Del Ⅱ: Aldosteronbiosyntesens patologi og dens virkning

Aldosteronhandlingernes patologi

Aldosteronvirkninger i menneskelig lunge og dets lidelser

Vi rapporterer for første gang ekspressionen af ​​11 -HSD2 i det søjleformede epitel af de respiratoriske fine bronkier i menneskelige lunger, co-lokaliseret med MR, hvilket også tyder på, at aldosteron kan være involveret i den lokale eller in situ regulering af natrium og vand i menneskets lunger. I rottemodeller er aldosteron også blevet rapporteret at øge mRNA- og proteinniveauer af Na plus, K plus -ATPase og efterfølgende øge lungeødem-clearance. Derudover er en større stigning i 11 -HSD2-ekspression blevet rapporteret i føtalt lungevæv sammenlignet med voksne lunger for at undgå de potentielt skadelige virkninger af overskydende glukokortikoider og for yderligere at inducere væskeretention i luftvejene for at stimulere deres vækst. Det er særligt interessant at bemærke, at aldosteron også er blevet rapporteret at være involveret i lungekarcinogenese. Glukokortikoider er kendt for at hæmme lungetumorgenese gennem en cyclooxygenase-2-medieret vej. Hæmning af 11 -HSD2 kunne således have antitumoreffekter forbundet med øgede vævsaktive glukokortikoidniveauer og nedsat COX-2-ekspression i lungevæv. Desuden forbedrede RAAS-blokkere kombineret med systemisk terapi for avanceret ikke-småcellet lungekræft de kliniske resultater for patienter. Således kan aldosteronvirkning såvel som 11 -HSD2 betragtes som en af ​​de dårlige prognostiske faktorer hos patienter med lungekræft, og undersøgelser på dette interessante område er i øjeblikket i gang. Aldosterons rolle på det kardiovaskulære system og dets lidelser

Aldosteron blev oprindeligt antaget at regulere natrium- og vandhomeostase i kroppen hovedsageligt gennem dets virkning i nyrerne. Resultater fra flere undersøgelser har imidlertid vist, at aldosteron direkte inducerer myokardie- og vaskulær fibrose, hvilket fører til øget morbiditet og dødelighed, uafhængigt af systemisk hypertension eller unormal elektrolytstatus. Aldosteronafhængig hjertevævsfibrose er blevet rapporteret at være medieret af aktivering af NADPH-oxidase, myokardievævsproduktion af reaktive oxygenarter (ROS) på grund af aldosteronvirkning og pro-inflammatoriske mediatorer. I en rottemodel for myokardieinfarkt resulterede myokardieinfarkt i en 2-fold stigning i aldosteronsyntase (CYP11B2) mRNA-niveauer og en 3.7- stigning i plasmaaldosteronniveauer. Hos patienter med kongestiv hjerteinsufficiens blev forhøjede MR-mRNA- og proteinniveauer også påvist i venstre ventrikel af det svigtende hjerte. Øget MR-ekspression er også blevet rapporteret i atrievæv fra patienter med atrieflimren. Derudover er 11 -HSD2 blevet overudtrykt i venstre ventrikel hos rotter med myokardiefibrose og i atrievæv fra patienter med atrieflimren. Særligt bemærkelsesværdigt var mRNA-niveauerne af type 1 og type 3 kollagen signifikant højere i slagtilfælde-tilbøjelige spontant hypertensive rotter end i kontrolrotter. I normale hjerter er kardiomyocytter konstant optaget af endogene glukokortikoider på grund af relativt lave niveauer af 11 -HSD2-ekspression. Således kan endogen glukokortikoid-optaget MR give en beskyttende effekt i forhold til aldosteron-medieret MR-aktivering, selvom der er kontroverser i denne henseende. Derudover er det rapporteret, at behandling med MR-blokkeren spironolacton signifikant reducerer risikoen for død sekundært til progressiv høresvigt og pludselig død ved hjertesvigt og forbedrer forskellige symptomer på hjertesvigt. Dette skyldes hovedsageligt spironolacton-medieret kaliumtab og forebyggelse af myokardiefibrose.

Klik her for at købeprodukterne fra Cistanche Supplements

Aldosteron virkninger på vaskulære glatte muskelceller og deres betydning i vaskulopati

Tilstedeværelsen af ​​MR i det menneskelige vaskulære system blev først rapporteret i 1986 af Sasano et al. Efterfølgende blev det rapporteret, at MR ikke kun er til stede i endotelceller i det menneskelige karsystem, men også i glatte muskelceller. Vaskulær strukturel ombygning er også blevet rapporteret i små resistente mellemstore arterier hos patienter med primær aldosteronisme sammenlignet med dem med primær hypertension, hvilket tyder på, at MR i glatte muskelceller direkte kan mediere den vaskulære ombygningsproces. Vi har også tidligere vist, at aldosteron fremmer ekspressionen af ​​MDM2, et nuklear protein involveret i p53-medieret cellecyklusforebyggelse, som efterfølgende svækkes af aldosteronreceptorblokkeren eplerenon. Desuden viste vores in vivo-resultater også, at MDM2-ekspression var signifikant højere i APA-muskelceller i små arterier end i ikke-funktionelle adenomer og normale binyrer. Aldosteron-medieret vaskulær ombygning er også blevet rapporteret i glatte muskelceller i MR-knockout-musemodeller. Derudover var MR-medierede veje også forbundet med 11 -HSD2-aktivitet, omend ved lave ekspressionsniveauer. MR er også blevet rapporteret at være involveret i SMC-proliferation gennem Rho-kinase-signalering, placenta vækstfaktor-signalering, gal{{ 10}} og int-alpha 5-veje. Ovenstående resultater tyder på, at MR-antagonister spiller en nøglerolle i forebyggelsen af ​​vaskulær ombygning og udviklingen af ​​yderligere kardiovaskulær sygdom uafhængigt af plasmaaldosteronniveauer.

Aldosteron virkninger på kronisk nyresygdom

Vi har tidligere rapporteret, at forekomsten af ​​kronisk nyresygdom (CKD) hos PA-patienter var signifikant lavere før PA-behandling end efter behandling i hele den 12-måneders opfølgningsperiode. Patienter med aldosteronproducerende adenom og bilateral hyperaldosteronisme (BHA) havde en øget prævalens af CKD på grund af en reduceret estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR), som nåede cirka 20 procent. Ovenstående resultater tyder også på en signifikant effekt af PA på patogenesen af ​​CKD. Forhøjede plasmaaldosteronniveauer er blevet rapporteret at være en af ​​de største risikofaktorer for udvikling af menneskelig nyreskade, som kan svækkes af MR-antagonistbehandling. For eksempel er histologisk bekræftet nyreskade hos APA-patienter mere udtalt end forventet fra præoperativ nyrevurdering. MR-aktivering kan også forårsage renal endothelial dysfunktion karakteriseret ved inflammatorisk aktivering, nedsat vasodilatation og fibrose. Derudover kan MR-medieret glomerulosklerose reducere kapillær iltningskapacitet, hvilket i sidste ende fører til iskæmisk nyreskade. Spironolacton, en af ​​MR-blokkerne, er også blevet rapporteret at dæmpe faldet i eGFR og sværhedsgraden af ​​histopatologiske læsioner, hvilket i sidste ende beskytter patienterne mod potentiel iskæmisk nyreskade. Spironolacton er også blevet rapporteret at udøve genbeskyttende virkning ved at reducere proteinuri. Eplerenon, en anden MR-antagonist med svækkede virkninger ved CKD, er blevet rapporteret at være mere selektiv for MR sammenlignet med spironolacton, som også binder til progesteronreceptorer. Eplerenone er en nyudviklet MR-antagonist, der er mere selektiv for MR sammenlignet med spironolacton og eplerenon, og dens anti-hypertensive effekt er blevet påvist i in vitro undersøgelser. Resultater fra fase III kliniske forsøg med eplerenon har også vist dets effektivitet ikke kun hos patienter med hypertension, men også hos patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri, hvilket også kunne gøre eplerenon til en lægemiddelbehandlingsmulighed for patienter med kronisk nyreinsufficiens.

Herba Cistanche

Patologien af ​​primær aldosteronisme

Primær aldosteronisme udgør 5-10 procent af alle hypertensive patienter og betragtes som en af ​​de mest almindelige endokrine lidelser i denne periode. I betragtning af de direkte negative virkninger af aldosteron på forskellige væv nævnt ovenfor, er tidlig påvisning og behandling af patienter med PA mere kritisk end andre hypertensive lidelser. Derudover er afklaring af de patologiske træk ved tidlige eller prodromale læsioner i primær aldosteronisme afgørende for at etablere passende klinisk behandling af patienter med PA. Dette vil også give kliniske fordele for patienter, som ikke opfylder de klassiske kriterier for PA i betragtning af de systemiske bivirkninger af aldosteronoverskud uafhængigt af blodtryk og serumelektrolytniveauer og den høje frekvens af PA i den generelle befolkning. Derfor vil vi diskutere den seneste udvikling i patologien af ​​primær aldosteronisme i de næste afsnit.

Somatiske mutationer hos PA-patienter

Et nyt koncept inden for PA-patologi er, at langt størstedelen af ​​binyrebarkceller involveret i autonom aldosteronproduktion og -sekretion har somatiske mutationer i ionkanaler eller pumper, herunder kaliumheltalskanal underfamilie J medlem 5 (KCNJ5), calciumspændingsstyret kanalunderenhed 1D ( CACNA1D), ATPase Na plus /K plus transportunderenhed 1 (ATP1A1) og ATPase plasmamembran Ca2 plus transport 3 (ATP2B3), som tidligere beskrevet. Ovenstående resultater antyder også betydningen eller vigtigheden af ​​disse somatiske mutationer i PA-patologi. Derudover er forekomsten af ​​somatiske mutationer hos PA-patienter blevet rapporteret at afhænge af patientens race eller etnicitet, og de klinisk-patologiske og histopatologiske træk er forskellige mellem somatiske mutationer. For eksempel er KCNJ5-mutationer den mest almindelige af alle somatiske mutationer, der er rapporteret hos PA-patienter, men de er også mere almindelige hos østasiatiske APA-patienter med en prævalens på næsten 70 procent af alle PA-patienter sammenlignet med 38 procent hos kaukasiske patienter. På den anden side var ATP1A1- og CACNA1D-mutationer hyppigere hos kaukasiere end hos østasiatiske PA-patienter.

Mutationer i KCNJ5, der koder for den indadrettede K plus kanal 4, fører til øget Na plus permeabilitet, hvilket igen fører til vedvarende depolarisering af cellemembranen af ​​aldosteron-producerende celler. Denne depolariserede cellemembran inducerer cytoplasmatisk Ca2 plus tilstrømning som en anden budbringer, som i sidste ende initierer aldosteronbiosyntese. mutationer i CACNA1D koder for l-type calciumkanal-underenheden CaV1.3, som regulerer intracellulær calciumhomeostase. mutationer i Na plus /K plus -ATPase 1 subunit ATP1A1 genet fører til calciumtilstrømning ved at ændre natrium- og kaliumhomeostase. mutationer i ATP2B3 påvirker direkte tilstanden af ​​Ca2 plus transport i calciumpumpens plasmamembran og øger derved cytoplasmatiske calciumniveauer. Alle disse ændrer intracellulære Ca-niveauer, hvilket i sidste ende fører til overdreven aldosteronproduktion i mutante celler.

Somatiske mutationer i normale binyrer

Somatiske mutationer er til stede ikke kun i APA'er, men også i APM'er i normale binyrebark-ZG'er. Vi har tidligere rapporteret tilstedeværelsen af ​​somatiske mutationer i 21/61 APM'er (34 procent) af normale binyrebark-ZG-celler, inklusive 14 CACNA1D-mutationer; 3 ATP2B3-mutationer, 2 ATP1A1-mutationer og 2 samtidige CACNA1D- og ATP2B3-mutationer. I normale binyrebark-ZG-celler var der 6 CACAN1D- og 2 ATP1A1-mutationer, og der blev også fundet somatiske mutationer i 8/23 APM'er (35 procent). Derudover blev somatiske mutationer i KCNJ5 påvist i 5 APM'er i binyrebarkens ZG ved siden af ​​ikke-patologiske APA'er. På den anden side er aldring blevet rapporteret som en af ​​de potentielle faktorer for udviklingen af ​​APM'er, da antallet af APM'er i normale ZG'er stiger med aldring. Dette tyder også på en sammenhæng mellem aldring og somatiske mutationer i relaterede gener i udviklingen af ​​humane binyre-APM'er, men yderligere undersøgelser er nødvendige for at afklare.

Standardiseret Cistanche

Differentieringen mellem APM, APN og mikro APA

Et stigende antal PA-tilfælde diagnosticeres klinisk gennem binyreveneprøver, men de fleste læsioner opdages ikke altid ved rutinemæssig CT-billeddannelse. Disse såkaldte "CT-negative læsioner" omfatter APDH, APN, APM og aldosteron-producerende mikro-APA, som skal bekræftes ved en detaljeret histopatologisk undersøgelse. Som nævnt ovenfor kan H&E-farvede vævssnit skelne APN fra APM histopatologisk; mikro-APA'er udviser imidlertid også histologiske træk, der ligner APN eller APM og er blevet rapporteret at være mindre end 10 mm i maksimal størrelse og kun synlige, når de undersøges på rutinemæssige H&E-farvede vævssnit. Derfor bør definitiv differentiering mellem APN/APM og mikro-APA være baseret på detaljeret histopatologisk analyse, herunder valideret CYP11B2 immunhistokemi. En gradient af CYP11B2-immunreaktivitetsmønstre fra ekstern til intern kan påvises i ikke-tumorigene APN/APM'er, hvorimod polariteten af ​​dette unikke CYP11B2-ekspressionsmønster aldrig kan påvises i tumorigene mikro-APA'er.

Potentielle associationer mellem APM, APN og APA

Med påvisningen af ​​APM er der for nylig blevet rapporteret associationer mellem disse aldosteron-producerende læsioner i hver undertype. Faktisk er der ikke rapporteret nogen etableret overgangsvej fra den ene læsion til den anden. Vores tidligere rapporterede resultater viser imidlertid, at både APN og APM deler en lignende somatisk mutationsprofil, dvs. CACNA1D-mutationer blev overvejende påvist, selvom APM og APN heller ikke var godt skelnede på analysetidspunktet. Ovenstående resultater tyder også på, at der kan være en ikke-tumorigen overgangsvej mellem APN og APM. Hvorvidt ikke-tumorigene APN'er kan transformeres til tumorigen APA er dog stadig ukendt, da det store KCNJ5 somatiske mutationsmønster af APA'er sammenlignes med det store CACNA1D somatiske mutationsmønster af APN'er.

Morfologi af aldosteron-producerende adenom

Den normale binyrebark består af ZG, ZF og retikulær zone (ZR) fra ydersiden til indersiden, men når normale binyrebarkceller differentierer eller udvikler sig til knuder eller tumorer, herunder aldosteron-producerende læsioner, er cellerne i disse læsioner normalt en kompleks blanding af celler, der efterligner normale kortikale celler, især ZF- og ZR-celler. Vi har for nylig henvist til disse celler, der efterligner ZF- og ZG/ZR-celler som klare og kompakte celler i stedet for ZG- eller ZF-lignende celler for at undgå potentiel forvirring og muligvis hentyde til de funktionelle karakteristika af de ovenfor angivne udtryk. Tætte celler har en relativt høj kerne og dårlige cytoplasmatiske eosinofile lipider. I modsætning hertil har klare celler et relativt lavt kerne-til-cytoplasma-forhold og et lipid-rigt cytoplasma. I APA'er har vi tidligere vist, at KCNJ5 mutant APA'er hovedsageligt bestod af klare celler sammenlignet med KCNJ5 vildtype APA'er. Ydermere var den relative intensitet af CYP11B2 immunrespons signifikant og positivt korreleret med antallet af klare celler, især i KCNJ5 mutant APA'er. På den anden side viste vi også, at ATP1A1 og CACNA1D mutant APA'er bestod af mere tætte celler end klare celler. I modsætning hertil bestod ATP2B3 mutant APA'er hovedsageligt af hyaline tumorceller, i samme omfang som KCNJ5 mutant APA'er. I APM'er eller APN'er bestod 13 af 32 knuder eller mikronoder hovedsageligt af tætte celler, og 18 af 32 knuder bestod hovedsageligt af klare celler. Den dominerende genotype CACNA1D havde et lavere forhold mellem hyalinceller og tætte celler sammenlignet med APA med den dominerende genotype KCNJ5-mutation. Aldosteron-producerende læsioner i APDH bestod af morfologisk normale ZG-celler, ikke tætte eller hyaline celler.

Cistanche ekstraktogCistanche pulver

Klinisk patologiske korrelationer af aldosteron-producerende læsioner

APA og BHA tegner sig for langt størstedelen af ​​klinisk åbenlyse PA-tilfælde, hvilket normalt ikke giver diagnostiske vanskeligheder for de fleste klinikere, der håndterer patienter med PA. Imidlertid er nogle patienter med undertrykt plasmareninaktivitet, men normale eller let forhøjede plasmaaldosteronniveauer blevet rapporteret at have normalt blodtryk. APM'er påvises normalt i normal binyrebark ZG, hvilket resulterer i fysiologisk aldosteronproduktion. Imidlertid er APM'er også blevet rapporteret at blive fundet i normal ZG ved siden af ​​APA-læsioner, hvilket tyder på, at APM'er er Autoren-uafhængige. Desuden, som nævnt ovenfor, gennemgår APM'er ofte somatiske mutationer, og deres antal stiger med alderen. Ovenstående resultater tyder på, at fysiologiske reninafhængige APM'er kan udvikle sig til patologiske reninafhængige APM'er på grund af aldring eller genetiske lidelser, hvilket også kan forklare det normale blodtryk i PA. Derudover var arealet af APM'er eller APN'er større hos patienter med IHA end hos normale patienter, hvilket tyder på, at patologiske APM'er også kan være forbundet med ændringen fra normal til dominant PA, men yderligere undersøgelser er nødvendige for at afklare dette.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3, og Hironobu Sasano¹.

1. Institut for Patologi, Tohoku University, Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan

2. Afdeling for klinisk hypertension, endokrinologi og metabolisme, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan

3. Afdeling for nefrologi, endokrinologi og vaskulær medicin, Tohoku Universitetshospital, Sendai, Miyagi, Japan

4. Afdeling for patologi, Det medicinske fakultet, Tohoku Medical and Pharmaceutical University, Sendai, Miyagi, Japan

5. Institut for Patologi og Histoteknologi, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan