1. Sukker eller fedt? Renal Tubular Metabolism Reviewed in Health And Disease

Abstrakt

Nyren er et meget metabolisk aktivt organ, der er afhængig af specialiserede epitelceller sammensat af nyretubuli for at reabsorbere det meste af det filtrerede vand og opløste stoffer. Meget af denne reabsorption formidles af den proksimale tubuli, som kræver en stor mængde energi for at lette bevægelse af opløst stof. Derfor bruger den proksimale tubuli fedtsyreoxidation som sin foretrukne metaboliske vej, og fedtsyreoxidation producerer mere adenosintrifosfat (ATP) end glucosemetabolisme. Efter nyreskade resulterer metaboliske ændringer i nedsat fedtsyreoxidation og øget laktatproduktion. Denne gennemgang diskuterer de metaboliske forskelle mellem de proksimale og distale tubulære segmenter af den sunde nyre enhed. Desuden diskuteres metaboliske ændringer ved akut nyreskade og kronisk nyresygdom, samt hvordan disse metaboliske ændringer påvirker tubulær reparation og progressionen af ​​kronisk nyresygdom.

Nøgleord

proksimale tubuli; akut nyreskade; kronisk nyresygdom; fedtsyreoxidation; nyreskade; nyremetabolisme;Cistanche fordele.

Introduktion

Nyrerne modtager 25 procent af hjertevolumen og filtrerer omkring 180 liter vand om dagen, men udskiller kun 1 - 2 liter. Derudover filtreres mere end 1,6 kg salt, men kun 3 - 20 g udskilles. Ud over glukose og andre filtrerede opløste stoffer, bruges der en masse energi på at bevare så stor en procentdel af vand og salt. Den menneskelige nyre er et komplekst organ med cirka 1 million nefroner, der hver omfatter en glomerulus og efterfølgende et rørformet segment. Det rørformede rum består af de proksimale tubuli (S1-segmentet tættest på glomerulus, S2 og S3), collateralerne af Henle, de distale snoede tubuli og opsamlingskanalerne. Nyretubuli er ansvarlige for at bevare 99 procent af vandet og de opløste stoffer i det glomerulære filtrat og opretholde syre-base-balancen. Metaboliske krav og substratpræferencer (f.eks. glucose og fedtsyrer) afhænger af specifikke rørformede segmenter.

Nyren kan blive beskadiget akut af iskæmi, toksiner, lægemidler og infektioner eller kronisk af diabetes, hypertension, glomerulonefritis eller alvorlig akut nyreskade. Nyretubuli, især de proksimale tubuli, er modtagelige steder for akut nyre (AKI) og kronisk nyresygdom (CKD). Der er stærke beviser for, at renal tubulær metabolisme er ændret i både AKI og CKD. Nye beviser tyder på, at korrigering af nogle af disse metaboliske ændringer kan reducere skader eller fremme restitution, men der er stadig spørgsmål om, hvilke metaboliske forstyrrelser der er adaptive og maladaptive. Denne gennemgang vil diskutere, hvad der er kendt om metabolismen af ​​sunde nyretubuli, hvordan tubulær metabolisme ændres ved nyreskade, og hvordan metaboliske ændringer påvirker de ubesvarede spørgsmål om tubulær reparation og progression af tubulær interstitiel fibrose (et kendetegn for CKD).

Klik her for at købeCistanche ekstrakt

Metabolisme i den sunde nyre

1. Fedtsyreoxidation

De vigtigste celler, der er ansvarlige for nyrernes store reabsorptionskapacitet, er de proksimale tubuli, som genbruger cirka 70 procent af filtrerede opløste stoffer og vand. For at lette transporten af ​​store mængder vand og opløste stoffer kræves transportører, der forbruger store mængder ATP. Mitokondrier er rigelige i proksimale tubuli for at producere den nødvendige ATP. i lighed med metabolisk aktive kardiomyocytter er proksimale tubuli afhængige af fedtsyreoxidation (FAO), da denne brændstofkilde giver 106 ATP-enheder, mens glucosemetabolisme giver 36 ATP-enheder (figur 1A). Det meste af den ydre nyre, eller cortex, er sammensat af proksimale tubuli. I overensstemmelse med et stort antal proksimale tubuli har tidlige undersøgelser vist, at to tredjedele af iltforbruget i den menneskelige nyre kommer fra fedtsyreoxidation.

Figur 1. Metabolisme i den uskadede nefron og proksimale tubuli. (A) Det proksimale tubuli-segment har den glukoneogene kapacitet og bruger fortrinsvis fedtsyreoxidation til at generere ATP. I modsætning hertil har de distale tubuli ikke glukoneogent potentiale, men er bedre rustet til at generere ATP gennem glykolyse. (B) Skematisk metabolisme i den proksimale tubuli, der viser, at glucose optages på den apikale side af SGLT1/2-transportører og frigives på basalsiden gennem CLUT1/2. Fedtsyrer (FA) krydser plasmamembranen gennem CD36, fedtsyrebindende proteiner (FABP og fedtsyretransportproteiner (FATP), omdannes til acetyl-CoA og transporteres ind i mitokondrierne gennem carnitin-shuttlen, der involverer carnitin palmitoyl-transferaserne CPTla og CPT2. Beta-oxidation af fedt-acyl-CoA producerer acetyl-CoA, som kommer ind i TCA (tricarboxylsyre) cyklussen. Oxidation af acetyl-CoA af TCA producerer NADH, som kommer ind i elektrontransportkæden (EIC) for at generere ATP. Skabt med BioRen-com .

Fedtsyrer kan optages af nyretubuli hovedsageligt gennem CD36-receptorer udtrykt på plasmamembranen, men også gennem fedtsyrebindende proteiner (FABP'er) og fedtsyretransportproteiner (FATP'er) (figur 1B). Derudover kan de produceres af fedtsyresyntase i cytoplasmaet og også ved metabolisme af phospholipider af phospholipase A2. Langkædede fedtsyrer (LCFA) såsom palmitinsyre kræver carnitin-shuttletransport til mitokondrierne, hvor oxidation og ATP-produktion forekommer. Carnitin-shuttlen består af carnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1) placeret på den ydre mitokondrielle membran, som omdanner lipidacyl CoA til langkædet acylcarnitin, hvilket tillader bevægelse til mitokondriematrixen. Carnitin palmitoyltransferase 2 (CPT2) enzymet rekonstituerer derefter acyl CoA, som gennemgår -oxidation i mitokondrierne. Det syntetiserede acetylcoenzym a går ind i tricarboxylsyrecyklussen (TCA) og oxideres, hvilket fører til reduktion af NAD (nicotinamidadenindinukleotid) og FAD (flavinadenindinukleotid) til henholdsvis NADH og FADH. NADH og FADH går derefter ind i elektrontransporten kæde (ETC) og giver elektroner til at generere den elektrokemiske gradient, der fører til ATP-produktion.

CPT1 menes at være det hastighedsbegrænsende enzym i fedtsyreoxidation. der er tre isoformer af CPT1 (a, b og c), CPT1a er stærkt udtrykt i nyrer, lever og andre organer, mens CPT1b overvejende udtrykkes i skeletmuskulatur, hjerte og fedtvæv, og CPT1c er lokaliseret i hjernen og testikler. Nylige enkeltcellede transkriptomundersøgelser i voksne mus og humane nyrer bekræftede overvægten af ​​CPT1a-isoformen og dens generelle udtryk i nyrerne. CPT1 er påkrævet for mitokondriel import af LCFA, men ikke for mellemkædede fedtsyrer (MCFA). Baseret på isotopmærkningsundersøgelser var perfunderede rottenyrer i stand til at optage LCFA (palmitat) og MCFA (octanoat). Meget langkædede fedtsyrer (VLCFA) kan oxideres af peroxisomer, men disse organeller mangler respiratoriske kædeenzymer og kan derfor ikke generere ATP. I modsætning hertil kan produkterne fra peroxisomal oxidation transporteres til mitokondrier for yderligere oxidation til acetylcoenzym a og ATP-produktion via ETC. Den højeste tæthed af peroxisomer i nyren er placeret i den proksimale tubuli, hvilket tyder på, at proksimal tubulær fedtsyreoxidation (FAO) kan medieres af både mitokondrier og peroxisomer. Peroxisomal oxidation af langkædede fedtsyrer såsom palmitinsyre kan kompensere for nedsat mitokondriel oxidation, som har vigtige konsekvenser for nyreskade. Selvom alle renale tubulære segmenter er i stand til at oxidere fedtsyrer, ser oxidationshastigheden ud til at være direkte relateret til mitokondrieindholdet, som er størst i proksimale tubulære segmenter og distale tubulære segmenter. I betragtning af raske proksimale tubulis begrænsede evne til at metabolisere glucose, er FAO det foretrukne energisubstrat for dette rørformede segment.

Cistanche kosttilskud

2. Glukosemetabolisme

FAO kan være det foretrukne energisubstrat for den proksimale tubuli, men nyren er et vigtigt organ for glucose reabsorption, produktion og udnyttelse. Størstedelen af ​​filtreret glukose, i alt 180 g pr. dag, udvindes af en af ​​to natriumafhængige glukosecotransportere (SGLT) placeret på den apikale overflade af den proksimale tubuli. i S1- og S2-segmenterne af den proksimale tubuli.SGLT2 kobler natrium- og glukosetransport i et forhold på 1:1 og reabsorberer op til 90 procent af filtreret glukose. I modsætning hertil er SGLT1 et højaffinitet, lavvolumen transporterprotein placeret i S3-segmentet af den proksimale tubuli, der transporterer natrium og glucose i et 2:1-forhold. I de senere år har SGLT2 fået opmærksomhed som et mål for mange lægemidler (f.eks. empagliflozin og dapagliflozin), der er nefroprotektive og kardiobeskyttende selv hos patienter uden diabetes. SGLT2-medierede mekanismer til beskyttelse mod CKD og hjertesvigt ligger uden for rammerne af denne gennemgang, men understreger vigtigheden af ​​renal glukosehåndtering.

Store mængder glukose kommer ind i den proksimale tubuli, men som tidligere beskrevet metaboliseres lidt glukose i den ubeskadigede proksimale tubuli. I modsætning hertil er GLUT-familien af ​​faciliterede transporterproteiner placeret på den basolaterale membran og tillader glucose at bevæge sig ned ad koncentrationsgradienten tilbage i cirkulationen. affinitetsglucoseflux initieret af SGLT2 ved den apikale overflade. Tilsvarende giver GLUT1 en udgangsvej for glucose gennem SGLT1 ind i S3-segmentet. Således er den proksimale tubulus primært afhængig af FAO for energi, men der forekommer betydelig glukoseflux i disse celler, og forstyrrelse af denne glukosebevægelse er blevet brugt til at behandle CKD og hjertesvigt.

Nyrerne og leveren er de eneste to organer, der er i stand til at frigive glukose til kredsløbet, da andre væv mangler glukose 6-phosphatase, som er nødvendig for dannelsen af ​​glucose-6-fosfat. Glukose kan fremstilles enten ved glykogenolyse eller ved glukoneogenese. Glykogen nedbrydes til glucose-6-phosphat i glykogenolyse, men nyrerne har ingen signifikante glykogenlagre. I gluconeogenese kan substrater som laktat, glycerol, alanin og glutamin føre til produktion af glucose-6-phosphat. I nyrerne har undersøgelser vist, at laktat er den vigtigste forløber for glukoneogenese. Indledende undersøgelser, der målte renale arterielle og venøse glukosekoncentrationer, fandt ikke meget netto glukosevariation i nyrerne. Undersøgelser med isotopmærket glucose viste imidlertid, at nyrerne producerer og metaboliserer betydelige mængder glucose. Lignende metoder hos mennesker tyder på, at nyrerne tegner sig for cirka 25 procent af al glukose, der frigives til cirkulationen. Hos diabetespatienter er der tegn på, at glukoneogenesen opreguleres yderligere gennem nyrerne og leveren. Disse resultater tyder på, at renal gluconeogenese kan være forbundet med hyperglykæmi hos diabetespatienter. Hos diabetespatienter med kronisk nyresygdom kan tab af nyre glukoneogen aktivitet føre til hypoglykæmiske episoder og nedsat insulinclearance på grund af nedsat nyrefunktion.

Herba Cistanche

Nyren producerer og forbruger glucose, men disse aktiviteter er strengt opdelt i specifikke tubulicelletyper. Gluconeogenese er begrænset til proksimale tubuli, der udtrykker nøgleenzymer, der er nødvendige for denne proces: glucose-6-phosphatase, phosphoenolpyruvat carboxykinase (PEPCK) og fructose-1,6 -diphosphatase (figur 2). I modsætning hertil er udnyttelsen af ​​glukose som et metabolisk brændstof i en sund nyre begrænset til de distale tubuli. Glykolyse er den metaboliske omdannelse af glucose til pyruvat, som kan oxideres yderligere eller metaboliseres til laktat via TCA-cyklussen. Glykolytiske enzymer, såsom hexokinase, phosphofructokinase og pyruvatkinase, udtrykkes højest i de rå opstigende lem, distale og samlende tubuli. I overensstemmelse med enzymekspressionsniveauer var glucoseoxidation og gluconeogenese af ATP signifikant lavere i de proksimale tubuli hos mikrodissektionerede rotter end i de distale tubulære segmenter. Undersøgelser har vist, at distale tubuli kan metabolisere glucose til laktat selv under aerobe forhold, og denne evne forstærkes kraftigt af virkningen af ​​antimycin A, som forhindrer oxidativ respiration. I modsætning hertil producerede glucose lidt laktat i mikrodissekerede proksimale tubuli fra rotter, og antimycin A kunne ikke inducere forhøjet laktat, hvilket tyder på, at sunde proksimale tubuli har en begrænset evne til at metabolisere glucose til laktat. Glucose produceres således af den proksimale tubuli via gluconeogenese, mens det distale renale enhedssegment metaboliseres via glykolyse.

Figur 2. Glukosemetabolisme og produktion i nyretubuli. Glucose metaboliseres til glucose-6-phosphat, som kan trænge ind i pentosephosphatvejen eller metaboliseres til pyruvat (glykolyse). De nøgleenzymer, der er nødvendige for glykolyse, er angivet med rødt, og disse enzymer udtrykkes overvejende i distale tubuli i nyren. Pyruvat kan enten omdannes til lactat (anaerob glykolyse) eller komme ind i mitokondrierne, hvor det omdannes til acetyl-CoA ved pyruvatdehydrogenase (PDH) og oxideres af tricarboxylsyre (TCA) cyklussen. Enzymer forbundet med gluconeogenese er vist i blåt, og deres ekspression i nyren er begrænset til proksimale tubuli. Phosphoenolpyruvat carboxykinase (PEPCK), pyruvat dehydrogenase kinase (PDK). Oprettet med BioRender.com.

3. Aminosyremetabolisme

Næsten 70 g frie aminosyrer per dag filtreres af glomerulus, og deres reabsorption fra lumen medieres hovedsageligt af den proksimale tubuli. Aminosyrer absorberes i nyretubuli ved diffusion, lettet diffusion og natriumafhængig aktiv transport. Aminosyretransporterproteiner er stærkt udtrykt ved børstekanten af ​​det proksimale tubuluslumen, men basolaterale aminosyretransporterproteiner reabsorberer også aminosyrer til specifikke funktioner. Som nævnt ovenfor kan nogle af disse reabsorberede aminosyrer fungere som substrater for cycloisomerisering. Derudover kan aminosyrer indgå i TCA-cyklussen og oxideres på forskellige punkter. Forgrenede aminosyrer (BCAA'er), bestående af leucin, valin og isoleucin, er også vigtige energikilder. BCAA'er gennemgår initial transaminasemetabolisme af forgrenet aminotransferase (BCAT) for at danne forgrenede -ketosyrer, som derefter oxidativt decarboxyleres af det forgrenede -ketosyredehydrogenase (BCKDH) kompleks. BCAA-metabolitter kommer ind i TCA-cyklussen som acetylcoenzym a eller succinyl BCAA-metabolitter kommer ind i TCA-cyklussen i form af acetylcoenzym a eller succinylcoenzym a, hvor de gennemgår oxidation. bCAT og BCKDH er udtrykt og aktive i nyrerne, hvor den oxidative flux af BCAA er højere end i noget andet væv undtagen hjertet og brunt fedt. Det anslås, at ca. 8-13 procent af humant BCAA-metabolisme sker i nyrerne.

Metabolismen af ​​visse aminosyrer letter andre biologiske funktioner uafhængigt af energiproduktion, såsom glutaminmetabolismens rolle i syre/base-homeostase. Glutamin kan metaboliseres af den proksimale tubuli til glutamat, som igen omdannes til TCA-cyklus-mellemproduktet -ketoglutarat. Disse reaktioner producerer også ammoniak, hvoraf noget kommer ind i urinen via natrium-hydrogen-veksler-3 (NHE3), og bicarbonat, som reabsorberes i kredsløbet via den basolaterale natrium-koblede bicarbonat-cotransporter, isomer 1A (NBCe{{ 6}}A). Under acidose opreguleres proksimal nyretubuli-metabolisme af glutamin for at producere ammoniak og recirkulering af bicarbonat for at hjælpe med at opretholde syre/base-homeostase. Dette opnås ved at opregulere glutaminase (det enzym, der katalyserer glutaminmetabolisme) og ved at øge ekspressionen af ​​basolaterale glutamintransporterproteiner for at øge optagelsen i den proksimale tubuli. Omsætningen af ​​andre aminosyrer bidrager også til ammoniakvirkning og bikarbonatreabsorption, men glutamin er hovedkilden.

Standardiseret Cistanche

Nyren er et vigtigt sted for metabolismen af ​​andre aminosyrer og spiller en vigtig biologisk rolle. Citrullin produceres af enterocytterne i tyndtarmen, absorberes hovedsageligt af nyrerne og metaboliseres til arginin. Arginin er en forløber for nitrogenoxid (NO), som er vigtig for endotelfunktion og blodgennemstrømningsregulering samt andre effekter (immunrespons, proteinsyntese). Nyren omdanner også phenylalanin til tyrosin via phenylalanin hydroxylase, som kommer til udtryk i både nyre og lever. Tyrosin spiller en vigtig rolle i produktionen af ​​neurotransmittere og skjoldbruskkirtelhormoner, og omdannelsen af ​​phenylalanin til tyrosin reduceres med 50 procent hos patienter med nyresygdom i slutstadiet sammenlignet med normal nyrefunktion. Dette er ikke de eneste eksempler på vigtigheden af ​​renal aminosyremetabolisme, som er blevet gennemgået mere omfattende af andre. Selvom glucose og fedtsyrer kan være vigtigere energikilder for sunde nyrer, spiller nyrernes aminosyremetabolisme en integreret rolle i intra-organismel homeostase.

Referencer

1. Marton, A.; Kaneko, T.; Kovalik, J.-P.; Yasui, A.; Nishiyama, A.; Kitada, K.; Titze, J. Organbeskyttelse af SGLT2-hæmmere: Rolle af metabolisk energi og vandbevarelse. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 65-77.

2. Simon, N.; Hertig, A. Ændring af fedtsyreoxidation i tubulære epitelceller: Fra akut nyreskade til nyrefibrogenese. Foran. Med. (Lausanne) 2015, 2, 52.

3. Nieth, H.; Schollmeyer, P. Substrat-anvendelse af den menneskelige nyre. Nat. Cell Biol. 1966, 209, 1244-1245.

4. Trimble, ME Langkædet fedtsyretransport med den perfuserede rottenyre. Nyre blodtryk. Res. 1982, 5, 136-142.

5. Susztak, K.; Ciccone, E.; McCue, P.; Sharma, K.; Böttinger, EP Multiple Metabolic Hits Converge on CD36 as Novel Mediator of Tubular Epithelial Apoptosis in Diabetic Nephropathy. PLoS Med. 2005, 2, e45.

6. Murea, M.; Freedman, BI; Parks, JS; Antinozzi, PA; Elbein, SC; Ma, L. Lipotoksicitet ved diabetisk nefropati: den potentielle rolle af fedtsyreoxidation. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 2373-2379.

7. Gai, Z.; Wang, T.; Visentin, M.; Kullak-Ublick, GA; Fu, X.; Wang, Z. Lipidakkumulation og kronisk nyresygdom. Næringsstoffer 2019, 11, 722.

8. Houten, SM; Violante, S.; Ventura, FV; Wanders, RJ Biokemi og fysiologi af mitokondriel fedtsyre be-ta-oxidation og dens genetiske lidelser. Annu. Rev. Physiol. 2016, 78, 23-44.

9. Szeto, HH Farmakologiske tilgange til at forbedre mitokondriel funktion i AKI og CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 28, 2856-2865.

10. Wu, H.; Uchimura, K.; Donnelly, EL; Kirita, Y.; Morris, SA; Humphreys, BD sammenlignende analyse og forfining af human PSC-afledt nyreorganoid differentiering med enkeltcellet transkriptomik. Cell Stamcelle 2018, 23, 869–881.

11. Ransick, A.; Lindström, NEJ; Liu, J.; Zhu, Q.; Guo, J.-J.; Alvarado, GF; Kim, AD; Sort, HG; Kim, J.; McMahon, AP Encellet profilering afslører sex, afstamning og regional mangfoldighed i musenyren. Dev. Cell 2019, 51, 399-413.e7.

12. Trimble, ME Optagelse og udnyttelse af langkædede og mellemkædede fedtsyrer af den perfunderede rottenyre. Int. J. Biochem. 1980, 12, 173-176.

13. Vasko, R. Peroxisomer og nyreskade. Antioxid. Redox signal. 2016, 25, 217-231.

14. Le Hir, M.; Dubach, UC Peroxisomal og mitokondriel beta-oxidation i rottenyren: Fordeling af fedtsyreacyl-coenzym A-oxidase og 3-hydroxyacyl-coenzym A-dehydrogenaseaktiviteter langs nefronen. J. Histochem. Cyto-chem. 1982, 30, 441-444.

15. Litwin, JA; Völkl, A.; Müller-Höcker, J.; Fahimi, HD Immuncytokemisk demonstration af peroxisomale enzymer i humane nyrebiopsier. Virchows Arch. B Cell Pathol. Inkl. Mol. Pathol. 1987, 54, 207-213.

16. Violante, S.; Achetib, N.; Van Roermund, CWT; Hagen, J.; Dodatko, T.; Vaz, FM; Waterham, HR; Chen, H.; Baes, M.; Yu, C.; et al. Peroxisomer kan oxidere mellem- og langkædede fedtsyrer gennem en vej, der involverer ABCD3 og HSD17B4. FASEB J. 2019, 33, 4355-4364.

17. Subramanya, AR; Ellison, DH Distal snoet rør. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 9, 2147-2163.

18. Guder, WG; Wagner, S.; Wirthensohn, G. Metabolske brændstoffer langs nefronen: Interaktionsveje og intracellulære mekanismer. Nyre Int. 1986, 29, 41-45.

19. Wright, EM; Hirayama, BA; Loo, DF Aktiv sukkertransport inden for sundhed og sygdom. J. Intern. Med. 2007, 261, 32-43.

20. Aronson, PS; Sacktor, B. Transport af d-glukose med børstekantmembraner isoleret fra nyrebarken. Biochim. Biofys. Acta (BBA) Biomembr. 1974, 356, 231-243.

21. Barfuss, DW; Schäfer, JA Forskelle i aktiv og passiv glukosetransport langs den proksimale nefron. Er. J. Physiol. Physiol. 1981, 241, F322-F332.

22. Turner, RJ; Morán, A. Heterogenitet af natriumafhængige D-glucose-transportsteder langs den proksimale tubuli: Beviser fra vesikelundersøgelser. Er. J. Physiol. Physiol. 1982, 242, F406-F414.

23. Turner, RJ; Moran, A. Yderligere undersøgelser af proksimal rørformet børstegrænsemembran D-glucosetransportheterogenitet. J. Medlem. Biol. 1982, 70, 37-45.

24. Quamme, GA; Freeman, HJ Beviser for et natriumafhængigt D-glukosetransportsystem med høj affinitet i nyren. Er. J. Physiol. Physiol. 1987, 253, F151-F157.

25. Lee, WS; Kanai, Y.; Wells, RG; Hediger, MA Den højaffinitet Na plus/glukose cotransporter. Revurdering af funktion og fordeling af udtryk. J. Biol. Chem. 1994, 269, 12032-12039.

26. Packer, M.; Anker, SD; Butler, J.; Filippatos, G.; Pocock, SJ; Carson, P.; Januzzi, J.; Verma, S.; Tsutsui, H.; Brueckmann, M.; et al. Kardiovaskulære og renale udfald med Empagliflflozin ved hjertesvigt. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1413-1424.

27. Heerspink, HJL; Stefánsson, BV; Correa-Rotter, R.; Chertow, GM; Greene, T.; Hou, F.-F.; Mann, JF; McMurray, JJ; Lindberg, M.; Rossing, P.; et al. Dapagliflflozin hos patienter med kronisk nyresygdom. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1436-1446.

28. Dominguez, JH; Camp, K.; Maianu, L.; Garvey, WT Glucosetransportører af rotteproksimale tubuli: Differentialekspression og subcellulær fordeling. Er. J. Physiol. Physiol. 1992, 262, F807-F812.

29. Thorens, B.; Lodish, HF; Brown, D. Differentiel lokalisering af to glukosetransporterisoformer i rottenyre. Er. J. Physiol. Physiol. 1990, 259, C286-C294.

30. Stumvoll, M.; Meyer, C.; Mitrakou, A.; Nadkarni, V.; Gerich, JE Renal glucoseproduktion og -anvendelse: Nye aspekter hos mennesker. Diabetologia 1997, 40, 749-757.

31. Meyer, C.; Stumvoll, M.; Dostou, J.; Welle, S.; Haymond, M.; Gerich, J. Nyresubstratudveksling og gluconeogenese hos normale postabsorptive mennesker. Er. J. Physiol. Metab. 2002, 282, E428-E434.

32. Cersosimo, E.; Judd, RL; Miles, JM Insulinregulering af renal glukosemetabolisme hos hunde ved bevidsthed. J. Clin. Undersøg. 1994, 93, 2584-2589.

33. Stumvoll, M.; Chintalapudi, U.; Perriello, G.; Welle, S.; Gutierrez, O.; Gerich, J. Optagelse og frigivelse af glucose af den menneskelige nyre. Postabsorptive hastigheder og reaktioner på epinephrin. J. Clin. Undersøg. 1995, 96, 2528-2533.

34. Meyer, C.; Woerle, HJ; Dostou, JM; Welle, SL; Gerich, JE Unormal nyre-, lever- og muskelglukosemetabolisme efter glucoseindtagelse ved type 2-diabetes. Er. J. Physiol. Metab. 2004, 287, E1049-E1056.

35. Lee, JB Peterhm Effekt af iltspænding på glukosemetabolisme i kaninnyrecortex og medulla. Er. J. Physiol. Indhold 1969, 217, 1464–1471.

36. Lee, JB; Vance, VK; Cahill, GF Metabolisme af C14-mærkede substrater af kaninnyrebark og medulla. Er. J. Physiol. Indhold 1962, 203, 27–36.

37. Burch, HB; Narins, RG; Chu, C.; Fagioli, S.; Choi, S.; McCarthy, W.; Lowry, OH Fordeling langs rottenefronet af tre enzymer af gluconeogenese i acidose og sult. Er. J. Physiol. Physiol. 1978, 235, F246-F253.

38. Burch, HB; Lowry, OH; Perry, SG; Fan, L.; Fagioli, S. Effekt af alder på pyruvatkinase og lactatdehydrogenasefordeling i rottenyre. Er. J. Physiol. Indhold 1974, 226, 1227–1231.

39. Guder, WG; Ross, BD Enzymfordeling langs nefronen. Nyre Int. 1984, 26, 101-111.

40. Schmid, H.; Mall, A.; Scholz, M.; Schmidt, U. Uændret glykolytisk kapacitet i rottenyre under betingelser med stimuleret gluconeogenese. Bestemmelse af phosphofructokinase og pyruvatkinase i mikrodissekerede nefronsegmenter fra fastende og acidotiske dyr. Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiologische Chemie 1980, 361, 819–827.

41. Klein, KL; Wang, M.-S.; Torikai, S.; Davidson, WD; Kurokawa, K. Substratoxidation af isolerede enkelte nefronsegmenter af rotten. Nyre Int. 1981, 20, 29-35.

42. Uchida, S.; Endou, H. Substratspecificitet for at opretholde cellulær ATP langs musens nefron. Er. J. Physiol. Physiol. 1988, 255, F977-F983.

43. Bagnasco, S.; Godt, D.; Balaban, R.; Burg, M. Lactatproduktion i isolerede segmenter af rottenefronet. Er. J. Physiol. Physiol. 1985, 248, F522-F526.

44. Young, GA Aminosyrer og nyrerne. Aminosyrer 1991, 1, 183-192.

45. Verrey, F.; Singer, D.; Ramadan, T.; Vuille-Dit-Bille, RN; Mariotta, L.; Camargo, SMR Nyre-aminosyretransport. Pflflügers Bue. Eur. J. Physiol. 2009, 458, 53-60.

46. ​​Neinast, MD; Jang, C.; Hui, S.; Murashige, DS; Chu, Q.; Morscher, RJ; Li, X.; Zhan, L.; White, E.; Anthony, TG; et al. Kvantitativ analyse af hele kroppens metaboliske skæbne for forgrenede aminosyrer. Celle Metab. 2019, 29, 417–429.e4.

47. Suryawan, A.; Hawes, JW; Harris, RA; Shimomura, Y.; Jenkins, AE; Hutson, SM En molekylær model af menneskelig forgrenet aminosyremetabolisme. Er. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 72-81.

48. Weiner, ID; Mitch, VI; Sands, JM Urea- og ammoniakmetabolisme og kontrol af renal nitrogenudskillelse. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 10, 1444-1458.

49. Moret, C.; Dave, MH; Schulz, N.; Jiang, JX; Verrey, F.; Wagner, CA Regulering af renale aminosyretransportører under metabolisk acidose. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2007, 292, F555-F566.

50. Brosnan, ME; Brosnan, JT Renal argininmetabolisme. J. Nutr. 2004, 134, 2791S–2795S.

51. Kopple, JD Phenylalanin og Tyrosin Metabolisme ved kronisk nyresvigt. J. Nutr. 2007, 137, 1586S–1590S.

52. Boirie, Y.; Albright, R.; Bigelow, M.; Nair, KS Nedsættelse af phenylalanin-omdannelse til tyrosin ved nyresygdom i slutstadiet, der forårsager tyrosinmangel. Nyre Int. 2004, 66, 591-596.

53. van de Poll, MC; Soeters, PB; Deutz, NE; Fearon, KC; Dejong, CH Renal metabolisme af aminosyrer: Dens rolle i aminosyreudvekslingen mellem organerne. Er. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 185-197.

Klik her for at læse del Ⅱ.