Del 2: Transplantation af kyllingeæggehvideekstrakt-induceret kanin-PBMC'er som en behandling for nyreiskæmi-reperfusionsskade hos kaniner

For mere information kontakt:tina.xiang@wecistanche.com

Klik på nedenstående link for at få del 1

https://www.xjcistanche.com/news/part-1-transplantation-of-chicken-egg-white-ex-54616513.html

Klik for at få flere oplysninger. om forbedring af nyrerne

Resultater

1. Vellykket mærkning af PBMC'er med CFSE

Carboxyfluoresceindiacetat og succinimidylester (CFSE)-mærkede PBMC'er udviste gulgrøn fluorescens under et fluorescensmikroskop, som vist i Eig 1B. Efter modfarvning med DAPI viste alle celler blå fluorescens, som vist i fig. 1A, og en analyse af overlapningen i fluorescensfarvningen viste, at cellerne blev markeret med succes, som vist i Eig 1C.

2. Identifikation af PBMC'er efter induktion

2.1. Relative ekspressionsniveauer af multipotens-relaterede og somatiske cellegener i ikke-inducerede og inducerede PBMC'er.Ekspressionen af ​​NANOG, OCT4 og SOX2 var signifikant øget i PBMC'er stimuleret med hønseæggehvideekstrakt, og ekspressionen af ​​det somatiske cellegen LMNA blev reduceret (Fig. 1D), hvilket indikerede, at cellerne differentierede til multipotente celler. Statistisk analyse viste, at de to grupper var signifikant forskellige (n=3,p=0.003). Cellerne blev induceret tre gange, og tre biologiske replikater blev inkluderet i undersøgelsen. Forskellen i det somatiske cellegen LMNA mellem de to grupper var ikke statistisk signifikant.

2.2. pluripotensfaktoren for inducerede PBMC'er var signifikant højere end den for ikke-inducerede PBMC'er. Blandt de ikke-inducerede celler, {{0}}.081 procent var positive for OCT4-PE, hvorimod 99,3 procent af de inducerede celler var positive for OCT4-PE . Procentdelen af ​​SSEA-4-PE-positive ikke-inducerede og inducerede celler var henholdsvis 1.08 procent og 16,5 procent. Desuden var 0.495 procent af de ikke-inducerede celler positive for NANOG-PE, hvorimod 95,8 procent af de inducerede celler viste sig at være NANOG-PE-positive (Fig. 1E-1M). Procentdelen af ​​isotypekontrolceller positive for OCT4-PE, SSEA-4-PE og NANOG-PE var henholdsvis 0,546 procent, 0,401 procent og 0,249 procent.

2.3.Immunohistokemiske analyser gav positive resultater for de inducerede PBMC'er.Immunhistokemiske analyser af OCT4 og NANOG viste, at inducerede PBMC'er, men ikke ikke-inducerede PBMC'er, udtrykte disse markører (Fig. 2A-2D). Fig. 2A og 2C viser ikke-inducerede PBMC'er, og Fig. 2B og 2D viser inducerede PBMC'er. Derudover er OCT4-ekspression vist i fig. 2A og 2B, og fig. 2C og 2D viser udtrykket af NANOG.

2.4. Western blot-analyser gav positive resultater for inducerede PBMC'er.Ifølge Western blot-resultaterne blev OCT4 udtrykt i inducerede PBMC'er, men ikke i ikke-inducerede PBMC'er (Fig. 2E).

2.5. De relative telomerlængder var signifikant længere i inducerede PBMC'er.Baseret på de kvantitative PCR-resultater var telomererne af inducerede PBMC'er (1,83807±0.84756) signifikant længere end dem for ikke-inducerede PBMC'er (1±0,08307) (Eig 2E, betyder ± standardafvigelser , n=5,p=0.013), hvilket indikerede, at cellerne differentierede til unge stamceller. De relative telomerlængder steg faktisk efter dedifferentiering.

3. Serumurinstofnitrogen- og kreatininniveauerne blev reduceret i den inducerede cellebehandlingsgruppe

Modelkontrolgruppen havde et urea-nitrogenindhold på 22,1 mmol/l og et kreatininindhold på 452 umol/l. Efter tre runder med transplantation med inducerede celler var indholdet af urinstofnitrogen 7 mmol/l, og kreatininindholdet var 74 μmol/l; disse værdier svarede til de normale niveauer. Niveauerne i den ikke-inducerede cellebehandlingsgruppe forblev forhøjede (fig. 2G). Statistisk analyse viste statistisk signifikante forskelle mellem resultaterne af de fire grupper (p= 0.031).

4. Urinproteinkoncentrationerne blev reduceret i den inducerede gruppe

Urinproteinkoncentrationen i modelkontrolgruppen var 8,17 mg/ml. Efter de tre behandlinger var urinproteinkoncentrationen i den inducerede gruppe 4,35 mg/ml, hvilket svarede til det normale niveau. Imidlertid forblev urinproteinindholdet i den ikke-inducerede gruppe højt ved 7,96 mg/ml (fig. 2H). Statistisk analyse viste statistisk signifikante forskelle mellem resultaterne opnået fra de fire grupper (p=0.001).

5. Mærkede celler blev påvist i den inducerede gruppe

Som vist i Fig3A-3D var mange fluorescerende celler fordelt i nyrerne i den inducerede cellebehandlingsgruppe, mensnyrevævfra de andre tre grupper viste ingen fluorescerende celler. En mulig forklaring er, at inducerede celler transporteres til den skadede nyre for at reparere skaden. Fordelingen af ​​fluorescensmærkede inducerede PBMC'er i frosne nyresektioner antydede, at disse celler var involveret i at reparere den skadede nyre.

6. Strukturen af ​​nyren i den inducerede gruppe udviste en normal fænotype

Baseret på hæmatoxylin-eosin(HE)-farvningsresultaterne blev strukturen af ​​nyrerne hos kaninerne i modelkontrolgruppen beskadiget. Efter behandling med de inducerede celler,nyrevævsstruktur udviste en normal fænotype. I modsætning hertil fortsatte skaden på nyrevævet i den ikke-inducerede cellebehandlingsgruppe (Fig. 3E-3H). Den akutte tubulære nekrose (ATN) score er vist i fig. 3I.

7. IOD for de inducerede cellegrupper blev signifikant reduceret

Image-Pro Plus 6.0(Media Cybernetics, Inc., Rockville, MD, USA) software blev brugt til at udføre en immunhistokemisk analyse af den kumulative optiske tæthed (IOD). For hver gruppe blev mindst seks 200× forstørrelsesfelter valgt tilfældigt fra hver sektion, og billeder blev taget. Vi forsøgte at se hele synsfeltet for at sikre, at hvert fotografi havde den samme baggrund. Image-Pro Plus 6.0-software blev brugt til at vælge den samme brune farve som en ensartet standard til bedømmelse af den positive farvning i alle billederne. Hvert billede blev analyseret for at bestemme IOD for positiv farvning. IOD var signifikant øget i modelkontrolgruppen, hvorimod IOD'erne for de normale kontrol- og inducerede cellegrupper blev henholdsvis reduceret og signifikant reduceret. IOD for den ikke-inducerede cellebehandlingsgruppe var ikke markant reduceret sammenlignet med den for modelkontrolgruppen (fig. 3). Statistisk analyse viste signifikante forskelle mellem resultaterne af de fire grupper (p =0.001).

8. Fibrose blev forbedret i den inducerede gruppe

Der blev observeret væsentlig kollagenfiberaflejring i modelkontrolgruppen, og alvorlig fibrose forekom. Denne fibrose blev forbedret eller elimineret i den inducerede cellebehandlingsgruppe, hvorimod alvorlig fibrose stadig blev observeret i den ikke-inducerede cellebehandlede gruppe (Eig 4A-4D).

9. Fortykkelse af basalmembranen blev ikke observeret i den inducerede gruppe

Tykkelsen af ​​den glomerulære basalmembran, den basilære membran af nyrekapslen og den tubulointerstitielle membran var signifikant forøget i modelkontrolgruppen. I den inducerede cellebehandlingsgruppe udviste basalmembranen ikke nogen signifikant fortykkelse, hvorimod tykkere basalmembraner stadig blev observeret i den ikke-inducerede cellebehandlingsgruppe (Fig. 4E-4H). Basalmembrantykkelsen er vist i fig. 4I.

10. Transplanterede celler differentieret til tubulære epitelceller

Immunfluorescensresultaterne viste, at de transplanterede celler udviste grøn og rød fluorescens på samme tid, hvilket indikerede, at de transplanterede celler var differentieret til tubulære epitelceller (TEC'er) (Fig. 4J).

11. De identificerede stoffer blev øget i modelgruppen og faldet efter behandling

I negativ ion-tilstand var de to stoffer, der viste signifikant øgede niveauer i modelkontrolgruppen 2'-deoxy-D-ribose og N-acetylglucosamin 1-phosphat (fig. 5A). Niveauerne af begge disse forbindelser blev signifikant reduceret efter induceret celleterapi sammenlignet med niveauerne fundet i modelkontrolgruppen (Fig. 5A). I ​​positiv ion-tilstand var niveauerne af tre stoffer (D-pinitol, lysyl-glycin og glutamyl) -asparagin) var signifikant øget i modelkontrolgruppen (Fig. 5B), og niveauerne af disse tre stoffer blev signifikant reduceret efter induceret celleterapi sammenlignet med dem, der blev fundet i modelkontrolgruppen (Fig.5B)

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0244160.g005

I den negative ion-tilstand blev niveauerne af de to identificerede stoffer øget i modelgruppen og faldet efter behandling, hvilket indikerede en meningsfuld sammenhæng mellem niveauerne af de to stoffer.

I positiv ion-tilstand blev niveauerne af de tre identificerede stoffer øget i modelkontrolgruppen og faldet efter behandling, hvilket indikerede meningsfulde sammenhænge mellem niveauerne af disse tre stoffer.

12. Signifikante ændringer i pyrimidinmetabolismen og phenylalanin, tyrosin og tryptophan biosynteseveje blev observeret

I den negative ion-tilstand blev en signifikant ændring i pyrimidinmetabolismevejen påvist mellem modelkontrolgruppen og den normale kontrolgruppe (Eig6A). Ud over,

signifikante ændringer i denne vej blev observeret i den inducerede cellebehandlingsgruppe sammenlignet med modelkontrolgruppen (fig. 6B), hvilket indikerede, at pyrimidinmetabolismevejen er en signifikant ændret vej. I den positive ion-mode-analyse blev biosyntesevejene for phenylalanin, tyrosin og tryptophan signifikant ændret i modelkontrolgruppen sammenlignet med den normale kontrolgruppe (fig. 6C), og disse veje blev signifikant ændret i den inducerede cellebehandlingsgruppe sammenlignet med modelkontrolgruppe (Eig 6D), som indikerede, at phenylalanin-, tyrosin- og tryptophanbiosyntesevejene er meningsfulde veje. I Fig6 indikerer en mørkere boblefarve og et større volumen en mere signifikant forskel. Som vist ved pilene i fig. 6A og 6B er forskellen i pyrimidinmetabolismevejen signifikant, og som angivet af pilene i fig. 6C og 6D er forskellene i phenylalanin-, tyrosin- og tryptophanbiosynteseveje signifikante.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0244160.g006

Diskussion

Spidsnyreskade forårsaget af iskæmi-reperfusion er en almindelig klinisk sygdom, og dødeligheden for patienter med akut nyreskade er cirka 30 procent til 50 procent på grund af begrænsede behandlingstiltag[14]. Under iskæmi inducerer aktiveringen af ​​enzymer cytoskeletødelæggelse, cellemembranskade og DNA-nedbrydning, hvilket i sidste ende fører til cellenekrose og apoptose [15]. Iskæmi-reperfusion aktiverer også komplementproteiner, cytokiner og kemokiner, blandt andre molekyler, og mekanismerne bag iskæmi-reperfusionsskade er af væsentlig betydning [16]. Derudover fremmer transplanterede stamceller migration og rekruttering af resterende nyrestamceller til skadestedet og inducerer deres differentiering til TEC'er, men den nøjagtige mekanisme er uklar [17].

Dødeligheden af ​​patienter med iskæmi-reperfusionsskade er høj på grund af manglen på effektiv klinisk behandling [18]. Tilstanden kræver langvarig eller livslang nyreudskiftningsterapi ellernyretransplantation[19]. Den patofysiologiske mekanisme for iskæmi-reperfusionsskade er meget kompliceret og skyldes adskillige interaktioner mellem inflammatoriske celler, vaskulære endotelceller og cytokiner[20]. I de senere år er mesenkymale stamceller blevet fokus for forskning i iskæmi-reperfusionsskade [21] og har vist sig at forbedre iskæmi-reperfusion-induceretnyreskade. Som vist i undersøgelser, der anvender iskæmi-reperfusionsmodeller, spiller mesenkymale stamceller en vigtig rolle i at regulere immunitet, deltage i vaskulær genopbygning[22] og reparere det renale mikromiljø ved at udskille parakrine antiapoptotiske faktorer, mitogene faktorer og angiogene faktorer. En nylig undersøgelse med stamceller af forskellig oprindelse viste, at inducerede pluripotente stamceller andre typer stamceller [22]. Vi mener, at de inducerede celler er mere tilbøjelige til at være mesenkymale stamceller, fordi de er mere modne end inducerede pluripotente stamceller.

Efter induceret pluripotent stamcelletransplantation interagerer molekyler udtrykt på overfladen af ​​de inducerede pluripotente stamceller med T-celler for at regulere deres biologiske aktivitet. T-celler kan unddrage sig immunsystemet efter beskadigelse og reducere intensiteten af ​​immunresponset i det omgivende væv, og disse celler spiller således en rolle i at beskytte funktionen af ​​beskadiget væv til en vis grad [23]. Vi etablerede med succes en kaninmodel for nyre-interstitiel fibrose og viste, at transplantation af inducerede autologe stamceller kan reparere nyreskade inden for 8 uger [24]. Stamceller giver et fordelagtigt mikromiljø til reparation af renal tubulær epitelskade [24]. I dette eksperiment, efter administration af tre på hinanden følgende ugentlige behandlinger, blev serumkreatinin- og urinstofnitrogenniveauerne i den inducerede cellebehandlingsgruppe genoprettet til det samme niveau som observeret i den normale kontrolgruppe, hvorimod niveauerne i den ikke-inducerede cellebehandling og modelkontrol grupper var signifikant forhøjede.

Som vist af Haynesworth et al. [25], mesenkymale stamceller udskiller en række forskellige vækstfaktorer, kolonistimulerende faktorer, adhæsionsmolekyler og interleukiner (IL-6, IL-7, IL-8, I{{5 }}, IL-14 og IL-15), som fremmer mitosen af ​​renale TEC'er og vævsreparation og derved hæmmer forhøjelsen af ​​kreatinin- og urinstofnitrogenkoncentrationer.

I denne undersøgelse blev ekspressionsniveauerne af pluripotensfaktorerne SSEA-4, NANOG og OCT4 i inducerede PBMC'er påvist ved flowcytometri, og resultaterne afslørede, at PBMC'er dedifferentierede til multipotente celler. Den kvantitative PCR-analyse viste, at telomererne i inducerede PBMC'er var signifikant længere end dem i ikke-inducerede PBMC'er. Baseret på vores beviser, dedifferentierer PBMC'er opnået fra perifert kaninblod til multipotente stamceller efter behandling med hønseæggehvideekstrakter og udviser karakteristika af mesenkymale stamceller celler [9], som tillader deres endelige deltagelse i reparationen af ​​nyreskade. Undersøgelser har vist, at pattedyrsægceller og Xenopus-ægcelleekstrakter kan omprogrammere somatiske celler [6,7]. Vores tidligere forskning viste, at hønseægekstrakt også kan omprogrammere somatiske celler [5,9]. Hønseægget er den største ægcelle, og dets evne til at omprogrammere somatiske celler vil således fremme cellebiologisk forskning. De pattedyrægcelle- og Xenopus-ægcelleekstrakt-inducerede omprogrammeringstrin er besværlige, og ekstrakterne er svære at opnå; dog er hønseæg de største ægceller, og der kan således opnås en stor mængde hønseæggehvideekstrakt. Hvis proceduren udføres på en steril måde, behøver det opnåede ekstrakt ikke at blive filtreret og steriliseret. Aktiviteten af ​​ekstraktet kan opretholdes godt. Vi gentog induktionsforsøget ved at bruge slutkoncentrationer af hønseæggehvideekstrakt på 10 procent, 20 procent, 30 procent, 40 procent og 50 procent for at inducere PBMC'erne (se Sl til S3 fig.). Efterhånden som koncentrationen af ​​hønseæggehvideekstrakten steg, steg pluripotensfaktorens positive rate gradvist, og den højeste positive rate blev opnået med en slutkoncentration på 50 procent. Imidlertid vil en kyllingæggehvideekstraktkoncentration på mere end 50 procent påvirke cellevækst. Vi brugte protease, DNase og RNase til at lysere proteinet, DNA og RNA i henholdsvis æggehvideekstrakt og udførte derefter vores induktionseksperiment. Vi fandt ud af, at æggehvideekstraktet opnået efter proteinlyse ikke længere har evnen til at omprogrammere celler, og kyllingeproteinekstraktet opnået efter DNA- og RNA-lyse stadig har evnen til at omprogrammere celler. Derfor bekræftede disse fund, at ekstraktens hovedrolle spilles af proteinkomponenten (resultater ikke vist).

Vi analyserede også dyreblodprøver efter en uges behandling. Forskellen mellem de fire grupper var dog ikke signifikant; således viser vi kun resultaterne opnået for de fire grupper efter tre behandlinger. Fordelingen af ​​fluorescensmærkede inducerede PBMC'er i frosne nyresektioner antydede, at disse celler var involveret i at reparere den skadede nyre. HE-farvning viste skader på nyrestrukturen i modelkontrolgruppen. Efter behandling med inducerede celler udviste nyren en normal struktur, hvorimod beskadigelse af nyrestrukturen blev observeret i den ikke-inducerede cellebehandlingsgruppe. Efter tre behandlinger afslørede Massons trikromfarvning af nyresektioner fra de fire grupper betydelig kollagenfiberaflejring og alvorlig fibrose i modelkontrolgruppen. Denne fibrose blev forbedret eller elimineret ved behandling med de inducerede celler, hvorimod alvorlig fibrose stadig blev observeret i den ikke-inducerede cellebehandlingsgruppe. En renal metabonomisk analyse af de fire grupper udført i den negative ion-tilstand afslørede signifikant øgede niveauer af 2'- deoxy-D-ribose og N-acetylglucosamin 1-phosphat i modelkontrolgruppen sammenlignet med den normale kontrolgruppe, og niveauerne af disse stoffer var signifikant reduceret i den inducerede cellebehandlingsgruppe sammenlignet med modelkontrolgruppen. I positiv ion-tilstand var niveauerne af fem stoffer signifikant øget i modelkontrolgruppen sammenlignet med den normale kontrolgruppe, og niveauerne af tre af disse fem stoffer var signifikant reduceret i den inducerede cellebehandlingsgruppe sammenlignet med modelkontrolgruppen. .

De postulerede hovedmekanismer, der ligger til grund for den observerede reparation af nyren og den medfølgende reduktion i det inflammatoriske respons er anført nedenfor. ① Inducerede PBMC'er differentierer til TEC'er eller smelter sammen med overlevende celler for direkte at fremme reparationen af ​​nyrevæv. ②De synergistiske virkninger af forskellige cytokiner giver et godt mikromiljø til reparation af nyrevæv [26]. Efter tre transplantationer af inducerede PBMC'er vendte nyrefunktionen og patologiske indekser tilbage til de normale niveauer, og disse normale niveauer varede ved indtil slutningen af ​​eksperimentet, hvilket antydede, at de transplanterede multipotente stamceller effektivt fremmede reparationen af ​​nyrevævets struktur og funktion.

Selvom den specifikke mekanisme, hvorigennem inducerede PBMC'er fremmer strukturel og funktionel reparation af nyren, endnu ikke er blevet fuldt ud forstået, tyder resultaterne af denne undersøgelse på, at den intravenøse transplantation af inducerede PBMC'er fremmer reparation efter akut nyreskade. Disse resultater udgør en værdifuld reference for forskere, der undersøger multipotente stamcellers funktion til regenerering af beskadigede nyrer og til klinisk behandling af akutte og kroniske nyresygdomme.

Sammenfattende har induceret multipotent stamcelletransplantation væsentlig betydning for parenkymcellereparation i dyremodeller for nyresvigt og andre nyresygdomme.

Konklusioner

Behandlingen af ​​PBMC'er med hønseæggehvideekstrakt øgede signifikant ekspressionen af ​​pluripotens-relaterede gener og proteiner, hvilket indikerede, at cellerne var dedifferentieret til multipotente stamceller. Således dedifferentierer inducerede PBMC'er til multipotente stamceller og kan potentielt bruges til at behandlenyreskade. Fremtidig forskning er nødvendig for at identificere nøglemolekylerne i hønseæggehvideekstrakt og dermed forbedre induktionseffektiviteten yderligere.

Referencer

1. Yuan X, Li D, Chen X, Han C, Xu L, Huang T, et al. Ekstracellulære vesikler fra human-inducerede pluripotente stamcelle-afledte mesenkymale stromaceller (hiPSC-MSC'er) beskytter mod nyreiskæmi/reperfusionsskade via levering af specificitetsprotein (SP1) og transkriptionel aktivering af sphingosinkinase 1 og inhibering af nekroptose. Celledød Dis. 2017; 8(12):3200. Epub 2017/12/14. https://doi.org/10. 1038/s41419-017-0041-4 [pii]. PMID: 29233979; PubMed Central PMCID: PMC5870585.

2. Fahmy SR, Soliman AM, El Ansary M, Elhamid SA, Mohsen H. Terapeutisk effekt af human navlestrengs mesenchymal stamcelletransplantation mod nyreiskæmi/reperfusionsskade hos rotter. Vævscelle. 2017; 49(3):369-75. Epub 2017/05/10. S0040-8166(16)30171-9 [pii] https://doi.org/10.1016/j.tice. 2017.04.006 PMID: 28476205.

3. Hu H, Zou C. Mesenchymale stamceller i renal iskæmi-reperfusionsskade: biologiske og terapeutiske perspektiver. Curr Stamcelle Res Ther. 2017; 12(3):183-7. Epub 2016/10/27. https://doi.org/10. 2174/1574888X11666161024143640 [pii]. PMID: 27781940.

4. Zhou L, Song Q, Shen J, Xu L, Xu Z, Wu R, et al. Sammenligning af human adipose stromal vaskulær fraktion og fedtafledte mesenchymale stamceller til svækkelse af akut nyreiskæmi/reperfusionsskade. Sci Rep. 2017; 7:44058. Epub 2017/03/10. https://doi.org/10.1038/srep44058 [pii]. PMID: 28276451; PubMed Central PMCID: PMC5343423.

5. Ruan GP, ​​Wang JX, Pang RQ, Yao X, Cai XM, Wang Q, et al. Behandling med kyllingeæggehvide- eller heleægekstrakter vedligeholder og forbedrer miltcellernes overlevelse og differentiering. Cytoteknologi. 2012; 64(5):541-51. Epub 2012/02/22. https://doi.org/10.1007/s10616-012-9431-8 PMID: 22350684; PubMed Central PMCID: PMC3432533.

6. Miyamoto K, Tsukiyama T, Yang Y, Li N, Minami N, Yamada M, et al. Cellefri ekstrakter fra pattedyroocytter inducerer delvist nuklear omprogrammering i somatiske celler. Biol Reprod. 2009; 80(5):935-43. Epub 2009/01/24. https://doi.org/10.1095/biolreprod.108.073676 [pii]. PMID: 19164171.

7. Alberio R, Johnson AD, Stick R, Campbell KH. Differentiel nuklear ombygning af somatiske pattedyrceller ved hjælp af Xenopus laevis-oocyt og ægcytoplasma. Exp Cell Res. 2005; 307(1):131-41. Epub 2005/06/ 01. S0014-4827(05)00088-1 [pii] https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2005.02.028 PMID: 15922733.

8. Hansis C, Barreto G, Malory N, Niehrs C. Nuklear omprogrammering af humane somatiske celler med Xenopus-ægekstrakt kræver BRG1. Curr Biol. 2004; 14(16):1475-80. Epub 2004/08/25. https://doi.org/10. 1016/j.cub.2004.08.031 [pii]. PMID: 15324664.

9. Ruan GP, ​​Yao X, Shu J, Liu JF, Pang RQ, Pan XH. Kyllingeæggehvideekstrakter fremmer OCT4- og NANOG-ekspression og telomervækst i 293T-celler. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2017; 63(7):59– 65. Epub 2017/08/26. https://doi.org/10.14715/cmb/2017.63.7.10 PMID: 28838341.

10. Alzahrani FA. Melatonin forbedrer det terapeutiske potentiale af mesenkymale stamceller-afledte exosomer mod nyreiskæmi-reperfusionsskade hos rotter. Am J Transl Res. 2019; 11(5):2887-907. Epub 2019/06/21. PMID: 31217862; PubMed Central PMCID: PMC6556638.

11. Lee KW, Kim TM, Kim KS, Lee S, Cho J, Park JB, et al. Renal iskæmi-reperfusionsskade i en diabetisk abemodel og terapeutisk testning af humane knoglemarvs-afledte mesenkymale stamceller. J Diabetes Res. 2018; 2018:5182606. Epub 2018/08/30. https://doi.org/10.1155/2018/5182606 PMID: 30155487; PubMed Central PMCID: PMC6092988.

12. Xie LB, Chen X, Chen B, Wang XD, Jiang R, Lu YP. Beskyttende virkning af knoglemarvs mesenkymale stamceller modificeret med klotho på nyreiskæmi-reperfusionsskade. Ren Fail. 2019; 41(1):175-82. Epub 2019/04/04. https://doi.org/10.1080/0886022X.2019.1588131 PMID: 30942135; PubMed Central PMCID: PMC6450585.

13. Zhu G, Pei L, Lin F, Yin H, Li X, He W, et al. Exosomer fra human-knoglemarv-afledte mesenkymale stamceller beskytter mod nyreiskæmi/reperfusionsskade via overførsel af miR-199a-3s. J Cell Physiol. 2019; 234(12):23736-49. Epub 2019/06/11. https://doi.org/10.1002/jcp.28941 PMID: 31180587.

14. Shen B, Liu J, Zhang F, Wang Y, Qin Y, Zhou Z, et al. CCR2-positivt exosom frigivet af mesenkymale stamceller undertrykker makrofagfunktioner og lindrer iskæmi/reperfusionsinduceret nyreskade. Stamceller Int. 2016; 2016:1240301. Epub 2016/11/16. https://doi.org/10.1155/2016/ 1240301 PMID: 27843457; PubMed Central PMCID: PMC5098097.

15. Ying MK, Chen ZM, Wang YC, Feng S, Lin C, Chen FF, et al. [Effekt af metanephric mesenchymal stamceller efter renal iskæmi-reperfusionsskade hos mus]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2016; 96(20):1573– 7. Epub 2016/06/09. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.20.006 PMID: 27266685