Del 2: 3-Hydroxyphenyleddikesyre: En blodtryksreducerende flavonoidmetabolit

For mere information, kontakt venligst:tina.xiang@wecistanche.com

Klik på linket nedenfor for at få del 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hydroxyphenylacetic-acid-a-blood-pre-54725426.html

4. Diskussion

Screening af forskellige phenoliske metabolitter afflavonoiderviste, at 4 af 22 var kraftige vasodilatorer. I forlængelse af disse resultater erkardiovaskulærevirkningerne af 3-(3-hydroxyphenyl)propionsyre, 34-dihydroxyphenyleddikesyre (DHPA) og 4-methylcatechol blev bekræftet in vivo, og mulige mekanismer for deres virkninger blev undersøgt ex vivo [14,15]. En anden flavonoidmetabolit, 3-HPAA, blev midlertidigt udelukket fra yderligere undersøgelse, da den ikke var i stand til at producere fuld afslapning i den indledende screening af rotteaorta. I dette arbejde besluttede vi at udvide vores tidligere undersøgelser og også fokusere på 3-HPAA. Vi havde til formål at (1) bekræfte dens vasodilatatoriske virkning både in vivo i spontant hypertensive rotter og ex vivo i en anden eksperimentel model (svine koronararterielle ringe), og (2) studere mekanismen for denne virkning.

Klik for at lære mere produktinformation.

Effekt af 3-HPAA på blodtrykket og hjertefrekvensen in vivo i SHR

Mens 3-HPAA var en mindre potent vasodilator i den tidligere ex vivo screening [14], blev det i dette arbejde klart bekræftet, at det er i stand til at faldeblodtrykin vivo hos spontant hypertensive rotter efter intravenøs administration. Når det administreres som en bolus, faldt det gennemsnitlige, systoliske og diastoliske blodtryk. Helt uventet blev der allerede observeret en signifikant effekt på det diastoliske blodtryk efter en meget lav dosis på 10 ugs.kg-1. Omfanget af dette respons var relativt højt (ca. 20 procent). Med stigende doser af 3-HPAA steg effekten kun lidt til ca. 25 procent. Det samme var tilfældet i tilfælde af systolisk blodtryk, når et signifikant fald (ca. 15 procent) var til stede efter dosis på 100 ug.kg-I, og det maksimale fundne fald var ca. 25 procent. Der var variation blandt dyrene, hvilket resulterede i variable værdier; dog var dosisafhængigheden af ​​virkningen indlysende. I modsætning hertil blev der ikke observeret ændringer i hjertefrekvensen efter intravenøs boluspåføring. Det kan betyde, at hjertet ikke var involveret i den blodtryksnedsættende effekt og effekten udelukkende var baseret på perifer afspænding. Fraværet af pulsændringer er også vigtigt ud fra et sikkerhedssynspunkt, da feedback-stigningen i hjertefrekvensen forårsaget af det sympatiske nervesystem, som følger et udtalt fald i arterielt blodtryk, er klinisk uegnet, som det er velbeskrevet med calcium. kanalblokker nifedipin [24].

I virkelige situationer absorberes kolonmetabolitterne af indtagne flavonoider kontinuerligt fra GIT. For at efterligne dette blev langsomme intravenøse infusioner af 3-HPAA i forskellige hastigheder administreret i et andet sæt eksperimenter. Analogt med tidligere boluspåføring blev der observeret et fald i det gennemsnitlige, systoliske og diastoliske blodtryk. Effekten var dosisafhængig, og en signifikant effekt blev fremkaldt af doserne på 1 og 5 mg.kg-1·min-Nåde maksimalt ca. 50 procent blodtryksfald. Igen blev der ikke observeret nogen signifikante ændringer i hjertefrekvensen under den 5 min varige infusion og heller ikke i løbet af de næste 10 min med dyreovervågning.

Denne effekt på blodtrykket kan have en reel indflydelse. Flavonoider fra kosten absorberes ret dårligt i tyndtarmen. De når tyktarmen og gennemgår mikrobiel metabolisme. Den bakterielle nedbrydningsprocessen består af en reduktion af dobbeltbindingen i 2,3-positionen efterfulgt af C-ringsfissionen. Det næste trin afhænger af tilstedeværelsen eller fraværet af 3-hydroxylgruppen. Flavoner, der ikke har denne hydroxyl, giver oprindelse til hydroxyphenylpropionsyrederivater, mens flavonoler med 3-hydroxyl giver oprindelse til derivater af hydroxyphenyleddikesyrer [25]. Imidlertid opstår 3-HPAA som et ringfissionsprodukt afledt af mikrobiel katabolisme af mange moderflavonoider, ikke kun flavonoler som f.eks.quercetin. Desuden giver en vigtig metabolit med vasodilatorisk aktivitet, DHPA, oprindelse til 3-HPAA efter dets dehydroxylering og i mindre grad til en anden vasorelakserende forbindelse, 3,4-dihydroxybenzoic acid/protocatechuic acid.{{3} }HPAA kataboliseres yderligere til vaso-inaktive hippur- og benzoesyrer (figur 1)[15,26]. Generelt viser små flavonoidmetabolitter højere plasmaniveauer end deres moderflavonoider og kan i nogle tilfælde nå topkoncentrationer normalt i området fra 1 til 615 nM eller endda 42,9 uM [17]. Det samme ser ud til at være tilfældet for 3-HPAA. I dyreforsøg resulterede administration af Calafate-bærekstrakt (som giver ~2,6 mg phenoler) gennem sondeernæring til ørkenrotter i maksimale plasmakoncentrationer af 3-HPAA på ca. 300 nM efter 4 timer[27]. Andre forfattere rapporterede, at en enkelt 3-HPAA intravenøs bolus på 2 og 4 mg. kg-Ito-rotter resulterede i maksimale plasmakoncentrationer på ca. administreret intravenøst ​​som en bolus var 10 mg.kg-1. Vi kan således estimere [28], at det maksimale plasmaniveau, der opnås, kunne være mellem 100 og 200 μM, hvilket er 11-22 gange højere end det var fysiologisk opdaget [17]. Det er vigtigt, at signifikante effekter på det diastoliske blodtryk blev observeret allerede ved en dosis på 10 ug.kg-1, hvilket nogenlunde kunne svare til en opnåelig koncentration på 100-200 nM. Analogt er sandt til administration via infusion. En dosis på 1 mg·kg-I.min- kunne resultere i en plasmakoncentration på ca. 10 μM 【28】, hvilket er inden for intervallet for de totale niveauer produceret af kosten [17]. en dosis på 5 mg.kg-.min-I ville være svær at opnå gennem en diæt rig på polyfenoler, og i dette tilfælde kan 3-HPAA måske i stedet anvendes som lægemiddel eller supplement. Ekstrapolering af dyret data til mennesker det er ikke let; disse koncentrationer er dog opnåelige hos mennesker efter indtagelse af en kost rig på flavonoider og kan være forbundet med virkningen på det vaskulære system[17]. Desværre er de kinetiske data på 3-HPAA stadig begrænsede. Et 8-ugers placebokontrolleret kostforsøg med 72 deltagere viste en signifikant stigning i plasmaniveauer af 3-HPAA (fra ~180 til ~250 nM) efter indtagelse af bær, hvilket gav omkring 837 mg polyphenoler pr. dag. Desuden var der også en stigning på 87 procent i urinudskillelsen af ​​3-HPAA [29]. En anden undersøgelse påviste 60 forskellige phenoliske metabolitter i plasma og urin hos 10 frivillige efter indtagelse af tranebærjuice indeholdende 787 mg polyphenoler. 3-HPAA var blandt metabolitterne bestemt i plasma og nåede en maksimal koncentration på ~600 nM efter ca. 10 timer [17]. En anden kinetisk undersøgelse med ni raske unge mænd viste, at biotilgængeligheden af ​​(poly)phenoler ikke udelukkende afhænger af den indtaget mængde. Mængden af ​​766 mg polyphenoler førte til maksimale 3-HPAA-plasmakoncentrationer på ~260 nM, hvorimod indtagelse af mere end den dobbelte mængde gav anledning til endnu lavere niveauer (~240 nM) [30]. Ikke desto mindre nåede plasmakoncentrationerne i begge tilfælde omkring 250 nM.

Mekanisme for de vaskulære virkninger af 3-HPAA studeret ex vivo

Vi udførte en datasøgning i PubMed-databasen med søgeordet "3-hydroxyphenyl eddikesyre". Analyse af de 110 fundne artikler gjorde det muligt for os at konkludere, at data om 3-HPAA farmakokinetik er begrænsede og farmakodynamiske undersøgelser, for at vores bedste viden, eksisterer ikke. Kun én undersøgelse viste, at 3-HPAA nedsætter COX-2-proteinniveauer i tyktarmskræftceller, men uden en effekt på PGE2-produktionen [31].

Som i vores in vivo-eksperimenter 3-sænkede HPAA blodtrykket dosisafhængigt og havde ingen indflydelse på hjertefrekvensen. Vi antog, at mekanismen for de observerede effekter kunne ligge i den direkte virkning af 3-HPAA på vaskulaturen. Derfor udførte vi forskellige komplementære ex vivo eksperimenter for at udforske virkningsmekanismen. Da der tilsyneladende er en appel i Tjekkiet om at mindske brugen af ​​laboratoriedyr i overensstemmelse med 3R'erne (erstatning, reduktion og forfining), valgte vi en alternativ model bestående af brugen af ​​koronararterier fra svin fra friske hjerter, som var hentet fra et lokalt slagteri. Denne model var ikke optimal. For det første blev vasodilatation observeret ved en meget højere koncentration end i rotteaorta, og for det andet er denne koncentration omtrent 100 gange højere end den koncentration, der kan opnås gennem kosten [17]. På trods af denne begrænsning tillod denne indstilling os at se forskelle mellem eksperimentelle grupper, og den tjente derfor tilstrækkeligt til at bestemme virkningsmekanismen. På den anden side var fordelen, at grise og mennesker tilsyneladende deler adskillige ligheder med hensyn til det kardiovaskulære system [32]. Det blev vist, at 3-HPAA producerer dosisafhængig vasodilatation af grises kranspulsårer ex vivo. Denne effekt blev i det mindste delvist medieret af endotel med deltagelse af det endotelafledte NO. I modsætning til NO bekræftede vi ikke deltagelsen af ​​endotel M-receptorer, COX, SKca og IKca kanaler, eller direkte effekter på glat muskulatur Cay1.2 kanaler (L-type).

NO blev tidligere omtalt som en endotel-afledt afslappende faktor, og dens rolle i vaskulær fysiologi er velkendt. Kort fortalt, efter at være blevet syntetiseret af eNOS i endotelceller, diffunderer NO til vaskulære glatte muskelceller, hvor det aktiverer opløselig guanylatcyclase (sGC) og cGMP-PKG-vejen (figur 8). PKG aktiverer på sin side forskellige Kt-kanaler, der er til stede på den glatte muskulatur, nemlig calciumaktiveret med stor ledningsevne (BKca), ATP-følsomt (KATP), indadrettet ensretter (KIR) og spændingsstyret (Kv), hvilket tillader overførsel af K plus ioner. Dette fører til en stigning i negativt membranpotentiale med den deraf følgende inhibering af spændingsstyrede calciumkanaler (hovedsageligt L-type) og blokering af ekstracellulær Ca2 plus tilstrømning. Niveauerne af intracellulær Ca2 plus reguleres også gennem aktivering af SERCA enten ved PKG eller direkte af NO [33], og ved inhibering af IP3R-kanaler. Manglen på NO-medierede effekter er relateret til forskellige patologier. En nedsat ekspression og aktivitet af eNOS blev fundet i aorta fra SHR 34, og nedsat NO-produktion blev påvist i endotel- og vaskulære glatte muskelceller fra mesenteriske arterier og aorta hos genetisk modificerede hypertensive rotter [35]. I humane undersøgelser blev en unormal endotelfunktion rapporteret hos patienter med essentiel hypertension [36]. Endothelial dysfunktion er blevet forbundet med nedsat vaskulær biotilgængelighed af NO[37] uden at specificere, om denne mekanisme er baseret på en reduktion i syntese, frigivelse eller diffusion af NO. For nylig indbefatter de postulerede mekanismer også en stigning i oxidantstatus, der fremmer NO-nedbrydning [38,39]. Således kan de ovenfor beskrevne mekanismer bidrage til den vasodilatoriske virkning af 3-HPAA (figur 8) og dets potentielle beskyttende vaskulære virkninger. Det er vigtigt, at dette kan være årsagen til de store forskelle mellem en meget høj følsomhed af SHR over for 3-HPAA vasodilatatoriske virkninger og den lave følsomhed af raske koronarkar fra grisehjerter, selvom denne teori skal bekræftes i yderligere undersøgelser.

Hvis dette er sandt, opstår spørgsmålet om 3-HPAA-induceret NO-syntese. pKa-værdien af ​​3-HPAA er 4, hvilket betyder, at under fysiologisk pH er stoffet for det meste ioniseret. Dette hindrer passiv transmembran transport; tilstedeværelsen af ​​et transportsystem blev imidlertid ikke verificeret og kan ikke udelukkes. Aktiveringen af ​​eNOS udløses ofte af en stigning i cytosolisk Ca2t. ​​I vores eksperimenter var 3-HPAA vasodilatation ikke afhængig af aktiviteten af ​​de endoteliale IKCa- og SKCa-kanaler. Da begge disse kanaler er Ca2 plus-følsomme [40, er den tidligere stigning i cytoplasmatisk Ca2 plus niveauer ikke sandsynlig. Endotel M-receptorer, som er GPCR'er koblet til second messengers'DAG plus IP,/PKC plus cytosolisk Ca2 plus stigning, var derfor ikke involveret, da deres blokade af atropin ikke modificerede vasodilatationen forårsaget af 3-HPAA . Denne observation, sammen med det faktum, at der ikke skete ændringer i hjertefrekvensen hos rotter, tyder på, at en direkte kolinomimetisk aktivitet for 3-HPAA er usandsynlig. Det skal bemærkes, at der er en stor homologi i de muskarine receptorer beskrevet blandt pattedyr: M1 til Ms hos rotter og M1 til M hos grise har afsløret en homologi større end 90 procent med de humane aminosyresekvenser af disse receptorer [41]. Sidst men ikke mindst kan endothelial vasodilatation udover NO også medieres af andre endotelprodukter, blandt dem en mediator fra cyclooxygenase-pathway prostacyclin (PGI2). Dette er ikke sandsynligt i tilfælde af 3-HPAA, fordi tilstedeværelsen af ​​indomethacin, en cyclooxygenaseblokker, ikke havde nogen effekt.

Tidligere undersøgte vi en anden vigtig kolonmetabolit, DHPA, på rotteaorta ex vivo. Dens vasodilatatoriske virkning var også delvist afhængig af endotel, men med involvering af endoteliale IKc.-kanaler og COX, således kabelføringsafhængig [15]. Dette ville indebære, at vasodilaterende colonmetabolitter af flavonoider kan virke gennem forskellige virkningsmekanismer. Under virkelige forhold kan tilstedeværelsen af ​​forskellige mekanismer og samspillet mellem flere kolonmetabolitter lette vasodilatation. Denne hypotese er i overensstemmelse med vores in vivo undersøgelse af blandinger af colon metabolitter [42]. Interessant nok viste nogle undersøgelser, at moderflavonoidet, quercetin, også er vasoaktivt. Det aktiverer eNOS, og denne handling medieres af en stigning i cytosolisk Ca2, aktiverer derefter de Ca2 plus-aktiverede K-kanaler, hovedsageligt SKca, og forårsager hyperpolarisering af endotelceller[43,44]. Quercetin virker derfor på en anden måde. Men biotilgængeligheden af ​​forældrequercetiner lav [45,46], og derfor er dens direkte indvirkning på vasodilatation sandsynligvis ikke afgørende.

Forskningen offentliggjort i dette papir har flere begrænsninger. For eksempel er koronararterien hos svin ikke et modstandskar, mens den arterielle blodtryksnedsættende effekt sandsynligvis er forbundet med udvidelsen af ​​modstandskar. En intravenøs administration af en enkelt bolus eller endda langsom intravenøs infusion efterligner ikke et reelt eksponeringsscenarie, hvor mennesker indtager flere doser flavonoider, hovedsageligt i form afglykosider, hele dagen. Plasmaprofilen af ​​metabolitter kan således variere. Det er vigtigt, at de indtagne flavonoider metaboliseres ikke til én, men til en blanding af metabolitter. Mange af dem kan være vasoaktive, og samspillet mellem dem påvirker den endelige effekt. Ydermere giver ivapplication ikke mulighed for vurdering af tarmmikrobiotaens rolle og variabilitet i produktionen af ​​3-HPAA og andre metabolitter fra moderflavonoider. Fremtidige undersøgelser bør forsøge at løse disse problemer for bedre at forstå bioaktiviteterne og virkningsmekanismen for 3-HPAA i det kardiovaskulære system, herunder NO's mulige rolle.

5. Konklusioner

Dataene gav stærke beviser for, atflavonoidmetabolitten, 3-HPAA, dannet af den menneskelige tarmmikrobiota, er vasoaktiv og sænker blodtrykket. Derudover tyder resultaterne på, at et fald i blodtrykket kan opnås ved opnåelige koncentrationer. Sammen med disse resultater viste vi, at den hypotensive effekt ikke var resultatet af direkte virkning på hjertet, men var mere sandsynligt vaskulær-baseret. Endelig blev den 3-HPAA-inducerede vasodilatation, i det mindste delvist, medieret af endotel, hvor NO-afhængige effekter kunne spille en rolle.

Supplerende materialer: Følgende understøttende oplysninger kan downloades på: https://www.mdpi.com/article/1{{10}}.339{{20}}/nul4020328/s1. Figur S1. Ændringer i gennemsnitligt blodtryk efter iv-bolusindgivelse af 3-HPAA. Figur S2. Ændringer i hjertefrekvens efter iv-bolus-indgivelse af 3-HPAA.Figur S3. Effekt af 3-HPAA-infusioner(0,05,0,25,1 og 5 mg.kg-1min-1) på systolisk, diastolisk og middelblodtryk hos spontant hypertensive rotter. Figur S4. Effekt af 3-HPAA-infusioner (0,05, 0,25,1 og 5 mg.kg-1.min-l) på hjertefrekvensen hos spontant hypertensive rotter.

Referencer

1. Verdenssundhedsorganisationen. Tilgængelig online: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=fanen_1 (tilgået den 10. november 2021).

2. Visseren, FLJ; Mach, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Bäck, M.; Benetos, A.; Biffifi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; et al. 2021 ESC-retningslinjer om forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme i klinisk praksis: Udviklet af Task Force for forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme i klinisk praksis med repræsentanter for European Society of Cardiology og 12 medicinske selskaber med det særlige bidrag fra European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Eur. Heart J. 2021, 42, 3227-3337. [CrossRef]

3. Vasan, RS; Beiser, A.; Seshadri, S.; Larson, MG; Kannel, WB; D'Agostino, RB; Levy, D. Residual lifetime-risiko for at udvikle hypertension hos midaldrende kvinder og mænd: The Framingham Heart Study. JAMA 2002, 287, 1003-1010. [CrossRef]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasir, K.; Szklo, M.; Blumenthal, RS; Blaha, MJ Association of Normal Systolic Blood Pressure Level with Cardiovascular Disease i mangel af risikofaktorer. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011-1018. [CrossRef]

5. Jepps, TA Optrævling af kompleksiteten af ​​vaskulære glatte muskel-ionkanaler: Finjustering af aktivitet ved hjælp af underenheder. Pharmacol. Ther. 2017, 178, 57-66. [CrossRef]

6. Del Bo, C.; Bernardi, S.; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A.; Carrieri, B.; Kirkup, B.; Kroon, P.; et al. Systematisk gennemgang af polyphenolindtag og sundhedsresultater: Er der tilstrækkelig dokumentation til at definere et sundhedsfremmende polyphenolrigt kostmønster? Næringsstoffer 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoider: En oversigt. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L.; Filipský, T.; Hrdina, R. Kardiovaskulære virkninger af flflavonoider er ikke kun forårsaget af direkte antioxidantaktivitet. Fri Radik. Biol. Med. 2010, 49, 963-975. [CrossRef] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Metabolismens (og mikrobiomets) rolle i at definere den kliniske effekt af diæt-flavonoider. Er. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10-22. [CrossRef]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Biotilgængeligheden, transporten og bioaktiviteten af ​​diætflavonoider: En gennemgang fra et historisk perspektiv. Kompr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2018, 17, 1054-1112. [CrossRef] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, HPV Flavonoid biotilgængelighed og forsøg på forbedring af biotilgængelighed. Næringsstoffer 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed]

12. Griffiths, LA; Smith, GE Metabolisme af myricetin og beslægtede forbindelser hos rotter. Metabolitdannelse in vivo og af tarmmikrofloraen in vitro. Biochem. J. 1972, 130, 141-151. [CrossRef]

13. Booth, AN; Deeds, F.; Jones, FT; Murray, CW Rutins og quercetins metaboliske skæbne i dyrekroppen. J. Biol. Chem. 1956, 223, 251-257. [CrossRef]

14. Najmanová, I.; Pourová, J.; Vopršalová, M.; Pilaˇrová, V.; Semecký, V.; Nováková, L.; Mladˇenka, P. Flavonoidmetabolit 3-(3- hydroxyphenyl)propionsyre dannet af human mikroflora nedsætter arterielt blodtryk hos rotter. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 981-991. [CrossRef]

15. Pourova, J.; Najmanova, I.; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L.; Mladenka, P. To flavonoidmetabolitter, 3,4-dihydroxyphenyleddikesyre og 4-methylcatechol, afslapper arterierne ex vivo og sænker blodtrykket in vivo. Vascul. Pharmacol. 2018, 111, 36-43. [CrossRef]

16. Appeldoorn, MM; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollman, PCH; Gruppen, H. Procyanidin-dimere metaboliseres af menneskelig mikrobiota med 2-(3,4-dihydroxyphenyl)eddikesyre og 5-(3,4-dihydroxyphenyl)- - valerolacton som de vigtigste metabolitter. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 1084-1092. [CrossRef]

17. Feliciano, RP; Boers, A.; Massacessi, L.; Istas, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiss, C.; Rodriguez-Mateos, A. Identifikation og kvantificering af nye tranebær-afledte plasma og urin-(poly)phenoler. Arch. Biochem. Biofys. 2016, 599, 31-41. [CrossRef]

18. Guadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Florez, AB; Suárez, A.; Martín-Álvarez, PJ; Bartolomé, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Profifiling af phenoliske metabolitter i fæces fra kvinder i overgangsalderen efter langsigtet isofflavontilskud. J. Agric. Food Chem. 2016, 64, 210-216. [CrossRef] [PubMed]

19. Olthof, MR; Hollman, PC; Buijsman, MN; van Amelsvoort, JM; Katan, MB Chlorogensyre, quercetin-3-rutinosid og sort te-phenoler metaboliseres i vid udstrækning hos mennesker. J. Nutr. 2003, 133, 1806-1814. [CrossRef] [PubMed]

20. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Anglés, N.; Morelló, J.-R.; Motilva, M.-J. Metaboliske veje i colonmetabolismen af ​​procyanidiner (monomerer og dimerer) og alkaloider. Food Chem. 2011, 126, 1127-1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; Smith, MA; Kuhnle, G.; Gibson, GR; Debnam, ES; Srai, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Colonmetabolisme af diætpolyphenoler: Indflydelse af struktur på mikrobielle fermenteringsprodukter. Fri Radik. Biol. Med. 2004, 36, 212-225. [CrossRef] [PubMed]

22. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Reguant, J.; Ortega, N.; Motilva, M.-J. Metaboliske veje i colonmetabolismen af ​​flavonoider (flavonoler, flavoner og flavanoner) og phenolsyrer. Food Chem. 2012, 130, 383-393. [CrossRef]

23. Liu, C.; Vervoort, J.; Beekmann, K.; Baccaro, M.; Kamelia, L.; Wesseling, S.; Rietjens, IMCM Interindividuelle forskelle i human intestinal mikrobiel omdannelse af (-)-epicatechin til bioaktive phenoliske forbindelser. J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 14168-14181. [CrossRef] [PubMed]