Del 2: Flavonoiders beskyttende virkning mod mitokondriopatier og associerede patologier: Fokus på den forudsigende tilgang og personlig forebyggelse

For mere info. kontakttina.xiang@wecistance.com

4. Flavonoiders beskyttende virkning mod patologier forbundet med mitochondriopatier

Regelmæssigt forbrug af flavonoider udøver gavnlige sundhedseffekter, der potentielt kan udnyttes mod adskillige mitokondriopatier, herunder kræftformer, hjerte-kar-sygdomme såsom aterosklerose og neurodegenerative lidelser såsom AD [103,104].

4.1. Præklinisk forskning

Forskellige in vitro og in vivo undersøgelser evaluerede effektiviteten af ​​flavonoider i mitokondrier-associerede svækkelser og/eller sygdomme.

4.1.1.Kræft

Præklinisk kræftforskning viste den potente kapacitet afflavonoiderat modulere pro-karcinogen mitokondriel dysfunktion, især i signaleringskaskader forbundet med Warburg-fænotypen og den iboende apoptotiske vej. Apigenin (4',5,7-trihydroxyflavon) blokerede cellulær glykolyse ved at hæmme tumorspecifik PKM2-aktivitet og ekspression i HCT116, HT29 og DLD1 coloncancerceller. Desuden reducerede apigeninbehandling PKM2/PKM1-forholdet ved at blokere -catenin/c-Myc/PTBP1-signalvejen [105]. Desuden,quercetinundertrykker glykolyse ved at nedregulere PKM2, glucosetransporter 1(GLUT1) og lactatdehydrogenase A(LDHA) i MCF-7 og MDA-MB-231 humane brystkræftcellelinjer. Derudover hæmmede quercetinbehandling glykolyse og inducerede autofagi ved at hæmme p-Akt/Akt i murine MCF-7 xenotransplantater [106]. Ydermere hæmmede shikoninbehandling glukoseoptagelse, laktatproduktion og ATP-produktion i Lewis-lungekarcinom- og B16-melanomceller ved at reducere PKM2-aktivitet og følgelig vende Warburg-effekten [107]. Ydermere omdanner enzymet hexokinase 2(HK2) glucose til glucose-6-phosphat i det første trin af glucosemetabolismen [108] og fremmer Warburg-effekten i kræftceller [109]. Imidlertid nedregulerede xanthohumol HK2 og glykolyse og øgede efterfølgende cytochrom c-frigivelse for at aktivere den iboende (mitokondrielle) apoptotiske vej i HT29, SW480, LOVO, HCT116 og SW620 kolorektale cancercellelinjer [13]. Den apoptose-inducerende faktor (AF), et mitokondrielt protein, er impliceret i caspase-uafhængig programmeret celledød efter dets translokation til kernen [110]. I en in vitro undersøgelse ved brug af flere biokemiske assays blev xanthohumol påvist at forårsage proliferationsinhibering og død af rottegliom C6-cellerne (på en tids- og dosisafhængig måde) via en mekanisme til at inducere AIF pathway apoptose ved at udløse mitokondriel stress [111 ]. Imponerende nok er pyruvatdehydrogenasekinase 1(PDK1) en gatekeeper for glykolyse og mitokondriel OXPHOS; dets hæmning kan vende Warburg-fænotypen af ​​tumorceller [112]. Lic-chalcone A undertrykte HIF1, GLUT1 og PDK1 i HCT116 kolorektal cancer, H1299 ikke-småcellet lungekarcinom og H322 primære bronchioalveolære carcinomceller. Desuden blev der observeret et højere intracellulært iltindhold som følge af den direkte hæmning af mitokondriel respiration efter licochalcone A-behandling [113]. Ydermere fremmede EGCG mitokondriel depolarisering og undertrykte glykolyse i 4T1 murine brystcancerceller, som demonstreret gennem reducerede niveauer af glucose, laktat, ATP, HIF-1 og GLUT1. EGCG hæmmede også flere glykolytiske enzymer, herunder HK, phosphofructokinase, LDH og PK, i samme model [14]. Desuden udøvede Albano B, et benzofuran-flavonoid, potente anti-cancer-effekter ved at inducere apoptose gennem mtROS-produktion og associeret øget fosforylering af Akt og ekstracellulær signal-reguleret kinase 1/2(ERK1/2) i A549, BZR, H1975 og H226 humane lungekræftcellelinjer. Anti-cancerpotentialet af Albano B var forbundet med induktion af apoptose og G2/M fase cellecyklus standsning gennem mtROS produktion [114]. Lysionotin, et bioaktivt flavonoid fra Li/sionofus pauciflorus Maxim., er blevet vist i et kombineret in vitro (HepG2 og SMMC-7721 celler) og in vivo (HepG2 og SMMC-7721-xenograft tumor musemodel) eksperiment evnen til at udøve bemærkelsesværdige anti-leverkræftegenskaber gennem en mekanisme, der forårsager caspase-3-medieret mitokondriel apoptosevej. Resultaterne af denne undersøgelse har også afsløret, at lysionotin kunne kontrollere oxidativt stress, som viste sig at være involveret i lysionotin-medieret mitokondriel apoptose ved at regulere den nukleare faktor erythroid 2-relateret faktor2 (Nrf2) signalvej[115]. BAS-4, et prenyleret flavonoid (isoleret fra Amazon-planten Brosimum acutifolium), blev observeret at forårsage anticancer-egenskaber mod C6-gliomcellerne ved at fremme apoptose medieret af mitokondrielt transmembranpotentialetab og Akt-baneforstyrrelse [116]. Ydermere udviste behandling med isoquercitrin （25 μM）, en bioaktiv flavonol, anti-cancer-effekter mod SK-Mel-2 humane melanomceller, og mekanismen blev observeret at være relateret til dens virkning på mitokondrier-medieret apoptose. Forskellige mekanismer blev rapporteret, herunder reduktionen i niveauerne af procaspase-8 og-9 og Bcl-2-protein og forøgelsen af ​​spaltede PARP- og Bax-ekspressioner. Den caspase-uafhængige mitokondriemedierede apoptose viste sig at være forbundet med stigningen af ​​AIF- og Endo G-proteinekspressioner. Desuden blev den anti-proliferative aktivitet bestemt til at være forbundet med nedreguleringen af ​​PI3K/Akt/mTOR-signalvejen [117]. I en mekanistisk undersøgelse med in vitro (A549-celler) og i silico-assays viste flavonoidet myricetin (73 ug/mL) evnen til at inducere anticanceregenskaber mod lungecancerceller ved at fremme cellecyklusstop og ROS-afhængig mitokondrier-faciliteret apoptose [118 ]. Desuden udøvede flavonoidet silibinin, et bioaktivt stof fra Silybum marianum, en cytotoksisk effekt mod SCC-25 humane orale pladecellekræftceller. In vitro assayet afslørede virkningsmekanismen via inducering af apoptose ved at frigive mitokondrielt cytochrom c til cytosolen efterfulgt af aktivering af caspaser-3 og -9 [119].

Som vist i de ovenfor diskuterede prækliniske undersøgelser har flavonoider potentialet til at vende Warburg-effekten ved at målrette signalmolekyler forbundet med mitokondrielle respiratoriske defekter. Desuden kunne anti-Warburg-effekten af ​​flavonoider multipliceres med enantioxidant, anti-inflammatorisk.

Klik her for at lære flere produkter

4.1.2. Hjerte-kar-sygdomme

Flavonoider påvirker kraftigt de komplekse veje forbundet med CVD-relaterede mitokondrielle dysfunktioner. Nuklear faktor-kB(NF-kB), en transkriptionsfaktor, regulerer mange cellulære processer, herunder immunitet, inflammation og celleoverlevelse. Desuden er NF-kB-signalering også afgørende for mitokondrielle processer, såsom biogenese, metabolisme og apoptose [120]. Yderligere er NF-kB en redox-følsom transkriptionsfaktor, fordi ROS kan regulere dens aktivitet. Et ekstrakt af Aronia melanocarpa rig på polyphenoler, især anthocyaniner, aktiverede NF-kB ved ROS-produktion i humane aorta-endotelceller (HAEC'er), hvilket resulterede i potentiel kardiobeskyttelse [121]. Desuden regulerer den peroxisomproliferationsaktiverede receptor(PPAR)-familie mitokondriefunktion, omsætning og energimetabolisme. Derfor kan PPAR-aktivitet repræsentere et terapeutisk mål for at genoprette svækket mitokondriefunktion [122]. Cornelian kirsebær (Cornus mas L.) frugter rige på anthocyaniner, phenolsyre, flavonoler og iridoider reducerede serum triglyceridniveauer og øgede PPARa proteinekspression i leveren, hvilket tyder på beskyttende effekter på diæt-induceret hypertriglyceridæmi og aterosklerosemodel i en hypercholesterolisk model. Desuden indikerede øget ekspression af PPAR i leveren dens hypolipidæmiske virkning opnået fra øget fedtsyrekatabolisme, som efterfølgende førte til nedsatte triglyceridniveauer [123].

Interessant nok bidrager mitokondriel dysfunktion til myokardieiskæmi-reperfusion-induceret kardiomyocytapoptose. Yu et al. for nylig rapporteret, at naringenin kan lindre myokardieiskæmi-reperfusionsskade ved at reducere mitokondriel oxidativ stressskade, cytochrom c-frigivelse og oxidative markører. Desuden blev mitokondriel biogenese opretholdt af øget nuklear respiratorisk faktor 1 (NRF1), TFAM og OXPHOS I, ⅡII og IV subunit komplekser in vitro (H9c2 cardiomyoblasts) og in vivo (rotter) modeller [15].

Desuden har mitokondriel dysfunktion en afgørende rolle i patogenesen af ​​fructose-induceret hjertehypertrofi. Bioflavonoiden naringin hæmmede mtROS-produktion og lettede derved mitokondriel dysfunktion i H9c2 rottemyoblaster efter fructoseeksponering og høj fructose-induceret hjertehypertrofi. Faktisk blev undertrykkelsen af ​​kardiomyocythypertrofi af naringin medieret gennem nedregulering af den AMP-aktiverede proteinkinase (AMPK) - det mekanistiske mål for rapamycin (mTOR) signalaksen [124]. Desuden regulerer proteiner involveret i mitokondriel dynamik, herunder mitofusin 2(Mfn2), mitokondriel dynamin-lignende GTPase(OPA1), dynamin-relateret protein 1(Drp1) og fission 1(Fis-1), mitokondriel homeostase under stress betingelser [125]. Behandling af myokardieiskæmiske mus med 7,8-dihydroxyflavon (7,8-DHF) reverserede hjertedysfunktion og kardiomyocytabnormiteter gennem undertrykkelse af mitokondriel fission, som vist ved nedsatte proteinniveauer af Fis-1 . Desuden7,8-forbedrede DHF mitokondriel membranpotentiale og reducerede mitokondrielle superoxidniveauer i hydrogenperoxid (H2O2)-behandlede H9c2 rottemyoblaster.7,8-DHF forhindrer også mitokondriel fission ved at hæmme proteolytisk spaltning af OPA1 i H9c2-celler [126]. Tilsvarende forbedrede 7,8-DHF hjertefunktionen og hæmmede hjerteskade medieret af øget OPAl-proteinekspression, Akt-aktivering, OXPHOS og mitokondriel membranpotential dysregulering i doxorubicin-induceret kardiotoksicitet i Kunming-mus og H9c2-celler [127].

I mange tilfælde forårsager diabetisk kardiomyopati hjertesvigt. Dihydromyricetin øgede mitokondriel funktion hos streptozotocin-inducerede diabetiske mus, som vist ved stigninger i ATP-indhold, citratsyntaseaktivitet og kompleks I, II, I, IV og V aktiviteter [128]. Desuden beskyttede quercetin mitokondrier ved at genoprette den cellulære redoxbalance efter isoproterenol-induceret hjertehypertrofi hos mus. Quercetin svækkede hjertehypertrofi ved at øge sulfhydrylgruppetilgængeligheden og mitokondriel superoxiddismutaseaktivitet og reducere mitokondriel permeabilitetsovergangsporeåbning i samme model [129]. På imponerende vis mindskede intraperitoneal injektion af luteolin i mus med lipopolysaccharid-induceret myokardieskade mitokondriel skade og oxidativ stress ved at reducere AMPK-phosphorylering i septisk hjertevæv og stabilisere mitokondriel membranpotentiale. Sammenfattende dæmper luteolin lipopolysaccharid-induceret myokardieskade forbundet med mitokondrielle svækkelser hos mus gennem hæmning af apoptose og forøgelse af autofagi via modulering af AMPK-signalering [16]. Ydermere beskyttede icariin, et prenyleret flavonolglycosid, H9C2-kardiomyocytter mod oxidativt stress ved at fjerne ROS og fremme ERK pathway-phosphorylering. Icarian bevarede også Ca2 plus homeostase og mitokondriel membranpotentiale stabilitet [130]. Ydermere forbedrede cyanidin, et anthocyaninpigment, mitokondriel funktion hos mus med lipopolysaccharid-induceret myokardieskade ved at reducere oxidativ skade gennem den associerede faktor Opal og antioxidantgenet thioredoxin-1 (Trx1)[131]. Tilianin, et naturligt flavonoid glycosid, er kendt for dets kardiobeskyttende effekt mod myokardieiskæmi/reperfusionsskade (MIRI). I en omfattende præklinisk undersøgelse er virkningsmekanismen af ​​denne forbindelse blevet bestemt ved at hindre Ca2 plus/calmodulin-afhængig proteinkinase II (CaMKII)-medieret mitokondriel apoptose og c-Jun N-terminal kinase (JNK)/NF-kBinflammation [132]. Desuden er den kardiobeskyttende effekt af fisetin, et naturligt flavonoid, blevet grundigt undersøgt i et kombineret eksperiment (in vitro, in vivo og in silico). Resultaterne viste, at behandling med fisetin kunne undertrykke mitokondriel oxidativ stress og mitokondriel dysfunktion og undertrykke glykogensyntase kinase 3 (GSK3) aktivitet, hvor de inducerede effekter blev rapporteret som mulige virkningsmekanismer [133]. I et andet dyreforsøg svækkede administrationen af ​​fisetin (20 mg/kg) myokardieinfarktstørrelsen, apoptose, lactatdehydrogenase og kreatinkinase i serum/perfusat af rottehjerter udsat for iskæmi/reperfusionsskade. Resultaterne konkluderede, at phosphoinositid 3-kinase(PI3K)-aktivering er nødvendig for at mediere fisetin-associeret kardiobeskyttelse mod iskæmi/reperfusionsskade i rottehjerter [134]. Ydermere er phosphorylering af Drpl ved serin 616 forbundet med øgede Drpl enzymaktiviteter, som følgelig bidrager til celledød. Det er kendt, at myokardieskade efter hjertestop (CA) fører til kritisk myokardiedysfunktion og

død, herunder mitokondriel dysfunktion. I denne henseende blev baicalin, et naturligt flavonoidmolekyle, undersøgt in vivo for dets kardiobeskyttelse mod CA-induceret skade ved at regulere mitokondriel dysfunktion. Sprague-Dawley-hanrotter blev behandlet med baicalin (100 mg/kg, administreret intragastrisk én gang dagligt i 4 uger), og resultaterne viste, at denne forbindelse kraftigt har reduceret mitokondriel dysfunktion og udviste kardiobeskyttende effekt efter CA ved en mekanisme via inhibering af fosforyleringen ved serin 616 og translokation af Drp1 og overdreven fission af mitokondrier. Som konklusion kan inhiberingen af ​​Drp1-formidler mitokondriel fission være den mulige mekanisme for baicalin til at forhindre CA-induceret myokardieskade [135].

Adskillige prækliniske (in vitro og in vivo) undersøgelser indikerer, at flavonoider kan vende CVD-associerede mitokondriopatier ved at målrette mod forskellige molekyler og signalveje.

4.1.3. Neurodegenerative lidelser

Aluminium, et neurotoksisk stof, forårsager oxidativ skade som observeret i forskellige neurodegenerative lidelser såsom AD [136]. Imidlertid reducerede naringin de neurotoksiske virkninger af aluminium hos rotter. Administrationen af ​​en højere dosis naringin (80 mg/kg) forbedrede den kognitive ydeevne væsentligt, reducerede mitokondrielle oxidative skader og nedregulerede visse mitokondrielle enzymer, herunder NADH-dehydrogenase, succinatdehydrogenase og cytochromoxidase sammenlignet med kontrol-aluminiumbehandlede rotter [137 . APP og A co-lokaliserer i mitokondrier; A hæmmer respirationskæden, og ændret mitokondriefunktion kan resultere i ændringer i APP og eventuelle ændringer i produktionen af ​​amyloidogene derivater [138]. Ikke desto mindre reducerede quercetin A- og BACE1--medieret spaltning af APP i en murin tredobbelt transgen AD-model (3xTg-AD)[139]. Behandling med quercetin reducerede også ROS-niveauer og genoprettede normal mitokondriel morfologi i hippocampale neuroner påvirket af H2O2-induceret neuronal toksicitet, og A-induceret neurodegeneration, dette tyder på, at quercetin kunne forhindre neuronal mitokondriel dysfunktion [140].

Desuden opregulerede quercetin proteinkinase D1(PKD1), Akt, cAMP respons-element bindende protein (CREB) og CREB-målgenet BDNF - som alle er forbundet med mitokondriel dysfunktion relateret til neurodegenerative lidelser [141.142] - i murine MN9D dopaminerge celler. Derudover øgede quercetin den mitokondrielle bioenergetiske kapacitet og beskyttede MN9D-celler mod 6-hydroxydopamin (6-OHDA)-induceret neurotoksicitet [143]. Interessant nok forårsager acetylcholinesteraseaktivitet mitokondrielle svækkelser; dog øger cholinesterasehæmmere mitokondriel biogenese gennem AMP-aktiveret PK i hippocampus [144]. Mitokondriel y-sekretase deltager i metabolismen af ​​mitokondrier-associeret APP [145]. I denne henseende afslørede en meta-analyse af 17 prækliniske undersøgelser af AD-dyremodeller, at EGCG udøver neurobeskyttende virkninger ved at reducere acetylcholinesterase-aktivitet, øge -, - og y-sekretase-aktivitet, reducere A 42-niveauer og tau-phosphorylering og modulere anti- oxidative, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske processer [146]. Desuden forbedrede flavonoiden isoquercitrin mitokondriel funktion ved at dæmpe mitokondriemembranpotentialetab, nedregulere den ydre mitokondrielle membranspændingsafhængige anionkanal (VDAC) og forhindre mtROS-akkumulering i en model af streptozotocin-induceret AD i murine Neuro-2 neuroblastomceller [18]. To andre flavonoider, mangiferin og morin lindrede A-inducerede mitokondrielle svækkelser såsom nedsat respiratorisk kapacitet, mitokondriel membrandepolarisering og cytokrom c-frigivelse i kortikale neuroner i AD-modellen [147].

Quercetin øgede mitokondriekompleks I-aktivitet (påvist ved øget NADH-oxidation), hvilket begrænsede mtROS-produktion i en rotenon-induceret rottemodel af PD[17]. For nylig er den neurobeskyttende virkning af quercetin blevet undersøgt i 6-OHDA-behandlede PC12 rotte-fæokromocytomceller og den 6-hydroxydopamin (6-OHDA)-læsionerede rottemodel af PD. Resultaterne af in vitro assay viste, at behandling med quercetin (20 uM) fremmede mitokondriel kvalitetskontrol, mindskede oxidativt stress, boostede niveauerne af mitofagimarkørerne (Parkin og PINK1) og sænkede -syn-proteinekspression i6-OHDA -behandlede PC12-celler. Desuden viste resultaterne af in vivo-test, at behandling af PD-rotter med quercetin (10 mg/kg/dag og 30 mg/kg/dag) i to uger ved oral gavage har ført til frembringelse af progressiv PD-lignende motorisk adfærd, lindre neuronal død, og mindske mitokondrieskader og -syn-akkumulering. Alle eksperimentelle resultater antog, at den neurobeskyttende effekt af quercetin blev besejret af knockdown af både PINK1 og Parkin[148]. I PC12 rotte binyreceller forbedrede det naturligt forekommende hydroxyflavonoid myricitrin desuden 6-OHDA-induceret mitokondriel skade gennem inhibering af mitokondriel oxidation, som vist ved reduceret ROS-produktion og lipidperoxidation i rottehjernemitokondrier [149]. Myricitrin mindskede også mitokondriel dysfunktion ved at øge DJ-1 aktivitet i SN4741 substantia nigra dopaminerge celler med 1-methyl-4-phenylpyridinium-induceret mitokondriel dysfunktion [150]. En anden undersøgelse afslørede, at hesperidin, en citrusflavanol, udøvede antioxidative og antiapoptotiske egenskaber ved at opretholde mitokondriel funktion mod rotenon-induceret apoptose i en SK-N-SH neuroblastom cellulær model af PD [151].

Mekanismen for den neurobeskyttende effekt af Italiani mod cerebral iskæmi ved hjælp af oxygen-glucose deprivation (OGD) protokol blev detaljeret, hvor Italiani viste sig at påvirke mitokondriefunktion og inflammation ved at lindre CaMKII-afhængig mitokondriemedieret apoptose og MAPK/NF-kB inflammatorisk aktivering efter cellulær OGD-skade [152]. I traditionel kinesisk medicin er hydroxysafflor gul A (HSYA; en C-glucosylquinochalcone, der tilhører flavonoidfamilien) i vid udstrækning blevet anvendt som et beskyttende middel mod iskæmi/reperfusionsskade. Denne forbindelse er også blevet bemærket at reducere niveauerne af ROS og undertrykke cellulær apoptose. I en mekanistisk undersøgelse blev HSYA fundet at sænke phenylalanin-niveauer og fremme mitokondriel funktion via opregulering af mitokondrielt fissionsprotein Drp1, hvilket fører til at forårsage en neurobeskyttende effekt mod cerebral iskæmi/reperfusionsskade [153]. Et nyligt in vivo-studie med Sprague Dawley-hanrotter blev designet til at vurdere de beskyttende virkninger af HSYA-medieret mitokondriel permeabilitetsovergangspore (mPTP) på cerebral iskæmi/reperfusionsskade og dens mekanisme. De opnåede resultater indikerede, at HSYA-behandling bemærkelsesværdigt forbedrede hjernens mikrovaskulære endotelceller (BMEC'er) levedygtighed, sænkede produktionen af ​​ROS, åbningen af ​​mPTP og translokation af cytochrom c. HSYA blev også påvist for at forstærke MEK og booste phosphorylering af ERK-ekspression i BMEC'er, hindre apoptose medieret af mitokondrie og undertrykke cyclophilin D(CypD). Interessant nok har HSYA vist sig at reducere infarktstørrelsen i dyremodeller[154]. Nobiletin, et polymethoxyleret flavonoid, påvises almindeligvis i slægten Citrus. I flere biokemiske undersøgelser blev nobiletin fundet at regulere mitokondriel dysfunktion medieret af ETC-systemets nedregulering ved at hindre kompleks og ⅢI i rene mitokondrier og de kortikale neuroner hos rotter. Dette molekyle i forskellige koncentrationer i mikromolære områder blev bemærket for at reducere mitokondriel ROS-produktion kraftigt, genspænde apoptotisk signalering, forbedre ATP-produktion og forbedre neuronal levedygtighed under betingelser med kompleks I-undertrykkelse. Den inducerede effekt var relateret til nedreguleringen af ​​translokation af AI, opreguleringen af ​​kompleks I-aktivitet og ekspressionen af ​​antioxidantfaktorer såsom Nrf2 og hæmoxygenase 1(HO-1). Baseret på de opnåede data antydede denne undersøgelse, at nobiletin kunne have lovende neurobeskyttende virkning mod neurodegenerative sygdomme som AD og PD [155].

Som diskuteret ovenfor kan flavonoider lindre mitokondrielle svækkelser hovedsageligt ved at reducere ROS eller opretholde mitokondrielle funktioner; disse evner kan forbedre kognitiv funktion forbundet med de to mest almindelige neurodegenerative lidelser, AD og PD (tabel 1).

4.2.Kliniske data

Ud over prækliniske undersøgelser fremhæver klinisk forskning også effektiviteten af ​​flavonoider i mitokondriopatienes etiopatologi, herunder kræft, hjerte-kar-sygdomme og neurodegenerative lidelser.

4.2.1.Kræft

På trods af de gavnlige virkninger af flavonoider belyst i prækliniskKræftundersøgelser, har ingen kliniske undersøgelser til dato direkte fokuseret på de mekanistiske virkninger af flavonoider på mitokondrielle svækkelser. Otto Warburg antog, at mitokondriel dysfunktion initierer kræftdannelse karakteriseret ved nedsat glykolytisk energiproduktion i modsætning til mitokondriel respiration [156]. Målrettede terapier, der anvender flavonoider mod Warburg-effekten, kan have vigtige anvendelser i fremtidig cancerbehandling [157]. Flavonoidtilskud kunne understøtte kræftforebyggelse, især hos højrisikopersoner; nøglerisikofaktorer omfatter fedme (på grund af lav fysisk aktivitet og/eller stillesiddende livsstil)[158,159], stresseksponering [160], Flammer syndrom [161], accelererede aldringsprocesser [162] og kronisk inflammation [163]. Desuden er genetiske dispositioner [164], tidlig påvisning af mitokondrielle svækkelser [156] og påvisning af cancer med metastatisk potentiale]165|er yderst prædiktive i kræftbehandling. Derfor er individualiseret patientprofilering et væsentligt værktøj til kræftdisposition og tidlig diagnostik [166]. Ved evaluering af anvendelsen af ​​flavonoider i patientstratificering og individualiseret terapi er det vigtigt at overveje de forskellige mekanismer, der ligger til grund for cancer, da cancere forbundet med mitokondrielle svækkelser kan afvige fra dem, der er forbundet med nukleare mutationer [167-169].

Til sidst kunne anvendelsen af ​​planteafledte naturlige stoffer såsom flavonoider alene eller i kombination med kræftlægemidler udgøre en lovende strategi mod Warburg-fænotypen inden for 15-tiden.

4.2.2.Hjerte-kar-sygdomme

Mitokondrier spiller en væsentlig rolle i patogenesen af ​​forskellige CVD'er. Men den nuværende kliniske forskning, der sigter på at finde nye molekyler, der er anvendelige mod CVD'er, fokuserer primært på de generelle beskyttende egenskaber af flavonoider snarere end deres direkte indvirkning på mitokondrielle svækkelser.

Isoflavonbehandling i 12 uger reducerede serumhøjfølsomhed (hs)-C-reaktivt protein(CRP) niveauer og forbedret brachial flow-medieret dilatation hos patienter med klinisk manifesteret aterosklerose og tidligere iskæmisk slagtilfælde [170]. Desuden kan diætindtag af flavonoid-rige fødevarer forhindre mitokondriopatier relateret til hjerte-kar-sygdomme. Flavonoider, herunder flavonoler, flavoner, flavanoner, anthocyanidiner og proanthocyanidiner, reducerede signifikant risikoen for CVD-dødelighed[171]. Interessant nok har flavonoider i sort, grøn, urte- og bærte beskyttende virkninger mod forskellige hjerte-kar-sygdomme, herunder slagtilfælde, myokardieinfarkt og koronare hjertesygdomme [172].

Desuden er transthyretin amyloidose en sjælden progressiv systemisk sygdom karakteriseret ved øget venstre ventrikelvægs tykkelse og diastolisk dysfunktion. I mange tilfælde fører denne sygdom til amyloidotisk transthyretin mitokondriel kardiomyopati [173]. Efter 12 måneders behandling med grøn te og dets ekstrakter, hvor EGCG er rigeligt, afslørede ekkokardiografi ingen ændringer i hjertevægtykkelse og masseprogression, hvilket tyder på, at grøn te udøver beskyttende virkning mod amyloidotisk transthyretin mitokondriel kardiomyopati [174]. Desuden er overgangsalderen hos kvinder ofte relateret til aldringsprocessen og højere CVD-risiko med mulige mitokondrielle forbindelser [175,176]. Hos kvinder med tidlig overgangsalder reducerede tilskud med sojaprotein og isoflavoner signifikant forskellige CVD-risikomarkører [177].

Desuden forårsager ændrede mitokondriefunktioner også hyperinsulinemi, glukoseintolerance, dyslipidæmi, fedme og forhøjet blodtryk, samlet kendt som metabolisk syndrom [178]. Blåbær rige på flavonoider nedsatte plasmaoxideret lavdensitetslipoprotein (LDL), serummalondialdehyd og hydroxynonenal-koncentrationer hos patienter med metabolisk syndrom. Disse resultater tyder på, at blåbær har kardiobeskyttende virkninger og lindrer metabolisk syndrom [179]. Desuden øgede tranebær (Vaccinium macrocarpon Ait.)rige på polyphenoler, herunder flavonoider og ellaginsyre, plasma antioxidantkapacitet og reducerede lipidoxidation ved at reducere oxideret LDL og malondialdehyd hos kvinder med metabolisk syndrom [180].

Desuden er mitokondrielle struktur- og/eller funktionsændringer forbundet med en højere risiko for forskellige hjerte-kar-sygdomme, herunder iskæmisk kardiomyopati, hjertesvigt og slagtilfælde [53]. Derfor reducerede et højere indtag af frugtbaserede flavonoider, især gennem anthocyanin-rige (cyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) og flavanon-rige (eriodictyol, hesperetin, naringenin) risikoen for ikke-fatalt myokardieinfarkt og iskæmisk infarkt. slagtilfælde hos mænd [181]. Flavonoider har også potentiale i den sekundære forebyggelse af iskæmisk hjertesygdom. Flavonoider i aronia (Aronia melanocarpa) ekstraherer reducerede serum-8-isoprostan, oxideret LDL, hsCRP og monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) niveauer og øgede adiponectin-niveauer hos patienter, der overlevede myokardieinfarkt og havde modtaget statinbehandling [182]. Som konklusion giver nuværende kliniske undersøgelser overvejende generelle data om effektiviteten af ​​flavonoider mod CVD'er snarere end præcise mekanismer relateret til mitokondriel funktion.

4.2.3. Neurodegenerative lidelser

Neurodegenerative lidelser er tæt forbundet med mitokondriel deregulering [69]. Flavonoider kan kraftigt dæmpe den negative indvirkning af mitokondriel dysfunktion på patogenesen af ​​neurodegenerative lidelser, som vist af præklinisk forskning.

Men nuværende kliniske undersøgelser tilbyder primært resultater, der omhandler de generelle virkninger af flavonoider på neurodegenerative sygdomme. Øget cellulært oxidativt stress fører til -syn-akkumulering og efterfølgende til mitokondriel dysfunktion [183]. Flavonoid EGCG hæmmer -syn aggregering og reducerer associeret toksicitet. Derfor kan EGCG-behandling potentielt forsinke eller forhindre forskellige mitokondriopatier forbundet med neurodegenerative lidelser [184]. Imidlertid modificerede EGCG-behandling ikke progressionen af ​​multipel systematrofi, en neurodegenerativ sygdom forbundet med -syn-aggregering i neuroner og oligodendrocytter. Derudover var højere doser (1200 mg) forbundet med hepatotoksiske effekter hos flere patienter [185].

Desuden er mitokondriel dysfunktion forbundet med nedsat homocysteinmetabolisme, hvilket fører til aldrende vævsdegeneration [186]. Derfor er forhøjede plasmahomocysteinniveauer typiske hos AD-patienter i en moderat fase sammenlignet med AD-patienter i initial- og kontrolgruppen. En polyphenolrig antioxidantdrik reducerede plasma-totale homocysteinniveauer hos AD-patienter, især i den moderate fase [187]. Det flavonoidrige Ginkgo biloba-ekstrakt (EGb 761) forbedrede kognition, daglige liv og social adfærd hos patienter med ukompliceret AD eller multi-infarkt demens - som begge er forbundet med mitokondrielle svækkelser [188]. Ydermere forsinkede administrationen af ​​EGCG hos patienter progressionen af ​​flere systematrofi-associerede handicaps |189].

Selvom gavnlige virkninger af flavonoider blev observeret i de nævnte kliniske undersøgelser, blev detaljerede mekanismer vedrørende mitokondrielle svækkelser ikke evalueret. Derfor indikerer nuværende klinisk forskning signifikante positive virkninger af flavonoider på neurodegenerative sygdomme, men de direkte virkninger af flavonoider på mitokondriel funktion forbliver uafklarede. Tabel 2 giver et detaljeret overblik over de diskuterede kliniske undersøgelser af flavonoiders rolle i mitokondriopatiers ætiologi, herunder cancer, hjerte-kar-sygdomme og neurodegenerative lidelser.

5. Konklusioner

Nylige fremskridt inden for 3P-medicin viser, at patientstratificering og individualiseret patientprofilering er medvirkende til omkostningseffektiv målrettet forebyggelse og behandlinger skræddersyet til personen [4,5,7,9]. Individualiseret evaluering af mitokondrielle svækkelser [190,191] er afgørende for risikovurderingen relateret til mitokondriopatier og associerede patologier, herunder men ikke begrænset til cancer, hjerte-kar-sygdomme og neurodegenerative lidelser [192-194]. Målretning af mitokondriel homeostase er en lovende innovation i den overordnede terapeutiske strategi.

Behandling og forebyggelse af sygdomme hos patienter med mitokondriopatier har tiltrukket sig stor opmærksomhed i den nuværende forskning, nye terapeutiske strategier. Kontekstuelt er flavonoider, naturligt forekommende polyphenoliske forbindelser af særlig interesse, der udøver betydelige sundhedsmæssige fordele i primær, sekundær og tertiær pleje, der beskytter mod stressoverbelastning, genotoksicitet, mitokondriel dysfunktion og associerede patologier [195-199].

Både prækliniske og kliniske undersøgelser viser flavonoider som stærkt beskyttende midler, der reducerer mitokondrielle svækkelser og mindsker risici for associerede patologier. For at forbedre individuelle resultater og øge omkostningseffektiviteten anbefales 15.00-tilgangen kraftigt for at implementere disse fordele i sundhedsvæsenet, hvilket giver nye muligheder for forebyggelse og behandling af stress-relaterede lidelser, onkologi, kardiologi og neurologi, blandt andre [4,5, 7,9,200,201].