftiter betragtes som en markør for autoimmun aktivitet og korrelerer med sygdomsprogression.47 Andre rapporterede risikofaktorer for sygdomsudviklingen omfatter ung alder, mandligt køn, hypopar thyroidisme eller candidiasis sameksistens, øget reninaktivitet eller en ændret synacthen-test med normal baseline cortisol og ACTH.45 ACTH-stigning er blevet rapporteret som den bedste forudsigelse for progression til det kliniske stadium i 2 år (94 % sensitivitet og 78 % specificitet).48

Behandling af patienter med subklinisk AI bør omfatte serumkortisol, ACTH, reninmåling og en synacthen-test. Hvis det er normalt, skal cortisol og ACTH gentages om 12-18 måneder, mens synacthen testes hvert andet år. Efter synacthen-testresultater er subnormale, bør cortisol og ACTH vurderes hver 6.-9. måned, hvis ACTH forbliver inden for rækkevidde, eller hver sjette måned, hvis ACTH bliver forhøjet.49 I sidstnævnte tilfælde bør behandling med hydrocortison påbegyndes.19 Denne strategi vil forebygge akutte kriser og muligvis forbedre livskvaliteten hos patienter, der rapporterer uspecifikke symptomer.

Diagnose

Laboratorieevaluering af en stabil patient med mistanke om AI bør starte med kombineret tidlig morgen (mellem kl. 6 og 8) serumkortisol- og ACTH-målinger (figur 2)

Figur 2 Diagnostisk algoritme for binyrebarkinsufficiens

Selvom det ofte er inkluderet i den omfattende undersøgelse af et sygt barn, er en enkelt kortisolværdi sædvanligvis udfordrende at fortolke: døgnrytmen for kortisol er meget variabel, og morgentop er uforudsigelig; morgenkortisolniveauer hos børn med diagnosticeret AI kan variere op til 706 nmol/L (97. percentil); adskillige faktorer, såsom eksogene østrogener, kan ændre de totale serumkortisolværdier ved at påvirke det frie kortisol til kortisolbindende globulin eller albuminbundet kortisolforhold.7

Signifikant variabilitet observeres også afhængigt af den specifikke type cortisolassay; derfor anbefales det at kontrollere referenceintervallerne med laboratoriet. Massespektrometrianalyse og de nye platformsmetoder (Roche Diagnostics Elecsys Cortisol II)50 har mere specificitet, fordi den detekterer lavere kortisolkoncentrationer end standardimmunoassays.15 Lavt serumkortisol med normale eller lave ACTH-niveauer er foreneligt med CAI. I sådanne tilfælde forudsiger morgenserumcortisolniveauer under 3 µg/dL (83 nmol/L) bedst AI, mens værdier på mere end 13 µg/dL (365 nmol/L) har en tendens til at udelukke det.51 Det er derfor i de fleste tilfælde, en dynamisk test er påkrævet for diagnose og er blevet indført for at vurdere hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen i tilfælde af mellemværdier.5

Insulintolerancetesten (ITT) betragtes som guldstandarden for CAI-diagnose, da hypoglykæmi resulterer i en fremragende HPA-akseaktivering; desuden tillader det samtidig væksthormonevaluering hos patienter med mistanke om CPHD. Serumkortisol måles ved baseline og 15, 30, 45, 60, 90 og 120 minutter efter intravenøs administration af 0,1 UI/Kg almindelig insulin; testen er gyldig, hvis serumglukose er reduceret med 50 % eller under 2,2 mmol/L (40 mg/dL).52 CAI er diagnosticeret for en<20 µg/dL (550 nmol/L) cortisol value at its peak.15 Hypoglycemic seizures and hypokalemia (due to glucose infusion) are the main risks of this test so it is contraindicated in case of a history of seizures or cardiovascular disease.

Glukagon-stimuleringstest (GST, 30 µg/kg op til 1 mg im glucagon med kortisolmålinger hvert 30. minut i 180 minutter) tillader også evaluering af CAI og væksthormonmangel, men er karakteriseret ved hyppige gastrointestinale bivirkninger og dårlig specificitet.8

Metyrapone er en 11-hydroxylasehæmmer, som derved mindsker cortisolsyntesen og fjerner dens negative feedback på ACTH-frigivelse. Metyrapone-testen natten over er baseret på oral administration af 30 mg/kg metyrapone ved midnat og 11-deoxycortisolmåling den følgende morgen: i tilfælde af CAI vil niveauet ikke nå 7 µg/dL (200 nmol/L) ). Denne test kan dog inducere enbinyrekriseså det sjældent udføres.

På grund af deres sikkerhedsprofil og nøjagtighed anbefales corticotropinanaloger såsom tetracosactrin (Synacthen®) eller cosyntropin (Cortrosyn®) som førstelinjestimuleringstest. Ikke desto mindre er falsk-negative resultater sandsynlige i tilfælde af nylig eller moderat ACTH-mangel, hvilket ikke ville have induceretbinyreatrofi. Standarddosis korte synacthen-testen (SDSST) er baseret på en 250 µg Synacthen-hætteglasindgivelse med serumkortisolmåling ved baseline og 30 og 60 minutter efter. CAI diagnosticeres, hvis peak cortisol niveau er<16 µg/dL (440 nmol/ L), or excluded if >39 µg/dL (1076 nmol/L). Cut-offs for både det nye platform immunoassay og massespektrometri serum cortisol assays er imidlertid 13,5 til 14,9 mcg/dL (373 til 412 nmol/L).53 250 µg Synacthen dosis betragtes som en suprafysiologisk stimulus, da den er 500 gange større end den minimale ACTH-dosis, der er rapporteret at inducere et maksimalt cortisolrespons (500 ng/1,73 m2). Lavdosis korte synacthen-testen (LDSST) er blevet introduceret som en mere følsom førstelinjetest hos børn over to år.54 Den anbefalede dosis er 1 µg55, som er indeholdt i 1 mL af opløsningen opnået ved at fortynde en 250 µg hætteglas i 250 ml saltvand. Serumkortisolniveauet måles derefter ved baseline og efter 30 minutter, hvilket resulterer i diagnosen CAI, hvis<16 µg/dL (440 nmol/L), otherwise ruling it out if >22 µg/dL (66 0 nmol/L). Ved at bruge disse tærskler er LDSST mere præcis end SDSST hos børn med et areal under ROC-kurven på 0.99 (95 % CI 0.98–1.00).56 LDSST er ikke blevet valideret i akut syge patienter, akutte hypofyselidelser eller operation eller strålebehandling og nedsat søvn-vågen-cyklus. Patienter med et ubestemmeligt LDSST-resultat bør undersøges yderligere med ITT- eller metyrapone-test.

Endelig er CRH-testen baseret på 1 µg/kg human CRH (Ferring®) administration og kan adskille sekundær fra tertiær AI, men dens tærskler er stadig ikke præcist defineret.57

Når CAI er diagnosticeret, bør andre hypofysehormoner vurderes (prolaktin, IGF1, LH, FSH, fT4, TSH), og en MR af hypofyseregionen bør udføres for at udelukke neoplastiske eller infiltrative processer.

Primærbinyrebarkinsufficiens(PAI) should be suspected in case of low serum cortisol with elevated ACTH levels. When hypocortisolemia has been confirmed, ACTH levels >66 pmol/L eller mere end det dobbelte af den øvre grænse kan bedst forudsige PAI. Ikke desto mindre anbefales en bekræftende dynamisk test altid til diagnosticering.19 I betragtning af den sammenlignelige nøjagtighed mellem standard- og lavdosis-SST rapporteret hos disse patienter, anbefales SDSST som den mest mulige test.58 Desuden bør mistænkte PAI-tilfælde modtage plasmareninaktivitet eller direkte renin- og aldosteronvurdering for at evaluere mineralokortikoidmangel.

Ætiologisk oparbejdning af bekræftet PAI bør starte fra vurdering af 21-hydroxylaseantistoffer: hvis positiv, vil differentialdiagnosen omfatte Addisons sygdom og APS1 eller APS2. Adrenal autoantistof-negative patienter bør i stedet screenes for CAH ved at måle 17- hydroxyprogesteron, ALD (hvis ung mand) ved at vurdere VLCFA og tuberkulose, hvis endemisk;binyrernebilleddannelse vil fuldføre oparbejdningen for at udelukke infektion, blødning eller tumor.6

Mens universel nyfødtscreening allerede er implementeret for CAH i mange lande, kan en rettidig erstatningsterapi, basal spytkortisol- og spytkortisonmålinger forbedre CAI-screening i fremtiden: denne teknik er enkel, omkostningseffektiv og uafhængig af bindende proteiner. 15

Behandling

Alle patienter med binyrebarkinsufficiens har brug for langvarig glukokortikoid substitutionsbehandling. Personer med PAI kræver også mineralokortikoid-erstatning sammen med saltindtag efter behov (tabel 4). Ellers anbefaler retningslinjer ikke androgenerstatning.5,9,19

Oral hydrocortison er førstevalgserstatningsbehandlingen til børn på grund af dens korte halveringstid, hurtige top i plasmakoncentration, lavere styrke og færre bivirkninger end prednisolon og dexamethason.5,8 Baseret på endogen produktion varierer doseringserstatningsregimerne fra 7,5 til 15 mg/m2/dag, fordelt på to, tre eller fire doser.19 Den første og største dosis bør tages ved opvågning, den næste tidligt på eftermiddagen for at undgå søvnforstyrrelser. Små og hyppige doser efterligner den fysiologiske rytme af kortisolsekretion, men høje maksimale cortisolniveauer efter lægemiddelantagelse og længere perioder med hypocortisolæmi mellem doser er beskrevet.8,9 Nogle børn oplever lave kortisolkoncentrationer og symptomer på kortisolinsufficiens (f.eks. træthed, kvalme) , hovedpine) på trods af ændringer i doseringen. Denne kohorte af patienter kan drage fordel af at bruge en hydrocortisonformulering med modificeret frigivelse, såsom Chronocort® og Plenadren®. Plenadren®, godkendt til voksne, består af en belægning af hydrocortison, der frigives hurtigt, efterfulgt af en langsom frigivelse af hydrocortison fra tabletcentret. Det fås som 5 og 20 mg tabletter. Park et al demonstrerer jævnere kortisolprofiler og normale vækst- og vægtøgningsmønstre ved brug af Plenadren® hos børn.59 I nogle få tilfælde viste den kontinuerlige subkutane infusion af hydrocortison ved hjælp af insulinpumpeteknologi sig at være en gennemførlig, veltolereret og sikker mulighed for udvalgte patienter med dårlig respons på konventionel terapi.19

Monitorering af glukokortikoidbehandling er baseret på vækst, vægtøgning og velvære. Kortisolmålinger er normalt ikke nyttige, bortset fra tilfælde, hvor der er uoverensstemmelse mellem daglige doser og patientsymptomer.15 Samtidig brug af hydrocortison og CYP3A4-inducere, såsom Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, kræver en øget dosis af glukokortikoider. Omvendt hæmmer hæmningen af ​​CYP3A4 hydrocortisonmetabolismen.5

Mineralocorticoid-erstatning er unødvendig, hvis patienten har en normal renin-angiotensin-aldosteron-akse og dermed normal aldosteronsekretion, såvel som ved CAI. I modsætning hertil har patienter med PAI og bekræftet aldosteronmangel behov for fludrocortison i en dosis på 0.1-0,2 mg/dag, når det gives sammen med hydrocortison, som har en vis mineralokortikoid aktivitet. Ved anvendelse af andre syntetiske glukokortikoider til erstatning kan højere fludrocortisondoser være nødvendige. Spædbørn yngre end et år bør også suppleres med natriumklorid på grund af deres relativt lave natriumindtag i kosten og relative nyreresistens over for mineralokortikoider. Dosis er ca. 1 gram (17 mEq) dagligt.19

Kirurgi og anæstesi øger glukokortikoidbehovet i de præ-, intra- og postoperative perioder (tabel 4). Alle børn med AI bør modtage en intravenøs dosis hydrocortison ved induktion (2 mg/kg til mindre eller større operationer under generel anæstesi). Ved mindre indgreb eller sedation skal barnet have en dobbelt morgendosis hydrocortison oralt.60

Binyrekrise er en livstruende tilstand, behandlingen er effektiv, hvis den administreres hurtigt, og den må ikke udsættes af nogen grund. Hydrocortison bør indgives så hurtigt som muligt med en intravenøs bolus på 4 mg/kg efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 2 mg/kg/dag indtil stabilisering. Alternativt kan det administreres som en bolus hver fjerde time, intravenøst ​​eller intramuskulært. Ved vanskelig perifer venøs adgang skal den intramuskulære vej anvendes som førstevalg. For at modvirke hypotension bør en bolus med normalt saltvand 0,9 % gives i en dosis på 20 ml/kg; det kan gentages op til i alt 60 ml/kg inden for en time for stød. Hvis der er hypoglykæmi, skal der indgives 10 % dextrose i en dosis på 5 ml/kg.5,19,61,62

Patients with AI require additional doses of glucocorticoids in case of physiologic stress such as illness or surgical procedures to avoid an adrenal crisis. Home management of illness with a fever (>38 grader), opkastning eller diarré, er baseret på stigningen fra to til tre gange den sædvanlige dosis oralt. Hvis barnet ikke er i stand til at tolerere oral behandling, bør der gives intramuskulær injektion af hydrocortison (tabel 4).

Uddannelse af omsorgspersoner og patienter (hvis teenagere) er afgørende for at forhindre binyrekrise. De bør genkende tegn og symptomer på binyrekrise og bør modtage et steroid akutkort med sygedagsreglerne. Ordinerende læger bør sørge for yderligere orale glukokortikoider og tilstrækkelig træning i nødinjektion med hydrocortison.

Referencer

1. Charmandari E, Nicolaides N, Chrousos G. Adrenal insufficiens.Lancet. 2021;383(9935):2152-2167. doi:10.1016/S0140-6736(13) 61684-0

2. Hvid PC. Binyrebarkinsufficiens. I:Nelsons lærebog i pædiatri. Elsevier.2019:11575–11617. 

3. Hvid PC. Binyrens fysiologi.Nelsons lærebog i pædiatri. Elsevier.2019. 

4. Butler G, Kirk J. Binyrelidelser. I:Pædiatrisk endokrinologi og diabetes. Oxford University Press.2020:274–288. 

5. Patti G, Guzzeti C, Di Iorgi N, Loche S. Central binyrebarkinsufficiens hos børn og unge.Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(4):425-444. doi:10.1016/j. beem.2018.03.012

6. Martin-grace J, Dineen R, Sherlock M, Thompson CJ. Binyrebarkinsufficiens: fysiologi, klinisk præsentation og diagnostiske udfordringer.Clin Chim Acta. 2020;505:78-91. doi:10.1016/j.cca.2020.01.029

7. Shaunak M, Blair JC, Davies JH. Sådan fortolkes en enkelt kortisolmåling.Arch Dis Child Educ Practice. 2020;105:347-351. doi:10.1136/archdischild-2019-318431

8. Park J, Didi M, Blair J. Diagnosticering og behandling af binyrebarkinsufficiens under barndom og ungdom.Arch Dis barn. 2016;101:860–865. doi:10.1136/archdischild-2015-308799

9. Husebye ES, Pearce SH, Krone NP, Kämpe O. Binyrebarkinsufficiens.Lancet. 2021;397:613-629. doi:10.1016/S0140-6736(21)00136-7

10. Speiser P, Azziz R, Baskin L, et al. Medfødt binyrehyperplasi på grund af steroid 21-hydroxylase-mangel: en retningslinje for klinisk praksis fra Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2010;95 (9):4133-4160. doi:10.1210/jc.2009-2631

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSID OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREINFEKTION