Tredje del Postbiotika og nyresygdom

Kostinduceret nyreskade

Postbiotika er blevet undersøgt i præklinisk, men ikke i klinisk diæt-induceret hypertension og nyresygdom. Et postbiotikum afledt af sonikeret Lactobacillus paracasei isoleret fra egyptisk ost blev administreret til voksne Wistar albino hanrotter fodret med en fedtrig diæt i 9 uger og sammenlignet med atorvastatin behandlet eller placebo for at vurdere indvirkningen på vægt og lipider [86 ]. Postbiotikaet indeholdt adskillige enzymer, herunder proteaser, lipaser og antioxidantenzymer (superoxiddismutase, katalase og glutathionperoxidase), og udviste antibakteriel aktivitet mod patogene bakterier. Både postbiotika og atorvastatin reducerede total serumlipider, serumtriglycerider og total serumkolesterol og forhindrede en stigning i kropsvægt. Imidlertid var den samlede kropsvægt af atorvastatin- og postbiotikabehandlede rotter lavere end hos rotter, der blev fodret på en normal diæt, hvilket kan give anledning til bekymring. I denne henseende var der evidens for atorvastatin-toksicitet såsom øgede leverenzymer og bilirubinniveauer, hvorimod dette ikke blev observeret for den postbiotiske behandling. En diæt med højt fedtindhold resulterer i nyresygdom karakteriseret ved en stigning i serumkreatinin, urinsyre og urinstofniveauer, og overraskende nok blev dette forværret af atorvastatin. Hos postbiotisk-behandlede rotter forblev serum-kreatinin-, urinsyre- og urinstofniveauerne i det normale område og var lavere end hos rotter med højt fedtindhold med eller uden atorvastatinbehandling [86]. Selvom de molekylære mekanismer eller den underliggende nyrepatofysiologi ikke blev undersøgt, så den postbiotiske behandling ud til at have en beskyttende effekt mod diæt-induceret nyredysfunktion.

Klik her for at købe Cistanche-produkter

Et potentielt postbiotikum, der også er blevet undersøgt i en præklinisk diæt-induceret hypertension og nyreskademodel, er GABA-salt. Til prækliniske undersøgelser blev GABA-salt fremstillet ved at dyrke Lactobacillus brevis BJ20 i 24 timer og derefter fermenteret yderligere med 40 procent (w/w) raffineret havvandssalt i 6 timer og derefter filtreret og sprøjtet tørret for at give GABA-salt. GABA-salt indeholdt 0,76 procent ± 0,01 procent GABA, såvel som andre umålte postbiotiske komponenter [87]. Baseret på oplysningerne i manuskriptet ser det ud til, at der ikke er blevet udført noget oprensningstrin for at eliminere andre bakterielle metabolitter. Oral GABA-salt- og saltbehandling blev sammenlignet i en murin model af hypertension induceret af en kost med højt saltindhold og højt kolesteroltal. Udskiftning af salt med GABA-salt svækkede den diæt-inducerede stigning i serumkreatinin og urinstof, blodtryk, intima-medietykkelse og andre ændringer i aorta, såsom M1-polarisering (CD86-ekspression), celledød ( TUNEL-farvning) og TNF- og inducerbar nitrogenoxidsyntase (NOS) niveauer. Endvidere er GABA-salt-inducerede ændringer i overensstemmelse med in vivo observationerne i dyrkede makrofager, endotelceller og vaskulære glatte muskelceller. Mens forfatterne antog, at enhver påvirkning af GABA-salt skyldtes GABA-indholdet, ville GABA-saltpræparatet forventes at indeholde andre bakterielle produkter, dvs. at være et postbiotikum, og ud fra de udførte eksperimenter er det fortsat uklart, hvilket individ eller kombination af postbiotiske komponenter var ansvarlig for den observerede effekt. Det blev faktisk ikke testet, om GABA i sig selv tilsat kontrolsalt resulterede i de samme virkninger som det postbiotiske GABA-salt.

Herba Cistanche og Cistanche ekstrakt

GABA-saltundersøgelser fulgte en tidligere beskrivelse af fermenteret mælk indeholdende GABA ved at bruge Lactobacillus casei-stammen Shirota og Lactococcus lactis YIT 2027, som sænkede blodtrykket hos mennesker og rotter [88,89]. Lb. casei-stammen hydrolyserer mælkeprotein til glutaminsyre og Lc. mælkesyre omdanner glutaminsyre til GABA (GABA 10-12 mg/dL). Men ud fra manuskripterne er det uklart, om den fermenterede mælk indeholdt probiotika (dvs. levende bakterier) og/eller postbiotika (dvs. døde bakterier og deres produkter) [89]. Det humane studie var et pilotstudie, hvor 39 mildt hypertensive patienter dagligt modtog GABGABA-fermenteret eller placebo (ikke-fermenteret mælk) for 12-12 ugesystolisk blodtryk faldet med 17,4 ± 4,3 mmHg i interventionsgruppen, og dette blev rapporteret at b statistisk signifikant forskellig fra placebogruppen, hvor blodtrykket også d frigivet [89]. Hos SHR hypertensive rotter forhindrede en diæt indeholdende frysetørret GABA fermenteret mk (100 g/kg, slutkoncentration af GABA 0,1 g/kg) den progressive stigning i systolisk blodtryk observeret mellem 7 og 10 ugers alderen [88].

Cistanche pulver

Postbiotika i nefrotoksisk AKI

Postbiotika er blevet undersøgt i præklinisk, men ikke i klinisk AKI. I prækliniske undersøgelser blev AKI induceret af cisplatin-administration til mus, og sværhedsgraden af ​​skaden blev forstørret ved oral administration af salt fra 1 time før cisplatin op til 48 timer efter induktion af AKI, med en 72-timers aflæsning [90]. GABA-salt blev fremstillet i hypertensionsundersøgelserne [87] med små modifikationer, der involverede yderligere fermentering af Lactobacillus. plantarum BJ21, for at give GABA-salt, og to andre forbindelser, der blev betegnet som lactoGABA-salt og postbiotisk-GABA-salt. Manuskriptet giver ikke yderligere detaljer om de differentielle processer, der er udført/brugt til at generere de tre forbindelser eller deres fulde sammensætning udover at angive, at de indeholdt 93, 112 og 97 mg/g GABA, og at 108, 175 og 109 mg/g var henholdsvis hverken natriumchlorid eller GABA. Natriumchloridindholdet i moderhavvandssaltet blev ikke rapporteret. Resultaterne er meget tydeligt udtrykt, men det ser ud til, at saltadministration øgede sværhedsgraden af ​​c-platin-induceret AKI som vurderet ved serum-kreatinin og urinstof, histologisk skade, nedskæring af inflammatoriske mediatorer, mens de forskellige GABA-salt var beskyttende, resultater for lacto-GABA-salt og postbiotisk-GABA-salt er uklare [90].

Cistanche piller

En køreplan mod postbiotisk terapi for nyresygdom

Det ultimative mål med præklinisk forskning er at udvikle produkter, der kan forbedre diagnosticering og behandling af sygdomme. Postbiotika er ikke velkendte, og forskningen i postbiotika er stadig i sin tidlige fase og har endnu ikke ført til produkter til klinisk brug. Så sent som i juli 2022 blev postbiotika stadig fejlagtigt defineret som terapeutiske strategier, der ikke får nedstrøms signalveje for mikrobiomet [91]. Vi foreslår en køreplan for den kliniske udvikling af postbiotika inden for nyresygdomme (figur 4). For det første ville det være nødvendigt at identificere de vigtigste bakteriestammer, der spiller en vigtig rolle i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom og definere de mekanismer, der ligger til grund for deres gavnlige funktion, da det kan være, at ikke alle bakterielle komponenter kan være involveret. At erkende, at fragmenter har en funktionel rolle, og som ikke gør, ville være af ekstrem betydning i udviklingen af ​​postbiotika. En postbiotisk tilgang ville overvinde de begrænsninger, der fodres med probiotika-relaterede produkter, dette primært deres ustabilitet. Endvidere er det nødvendigt at karakterisere de optimale procedurer for fremstilling, formulering, administration og in vitro-eksperimenter, der er nødvendige for at etablere den optimale koncentrationsrge og tidligt identificere eventuelle sikkerhedsproblemer. In vitro undersøgelser bør behandle enhver positiv eller negativ påvirkning af postbiotikaet på dyrkede pattedyrsceller, herunder menneskets tarm-, nyre- og immunceller, såvel som på komplekse bakteriesamfund, ved hjælp af teknologier såsom Dynamic Gastrointestinal Simulator (SIMGI®) [ 92]. Rørformede celler er de vigtigste nyrecelletyper at studere, da de repræsenterer det meste af nyremassen og har en række transportører og receptorer, selvom glomerulære og endotelceller kan være af interesse. Efterfølgende kræves in vivo, eksperimenter med dyremodeller af nyreury. I betragtning af de korte tidslinjer kan prækliniske AKI-modeller være af interesse. Desuden resulterer nogle af dem i træk ved CKD inden for en rimelig tidsramme (den såkaldte AKI-til-CKD-overgang), så indsigt i kronicitet kan opnås fra disse undersøgelser. Ingen AKI-terapi identificeret i prækliniske modeller har dog nogensinde nået rutinemæssig klinisk brug, hvilket peger på potentielt store forskelle i patofysiologi og/eller timing af interventionen mellem prækliniske modeller og menneskelig sygdom. I denne henseende kan modeller, der repræsenterer kliniske situationer, hvor opfindelsen kan anvendes profylaktisk i klinikken, tilbyde fordele (f.eks. nyreiskæmi under kirurgi og eksponering for nefrotoksiske kemoterapeutiske midler). For at være effektive bør postbiotika tilberedes på en sådan måde, at de gør dem modstandsdygtige over for nedbrydning, mens de når det målrettede segment af mave-tarmkanalen. Fremstillingsprocedurer bør sikre lav variabilitet af det færdige produkt og skalerbarhed til at producere store partier. I denne henseende er adskillige postbiotiske muligheder tilgængelige, lige fra bakterielle lysater til konditioneret dyrket medium til ekstracellulære vesikler som for nylig påvist for O. formigenes [93]. Desuden skal mere kompleks post-doksnistning af forskellige bakterier, der koder for oxalat-nedbrydningsveje, udforskes [72,94]. Endelig bør RCT'er hos patienter med nyresygdomme planlægges. Korttidsforsøg bør fastslå deres sikkerhed hos mennesker og udforske biomarkører for deres b logiske aktivitet (f.eks. oxaluri hos patienter med hyperoxaluri). Større effektivitetsforsøg, der fokuserer på bredere endepunkter, vil være sværere at designe og finansiere, men de er påkrævet for at indsamle det datasæt, der er nødvendigt for godkendelse af lægemidlets tilsynsmyndigheder. I denne henseende er PH1 en sjælden sygdom, der har alvorlige, potentielt livstruende komplikationer, og behandling af PH1 repræsenterer både et udækket klinisk behov og et attraktivt mål set fra et menneskeligt og regulatorisk synspunkt. Men da det er en alvorlig tilstand, hvor oxalsyre produceres endogent, kan PH1 være mindre modtagelig for indgreb, der virker på niveau med tarmlumen. En genvej til postbiotika som lægemiddelbehandling ville være at betragte dem som kosttilskud eller medicinsk ernæring. Dette ville øge fleksibilitetsfaktoren for kliniske undersøgelser, men ville mindske troværdigheden af ​​enhver påstand om sundhedsfordel. O. formigenes postbiotika kan være egnet til vurdering som kosttilskud ved hyperoxaluri af enterisk oprindelse. Denne tilstand er mere almindelig og mindre alvorlig end PH1, hvilket letter kliniske forsøg eller ernæringsforskning; via indtrængen af ​​oxalsyre i kroppen er ved indtagelse, svarende til postbiotika, hvilket kan øge effektiviteten og endelig; der er en undergruppe af sundhedsbevidste, men dårligt orienterede personer med hyperoxaluri, der forårsager nyreskade som følge af modetrends eller diæter (f.eks. juice), som også kan være tilbøjelige til at tage kosttilskud såsom O. formigenes postbiotika, især hvis dette ville tillade dem til at forfølge deres diæter mere sikkert. Et andet potentielt scenarie for O. formigenes postbiotikabrug er forebyggelse af antibiotika-associeret urolithiasis, især hvis der er behov for langtidsantibiotika, da forsøg på kolonisering af O. formigenes probiotika forventes at være forgæves [95]. Når først de er på markedet, vil undersøgelser efter registrering overvåge de langvarige sikkerheds- og virkningseffekter. I tilfælde af postbiotika til enterisk hyperoxaluri kan hele processen fra forskning til markedsføring og post-marketing erfaring give os mulighed for at lære nok om interventionen til at redesigne den til mere alvorlige tilstande såsom PH1.

Referencer

86. Osman, A.; El-Gazzar, N.; Almanaa, TN; El-Hadary, A.; Sitohy, M. Lipolytisk postbiotikum fra Lactobacillus Paracasei administrerer metabolisk syndrom hos albino Wistar-rotter. Molecules 2021, 26, 472. [CrossRef]

87. Søn, M.; Åh, S.; Lee, HS; Choi, J.; Lee, B.-J.; Park, J.-H.; Park, CH; Søn, KH; Byun, K. Gamma-aminosmørsyre-salt svækket højt kolesterol/højt salt diæt-induceret hypertension hos mus. Koreanske J. Physiol. Pharmacol. 2021, 25, 27-38. [CrossRef]

88. Hayakawa, K.; Kimura, M.; Kasaha, K.; Matsumoto, K.; Sansawa, H.; Yamori, Y. Virkning af et gamma-aminosmørsyre-beriget mejeriprodukt på blodtrykket hos spontant hypertensive og normotensive Wistar-Kyoto rotter. Br. J. Nutr. 2004, 92, 411-417. [CrossRef]

89. Inoue, K.; Shirai, T.; Ochiai, H.; Kasao, M.; Hayakawa, K.; Kimura, M.; Sansawa, H. Blodtrykssænkende virkning af en ny fermenteret mælk indeholdende gamma-aminosmørsyre (GABA) ved milde hypertensive patienter. Eur. J. Clin. Nutr. 2003, 57, 490-495. [CrossRef]

90. Lee, H.; Ji, SY; Hwangbo, H.; Kim, MIN; Kim, DH; Park, BS; Park, J.-H.; Lee, B.-J.; Kim, G.-Y.; Jeon, Y.-J.; et al. Beskyttende virkning af gamma-aminosmørsyre mod forværring af nyreskade forårsaget af højt saltindtag i cisplatin-induceret nefrotoksicitet. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 502. [CrossRef]

91. Shankaranarayanan, D.; Raj, DS Tarmmikrobiom og nyresygdom: Forsoning af optimisme og skepsis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2022. online forud for tryk. [CrossRef]

92. Aguilera-Correa, J.-J.; Madrazo-Clemente, P.; Martínez-Cuesta, MDC; Peláez, C.; Ortiz, A.; Sánchez-Niño, MD; Esteban, J.; Requena, T. Lyso-Gb3 modulerer tarmmikrobiotaen og nedsætter butyratproduktionen. Sci. Rep. 2019, 9, 12010. [CrossRef]

93. Chamberlain, CA; Hatch, M.; Garrett, TJ Ekstracellulær vesikelanalyse ved papirsprayioniseringsmassespektrometri. Metabolitter 2021, 11, 308. [CrossRef]

94. Chamberlain, CA; Hatch, M.; Garrett, TJ Oxalobacter Formigenes producerer metabolitter og lipider, der ikke kan påvises i Oxalotrophic Bifidobacterium animalis. Metabolomics 2020, 16, 122. [CrossRef] [PubMed]

95. Joshi, S.; Goldfarb, DS Brugen af ​​antibiotika og risiko for nyresten. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2019, 28, 311-315. [CrossRef] [PubMed]

Chiara Favero 1, Laura Giordano 2, Silvia Maria Mihaila 2, Rosalinde Masereeuw 2, Alberto Ortiz 1,3,4 og Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Afdeling for nefrologi og hypertension, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 Madrid, Spanien

2 Division of Pharmacology, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Utrecht University, 3584 CG Utrecht, Holland

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madrid, Spanien

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spanien

5 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spanien