Del 1: Potentielle fordele ved flavonoider på udviklingen af ​​åreforkalkning ved deres effekt på vaskulær glat muskel excitabilitet

For mere information, kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Flavonoider er en gruppe af sekundære metabolitter afledt af plantebaserede fødevarer, og de tilbyder mange sundhedsmæssige fordele i forskellige stadier af flere sygdomme. Denne gennemgang vil fokusere på deres virkninger på ionkanaler udtrykt i vaskulær glat muskulatur under åreforkalkning. Da ionkanaler kan reguleres af redoxpotentiale, forventes det, at under begyndelsen af ​​oxidativ stress-relaterede sygdomme præsenterer ionkanaler ændringer i deres ledende aktivitet, hvilket påvirker sygdommens progression. En typisk oxidativ stress-relateret tilstand er åreforkalkning, som involverer dysfunktion afvaskulærglat muskulatur. Vi sigter mod at præsentere den nyeste viden om, hvordan redoxpotentiale påvirker vaskulær glat muskel ionkanalfunktion og opsummere, om fordelene observeret ved denne sygdom ved at bruge flavonoider involverer genoprettelse af ionkanalaktiviteten.

Nøgleord: flavonoider; progression; åreforkalkning; ionkanaler; vaskulær; glat muskulatur; calciumstrømme; oxidativt stress; membranpotentiale; excitabilitet

1. Introduktion

Åreforkalkning er den vigtigste årsag tilhjerte-kar-sygdomme[1,2]; disse sygdomme betragtes som den første dødsårsag globalt, især i udviklede lande og højindkomstlande, og de tager livet af næsten 18 millioner mennesker hvert år [3]. Åreforkalkning er en sygdom, der udvikler sig i årenes løb og kan påvirke enhver, uden race- eller kønsbegrænsning; genetiske og miljømæssige faktorer placerer dog specifikke populationer i fare [4]. Komplikationerne af denne sygdom repræsenterer også høje udgifter for patienter og sundhedssystemer. Derfor er det presserende at gøre en indsats for at forhindre udviklingen af ​​denne sygdom [3,5,6]. De primære forebyggende foranstaltninger omfatter forbedring af ernæringsvaner. Diæter beriget med flerumættede fedtsyrer og antioxidanter med korrekt fiberindtag og lavt indhold af forarbejdede fødevarer og mættede fedtsyrer har været forbundet med en lavere forekomst af hjerte-kar-sygdomme. Et eksempel er forbruget af antioxidanter, såsom ascorbinsyre, carotenoider, E-vitamin og polyfenoler. Mange undersøgelser viser fordelene ved at indtage frugt og grøntsager indeholdende antioxidanter kendt som flavonoider [7,8].

Flavonoiderer sekundære metabolitter fra planter og den største gruppe af polyphenoliske forbindelser. Der er mere end 5000 forskellige flavonoider med forskellige aktiviteter. Polyfenoler er blevet undersøgt meget, lige siden Albert Szent-Gyorgyi opdagede dem i 1930, da han isolerede citrin fra citron og kaldte det vitamin P. Dette navn blev valgt, fordi molekylet regulerede permeabiliteten af ​​kapillærer [9]. Vi indtager flavonoider i vores almindelige kost, når vi spiser frugt og grøntsager hver dag |10]. De er underopdelt i undergrupper: chalconer, auroner, flavoner, flavanoler, anthocyanidiner, flavonoler, flavanoner og isoflavoner [11]. De har fælles egenskaber, der giver dem en høj ernæringsværdi, selvom de præsenterer forskelle i absorption, metabolisme og biotilgængelighed[12]; de har alle væsentlige fordele for menneskers sundhed, hvis de indtages regelmæssigt. Hjælpen til vaskulær sundhed er resultatet af deres biologiske aktiviteter som antioxidanter siden oppositionen tiloxidativt stresssænker risikoen for ateroskleroseudvikling [13]. Nogle af disse handlinger er afledt af deres interaktion med reaktive oxygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter (RNS); virkninger på ionkanaler i den plasmatiske membran af endotel- og vaskulære glatte muskelceller er imidlertid også blevet rapporteret [13,14].

Ionkanaler er integrerede proteiner i plasmatiske og indre membraner. De er ansvarlige for ionbevægelsen over membraner kaldet ionstrømme. Disse strømme producerer ændringer i de elektriske egenskaber af celler såsom endotelceller og vaskulære glatte muskelceller (VSMC'er) i kar. Mange af disse ubalancer påvirker intracellulære calciumkoncentrationer, hvilket forstyrrer karrenes kontraktion-afslapningsregulering [14]. VSMC'er udgør vægkar og kontrollerer diameteren af ​​mellemstore og store blodårer. Denne gruppe af celler trækker sig sammen eller slapper af for at holde blodtrykket og iltningen af ​​væv. Når vaskulære kar begynder at akkumulere oxideret kolesterol, udvikles åreforkalkning, hvilket forårsager hjertekomplikationer og forskellige perifere karsygdomme med høj morbiditet og dødelighed [11,15].

Dette papir diskuterer indflydelsen af ​​vaskulære glatte muskelionstrømme i progressionen af ​​åreforkalkning, og hvordan denne ændrede tilstand kan vendes ved hjælp af flavonoider.

2. Åreforkalkning

Åreforkalkning er en immunmetabolisk sygdom, fordi den involverer celler i immunsystemet og organiske stofskiftemolekyler. Aterosklerotiske læsioner viser høje mængder af monocytter, makrofager, lipoproteiner og kolesterol med lav densitet. Sygdommens fremskridt betragtes som kronisk. Det involverer en degenerativ proces, der opstår i mange faser. Skader opstår i væggene i blodkarrene på grund af ophobning af lipider, calcium, blodplader og andre blodforbindelser [16]. Processen med plakudvikling finder sted i koronar-, aorta-, carotis-, iliaca- og femorale arterier i mange år[17]. Processen indledes med en tidlig fedtstribe udvikling i barndommen; derefter dannes et tidligt fibroatheroma i ungdomsårene og tyverne. Avanceret atherom eller en tynd hætte af fibroatherom forekommer hos ældre over 55 år [18].

2.1. Generelle begreber

Patogenesen af ​​aterosklerose kan genoptages i fire hypoteser: (a) oxidativ modifikation af lavdensitetslipoproteiner (LDL)[19,20], (b)respons på skade [21], (c) respons på LDL-retention [22, og (d) sygdommens autoimmune natur [23,24](Figur 1). To eksperimenter understøtter hypotesen om oxidativ LDL-modifikation: For det første blev det påvist, at oxideret-LDL (ox-LDL) forårsager skade på dyrkede endotelceller [25, 26; for det andet blev ox-LDL genkendt af forskellige scavenger-receptorer (Lectin-lignende oxideret LDL-receptor-1(LOX-1) inklusive scavenger-receptorer, der binder LDL(CD36), scavenger-receptorer for phosphatidylserin og oxideret LDL hos mennesker aterosklerotiske læsioner (SR-PSOX), og den multifunktionelle receptor i åreforkalkning (SR-A makrofagreceptorer), som medierer tilstrømningen af ​​lipider til makrofager Aktivering af alle disse receptorer fremmede dannelsen af ​​skumceller i dyrkede endotelceller [27].

Den anden hypotese mener, at skaden påførtvaskulærendotel er ansvarlig for endotelaktiveringen og initieringen af ​​den aterosklerotiske proces. Processen omfattede en øget permeabilitet af lipoproteiner og ekspression af adhæsionsmolekyler, såsom E-selectin, P-selectin, vaskulært endotelcelleadhæsionsmolekyle-1(VCAM-1) og intercellulært adhæsionsmolekyle{{ 4}} (ICAM-1). Disse molekyler binder til deres tilsvarende receptorer på cirkulerende monocytter og T-lymfocytter og inducerer rekrutteringen af ​​disse celler til skadestedet, hvor ROS-arter fra fibroblaster og andre celler forårsager atherogenese [28].

Den tredje hypotese overvejer retentionen af ​​LDL først. Akkumuleringen af ​​lipoproteiner i arterievæggen og arterielle proteoglycaner kan udløse den pro-inflammatoriske kaskade og fremme åreforkalkning [29,30]. Den fjerde hypotese er relateret til sygdommens autoimmune natur; dette involverer immunresponset før plakudvikling. Under sygdommens begyndelse deltager antigener, antistofkomplekser, T-lymfocytter, B-lymfocytter og proteiner i komplementsystemet, og infiltration af mononukleære celler i læsionen, såsom CD8 plus lymfocytter, CD4*(Th1) hjælper T-lymfocytter, mastceller, monocytter og makrofager, forekommer. DAMP'er (skadeassocierede molekylemønstre) såsom varmestressproteiner (HSP) og ox-LDL vises; faktisk kan anti-HSP60-antistoffer bruges som en sygdomsmarkør for progression. Medfødte immunceller genkender ox-LDL og HSP'er og aktivererbetændelse; alle disse hændelser understøtter vigtigheden af ​​immunitet under sygdomsudvikling [31-33].

Enhver af disse fire processer forårsager åreforkalkning, men det kan forebygges ved at mindske risikofaktorer. De vigtigste aterogene risikofaktorer er central fedme, oxidativt stress, dyslipidæmi, hyperglykæmi og pro-inflammatoriske tilstande 34,35]. Undersøgelser har rapporteret, at høje serumkoncentrationer af LDL-kolesterol, glucose og C-reaktivt protein (CRP) er direkte forbundet med risikoen for at udvikle kardiovaskulær sygdom [35,36].

Det er nødvendigt at forstå detaljerne i sygdommens patofysiologi for at udvikle passende forebyggende og/eller terapeutiske strategier, der kan undgå vaskulær forkalkning [37J. Under denne proces er den fremherskende celletype i arterievæggen glatte muskelceller; de er ansvarlige for karstruktur og funktionsintegritet [21]. Forkalkning genereres i intima af blodkar på specifikke punkter, der danner krystalpletter med nekrotiske kernerum [37,38]. Under det indledende aterosklerotiske stadium er glatte muskelceller 90 procent af det cellulære indhold i læsionsområdet. Dette ændrer sig dog i fremskredne læsioner; i disse tilfælde dominerer den ekstracellulære matrix over glatte muskelceller og danner den fibrøse belægning af plaques. Glatte muskelceller med en ikke-proliferativ kontraktil fænotype omdannes til celler, der aktivt prolifererer, migrerer tiltrukket af kemotaktiske midler og producerer ekstracellulære matrixproteiner (kollagen, elastin og proteoglycaner). Denne transformation aktiverer ekspressionen af ​​gener, der koder for membranreceptorer for vækstfaktorer [22]. Migrationen af ​​glatte muskelceller fremmer forkalkning i det skadede område, hvilket er forbundet med højere dødelighed og morbiditet [39].

Det spontane brud af en aterosklerotisk plak forårsager aktivering af protrombotiske elementer i endotelet. Når blodplader aggregerer, frigiver de deres granulat rige på mitogener og inducerer migration og proliferation af glatte muskelceller, herunder inflammation og oxidativt stress, som er til stede i alle stadier af sygdommen [40,41].

2.2. Stadier af åreforkalkning

Der er en måde at klassificere progressionen af ​​åreforkalkning baseret på histologiske undersøgelser fra menneske- og dyreobduktioner i følgende stadier: præ-aterosklerose, tidlig åreforkalkning, sen åreforkalkning og kliniske følgesygdomme [42,43]. I alle faser er vaskulære glatte muskelceller afgørende for plakudvikling. Præ-aterosklerose starter ved fødslen, fordi de diffuse intimale fortykkelser og intimale xantomer bruges som en tilpasning til blodgennemstrømningen[44-46]; dette betragtes som en præ-plak [42]. Under tidlig åreforkalkning dannes patologisk intima fortykkelse. Denne tidlige plak indeholder ekstracellulære lipidpuljer dybt i intima med en stor mængde VSMC'er og ekstracellulær matrix (ECM)[42,43]. Progressionen involverer tilbageholdelse og oxidation af LDL, induktion af inflammation og VSMC-proliferation med fænotypiske ændringer og død [22,47]. VSMC'er producerer ECM i intima, hvor det spiller en væsentlig rolle i initieringen af ​​åreforkalkning. Under denne proces er det blevet påvist, at negativt ladede sidekæder af proteoglycaner interagerer med den positivt ladede side af apolipoproteiner [48] for at tilbageholde lipoproteiner fra plasma [30]. De fangede lipoproteiner lider af oxidation, makrofager rekrutteres, og inflammation starter [22]. Nogle gange forekommer en mikroforkalkning nær medievæv, som er blevet forbundet med VSMC-apoptose [49]. Patologisk intima-fortykkelse i sene stadier viser sig altid med rigelige makrofager, hvilket repræsenterer et afgørende skridt for progressionen til fibroatheroma [50-54] og VSMC'ers proliferation, migration og fænotypeændring [55]. I de sene stadier er akkumulering af makrofager i det luminale rum nødvendig. Læsionen er karakteriseret ved en fibrøs hætte og nekrotisk kerne, som er dannet af døde VSMC'er og makrofager, der fagocytterer lipider og bliver til skumceller [56,57]; derefter udvikles fibroatheroma, og forkalkning kan observeres først i den nekrotiske kerne og derefter i den omgivende ECM [58-60]. Denne modne plak danner ark, hvis fragmenter kan rage ind i lumen og udfælde trombose [42,60]. Endelig afhænger kliniske følgesygdomme af, hvilken arterie der er blevet påvirket [6].

2.3. Oxidationens rolle

ROS- og RNS-arter produceres i lave koncentrationer i VSMC'er, adventitia og endotelceller under normale forhold. De fungerer som mediatorer i cellesignalering for at regulere vaskulær aktivitet[13,62-64], deltager i vaskulær glat muskelvækst og regulerer kontraktion og afslapning [65,66]. Men under patologiske tilstande er der en uligevægt mellem antioxidanter og oxidanter, og når oxidanter favoriseres, produceres oxidativt stress. Kilderne til ROS omfatter lipooxygenaser, cytochrom P450, cyclooxygenase, xanthinoxidase, mitokondriel respiration, NADPH-oxidase og ukoblede nitrogenoxidsyntaser[13]. Derudover kan intracellulær ROS-produktion stamme fra elektrontransportkæden [67]. Et af de første væv, der påvirkes af åreforkalkning, er endotelet, hvor nitrogenoxid (NO), endotelin I, angiotensin II, adhæsionsmolekyler og cytokiner produceres [13,68]. Oxidativt stress påvirker cellefunktioner, genererer endotel dysfunktion og reducerer NO-syntese; den reducerede biotilgængelighed af NO udøver aterogene virkninger [69]. En væsentlig faktor, der ikke er blevet dybt undersøgt, er, hvordan oxidativt stress modulerer ionkanaloxidation i VSMC'er under udviklingen af ​​åreforkalkning. Ionkanaler repræsenterer transcendentale elementer for den korrekte funktion af VSMC'er; hvis deres funktion er kompromitteret, er det vigtigt at belyse, hvordan dette påvirker sygdomsudviklingen [70].

ROS og RNS kan påvirke ionkanaler direkte eller indirekte: direkte ved at producere post-translationelle modifikationer på proteinerne, såsom nitrosylering, sulfhydrering eller nitrering af specifikke aminosyrerester; eller indirekte ved at ændre forskellige signalveje. Svovlatomer i cystein og methionin giver følsomhed over for redoxpotentialer såvel som aromatiske ringe fra histidin, phenylalanin, tryptofan og hydroxylgrupper i tyrosinrester [14]. Den høje reaktivitet af thiolgrupperne i cystein bidrager til dannelsen af ​​sulfensyre, sulfinsyre eller sulfonsyre, afhængigt af oxidantkoncentration og reaktionsbetingelser; methionin danner methioninsulfoxid og methioninsulfon; histidin oxideres til 2-hexahistidin, og tryptophan oxideres til 5-hydroxytryptophan og oxindolalanin [71]. Cystein kan lide under andre modifikationer såsom nitrosylering og glutathionylering [70]. For eksempel i vaskulære glatte muskelceller kan ROS og NO oxidere spændingsstyrede calciumkanaler Cav1.2b cysteinrester i alfa-underenheden og producere konformationelle ændringer [14].

2.4. Skader i vaskulære glatte muskelceller

Vaskulære glatte muskelceller præsenterer forskelle i ekspressionen af ​​signalproteiner, receptorer og ionkanaler sammenlignet med hjerte- og skeletmuskulatur. Dens kontraktilitet er fundamentalt anderledes, fordi VSMC'er ikke udøver et handlingspotentiale. De trækkes delvist sammen i hvile, hvilket øger deres kontraktilitet som reaktion på neuronal, humoral eller endotel stimulus, der virker på membranreceptorer. Denne kontraktilitet er relativt langsom og kan nogle gange være vedvarende og tonisk [72]. Vedligeholdelsen af ​​vaskulær tonus styres af VSMC-membranpotentialet. Depolarisering aktiverer L-type højspændingsstyrede calciumkanaler (Cav1.2) ved plasmamembranen, hvilket initierer en stigning i Ca2 plus indgang [73]

Stigningen i intracellulær Ca2 fremmer en kontraktil respons ved at aktivere calciumcalmodulin-afhængig myosin let kæde kinase (MLCK) og frigive mere Ca2 plus fra intracellulære calciumlagre [74]. På den anden side modulerer K plus efflux gennem Ca2 plus -aktiverede K kanaler (KCa) membranpotentialet indirekte, fordi de begrænser strømmen af ​​Ca2 plus ioner ind i cellerne, hvilket forårsager Cav1.2 inhibering [75]. Den vaskulære glatte muskelcellemembran indeholder mange typer kanaler. Blandt calciumkanaler har vi som de vigtigste regulatorer L-type kanaler, såsom Cav1.2b, som er en anden isoform end Cav1.2a i hjertemuskulaturen [14]. De er de vigtigste regulatorer af vaskulær glat muskulatur [Ca2] I og kontraktilitet. Disse kanaler arbejder på to forskellige niveauer: depolarisering og hyperpolarisering. Gruppen, der er ansvarlig for depolarisering, inkluderer den transiente receptorpotentiale familie (TRP), TRPC3, TRPC6 og TRPM4 kanaler, og gruppen, der fremmer hyperpolarisering, inkluderer signifikant konduktans calcium-aktiverede kaliumkanaler, TRPV4 og Cav3.2 kanaler. Indtrængen af ​​calcium i cellen medieres overvejende af L-type kanaler (Cav1.2b) og til en vis grad T-type Cav3.1/3.3 kanaler; de kontrollerer kontraktion, og deres aktivitet reguleres af ændringer i membranpotentialet [76].

Andre kanaler i plasmamembranen omfatter chloridkanaler. De har flere funktioner, herunder cellevolumenregulering, transepiteltransport, ionhomeostase og regulering af elektrisk excitabilitet [77]. I glatte muskelceller er det elektrokemiske potentiale for klorid højere end hvilepotentialet. Derefter kan åbningen af ​​chloridkanaler producere nok depolarisering til at forårsage aktivering på Cav-kanaler og Ca2 plus tilstrømning, hvilket er vigtigt for vaskulær respons på mekanisk stress [78].

Membranionkanaler af VSM er klassificeret som følger:

(a) Spændingsstyrede Ca-kanaler (VGCC).Disse kanaler regulerer kontraktion og genekspression i VSCM. L-type og T-type Ca-kanaler er repræsentative medlemmer af denne familie. Når L-type kanaler aktiveres, depolariseres membranen, og calciumioner kommer ind i cytoplasmaet; derefter aktiveres kaliumkanaler, og membranhyperpolarisering sker med den efterfølgende deaktivering af VGCC'er [79]. Aktiveringen af ​​PKG bidrager til vasodilatation medieret af NO og hæmmer Cav1.2-strømme [80].

T-type kanaler kan bidrage til myogen tonus ved lavt intravaskulært tryk, når glatte muskelceller er relativt hyperpolariserede; deres specifikke rolle skal dog belyses yderligere [81].

(b)Ca2-aktiverede K-kanaler (KCa).Disse kanaler aktiveres med øget Ca2 plus intracellulær koncentration; BKC'er er de mest udbredte i VSMC'er. Indtil nu har kun to undersøgelser identificeret små konduktans-calcium-aktiverede kaliumkanaler (SK Ca) i VSMC'er fra systemiske blodkar [82], og mellemkonduktans-calcium-aktiverede kaliumkanaler (IKCa) udtrykkes kun i prolifererende VSMC'er [83] .

(c) Spændingsstyrede K plus-kanaler (Kv).De bidrager til hviletonen i små kranspulsårer og er en dilatatorpåvirkning i koronarkredsløbet. Kv1.X er hovedgruppen af ​​spændingsstyrede kaliumkanaler i VSMC af koronare mikrokar. Identificerede familiemedlemmer i det vaskulære system omfatter Kv1.2 og Kv1.5. Den høje produktion af peroxynitrit ved hyperglykæmi påvirker disse Kv-kanaler og forringer vaskulær glatmuskeludvidelse [84]. De regulerer lungecirkulationen og regulerer vaskulær ombygning i glatte muskelceller i pulmonal arterie [71].

(d) Transient receptor potential channel (TRP).Baseret på homologisekvenser er denne type kanal opdelt i seks medlemmer: canonical(TRPC1-7), melanostatin (TRPM1-8), vanilloid (TRPV1-6), ankyrin(TRPA1), polycystin(TRPP1-3) og mucolipin (TRPML1-3). Hver familie har forskelle i egenskaber og struktur [85].

Tabel 1 viser de mest repræsentative kanaler til stede i VSMC, hvordan de påvirkes af oxidativt stress, konsekvenserne i membranpotentiale, og hvordan de deltager i åreforkalkning.

Derudover moduleres excitabilitet af glat muskulatur indirekte af cytoplasmatisk calciumkoncentration frigivet fra mitokondrier og sarkoplasmatisk reticulum [86].

2.5. Naturlige forbindelser til behandling af åreforkalkning

Mange plantederivater bruges som lægemidler; deres fordele inkluderer færre sekundære effekter og reduktion af oxidativt stress, LDL-kolesterolniveau og inflammation [87]. Brugen af ​​naturlige forbindelser i åreforkalkning har fokuseret på forebyggelse eller behandling for at reducere niveauet af blodlipider. Blandt de forskellige testede stoffer er det blevet observeret, at forbruget af polyphenolforbindelser såsom flavonoider hjælper med at reducere åreforkalkningsudviklingen på grund af dens kraftige antioxidantaktivitet [88], Middelhavsdiæten, som omfatter indtagelse af olivenolie og nødder, reducerer hjerte-kar-sygdomme sygdomsforekomst med 30 procent sammenlignet med fedtfattige diæter relateret til dets høje phenolindhold [89]. Reduktionen af ​​det aterosklerotiske læsionsareal er blevet observeret med flavonoidbehandlinger i forskellige ex yivyo undersøgelser i aorta hos modificerede Apo E-mus [o0-o4]Et resumé af de forskellige gavnlige virkninger af flavonoider i hjerte-kar-sygdomme er vist i tabel 2.

Klik på linket for at få yderligere information
https://www.xjcistanche.com/news/part2-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147397.html